0 %

Тромбофилия у детей: какие тесты и когда необходимо проводить?

17.03.2019

Тромбофилия – ​наследственное или приобретенное состояние, характеризующееся чрезмерной склонностью к тромбообразованию в кровеносных сосудах с началом в раннем возрасте [1]. В классическом понимании тромбофилия не является болезнью и может проявляться тромбозом или длительное время протекать бессимптомно. Тромбообразование, по существу, – нормальный процесс, который препятствует чрезмерному истечению крови в местах повреждения сосуда. Однако когда тромботический процесс является избыточным, тогда он становится патологическим [2]. Несмотря на то что тромботические состояния значительно чаще встречаются у лиц старшего возраста, наличие тромбофилии может иметь место в детском возрасте, начиная с периода новорожденности.

К настоящему времени выявлено около 20 разных форм тромбофилии, которые могут вносить определенный вклад в развитие тромбоза. Венозный тромбоэмболизм (ВТЭ) объединяет два связанных забо­левания – ​тромбоз глубоких вен и тромбоэмболию легочной артерии. Он является многофакторной патологией, в развитии которой участвуют как наследственные, так и приобретенные факторы, в том числе тромбофилия. ВТЭ все чаще встречается у детей. Так, частота тромбоза у детей в первые 6 месяцев жизни составляет 5 на 100 000 новорожденных [3]. В 1990‑х годах региструемая заболеваемость ВТЭ у детей колебалась от 0,07 до 0,14 на 10 000 в год (у взрослых 10-15 на 10 000) и составляла 5,3 на 10 000 госпитализаций [4-6]. За последние десятилетия заболеваемость ВТЭ у детей значительно увеличилась [7, 8], это увеличение наблюдается во всех возрастных категориях. ВТЭ приводит к развитию посттромботического синдрома у 12,4% пациентов и частым рецидивам тромбоза – ​у 8,1% [9].

История

ВТЭ впервые был описан Briggs еще в 1905 г. Изучение этой патологии продолжили (хотя и без понимания патофизиологии самого процесса) F. Jordan и A. Nan­dorff в 1956 г. [10]. В 1965 г. О. Ege­berg [11] описал случай из своей клинической практики. Он наблюдал семью из Нор­вегии с наследственным дефицитом антитромбина III (АТ-III) и рекуррентным тромбозом. 45-летняя женщина и ее 12-летний сын из этой семьи были одновременно госпитализированы с тромбозом нижних конечностей. В этом случае впервые выявили связь между сниженной концентрацией природного антикоагулянта и наследственным тромбозом.

Почти 20 лет спустя была обнаружена связь между дефицитом протеинов С и S и семейным тромбозом [12, 13]. Первое описание ребенка с гомозиготным протеином С осуществили Н. Вranson и соавт. в 1983 г. [14]. В 1990-х годах обнаружение резистентности к протеину С положило ­начало исследованию мутации фактора V (фактор Лейдена). Данная мутация представляет собой однократную замену глутаминовой аминокислоты на аспарагиновую в положении 506. Это первый изу­ченный тромбофильный дефект, который вызывал усиление коагуляции или, правильнее сказать, снижение антикоагулянтной активности [15, 16]. Точечная мутация в нетранслируемой области 3с гена F2 протромбина, или мутация F2 G20210A, связанная с повышенными уровнями циркулирующего протромбина, обнаружена в 1996 г. [17]. Идентификация этого и других наследственных дефектов привела к значительному увеличению количества определяемых случаев тромбофилии за последние годы [18]. В дальнейшем было открыто множество генетических мутаций, обусловливающих дисфункцию факторов гемостаза, антикоагуляции и фибринолиза и объясняющих склонность индивидуумов к тому или иному виду тромбофилии в аспекте риска развития тромбоза. Роль многих из них продолжает изучаться, так как их истинное значение в тромбообразовании до конца не ясно.

Патогенез тромбоза у детей

Патогенез тромбоза почти всегда комплексный. Эпизоды тромбоза у детей возникают вследствие сочетанного воздействия наследственных и приобретенных факторов (табл. 1).

Основными предрасполагающими и провоцирующими протромботическими факторами у детей являются:

  • установленный сосудистый катетер;
  • инфекционные заболевания;
  • мальформация или повреждение сосудов;
  • химиотерапия L-аспарагиназой;
  • заболевание сердца;
  • протезирование сердечных клапанов;
  • системная красная волчанка;
  • ревматоидный артрит;
  • болезнь Крона;
  • язвенный колит;
  • первичный антифосфолипидный синдром;
  • полицитемия;
  • серповидноклеточная анемия и другие гемоглобинопатии;
  • заболевание почек;
  • сахарный диабет;
  • воспаление.

Для диагностики тромбофилии у детей используют:

  1. анализ клинической картины и факторов риска, гемостазиологический анамнез ребенка и семейный анамнез;
  2. инструментальные методы диагностики (ультразвуковая доплерография, компьютерная и магнитно-резонансная томография, ангиография);
  3. лабораторные методы исследования.

Лабораторные тесты для диагностики тромбофилии у детей

Рекомендованные лабораторные тесты для установления диагноза тромбофилии у детей представлены в таблице 2.

Наследственные и приобретенные факторы участвуют в развитии клинической картины тромбоза. Риск развития тромбоза может повышаться у лиц, которые имеют один или несколько наследственных факторов тромбофилии, однако у них на протяжении жизни может не возникнуть ни одного эпизода тромбоза. Наличие длинных бессимптомных периодов между эпизодами тромбообразования и при реку­р­рентном тромбозе является очень важным с точки зрения доказательства того факта, что присутствие только наследственных факторов недостаточно для развития этого процесса, так как при этом играют определенную роль также приобретенные факторы [19-24]. Было показано, что у детей приобретенные факторы чаще по сравнению с наследственными вызывают тромбоз. Как правило, приобретенные факторы включают использование катетера, злокачественные заболевания, инфекцию, заболевания сердца, нефро­тический синдром [25]. На­след­ственные факторы важны только у подростков, а также у детей, у которых ВТЭ развился при отсутствии триггерных факторов (частота 60%) [26].

Наследственные факторы тромбофилии у детей

Наследственный дефицит естественных антикоагулянтов, таких как АТ-III, протеины С и S, является доказанным фактором риска как первичного, так и повторных эпизодов венозного тромбоза у детей.

  1. Наследственный дефицит АТ-III. Распростра­нен­ность дефицита АТ-III колеблется от 2 до 20 на 10 000 населения [27], а частота обнаружения у детей с тромбозом – ​от 1,4 до 12,5% [28].
  2. Наследственный дефицит протеина С. Дефицит протеина С встречается у 5,4‑13,9% детей с тромбозом [29] при средней распространенности 1 на 6000-32 000 населения.
  3. Наследственный дефицит протеина S. Предпола­гаемая распространенность дефицита протеина S в популяции составляет не менее 5 на 100 000 человек. Дефицит этого естественного антикоагулянта отмечается у 1,0‑14,3% детей с тромбозом [30].

К наследственным факторам тромбофилии у детей также относятся: поли­морфизм тромбоцитарных факторов, ­дисфибриногенемии, гиперлипопротеинемия (а), митохондриальная патология.

Выполнение тестов при наследственной тромбофилии у детей с тромбозом

При исследованиях с целью подтверждения наследственной тромбофилии наиболее распространенными тестами являются определение содержания АТ-III, протеинов С и S, фактора V Лейдена и мутации фактора II протромбина. Дефицит АТ-III, протеинов С и S или положительные результаты всех этих тестов характеризуются как тромбофилия высокого риска, а носительство фактора V Лейдена или мутации фактора II протромбина –как тромбофилия низкого риска. Было показано, что дети с дефицитом AT-III и мутацией протромбина имеют повышенный риск ВТЭ (соответственно в 8,73 и 2,63 раза).

Рекомендации. Проведение исследования с целью подтверждения наследственной тромбофилии выполняется в том случае, если тромбоз обнаружен, повторяется и встречается в абнормальных областях у педиатриичес­ких пациентов, а таже у лиц с тромбозом в семейном анамнезе.

Тем не менее, выполнение тестов по поводу наследственной тромбофилии является спорным в некоторых клинических ситуациях. Учитывая большое влияние приобретенных факторов на развитие тромбоза у детей, решение о тестировании с целью подтверждения наследственной тромбофилии должно быть принято на основании оценки клинического состояния пациента.

Приобретенные факторы тромбофилии у детей

1. Катетеризация сосудов. По данным обзора литературы за 1948-2012 гг., выполненного C. Park и соавт. [31], риск возникновения тромбоза в неонатальный период составляет 9,2%. При неонатальном тромбозе приобретенные факторы выявляют значительно чаще по сравнению с наследственными [32, 33]. У новорожденных тромбоз, связанный с установкой катетера, является редким, но представляет собой серьезную проблему. Хотя в более ранних исследованиях подчеркивалось, что 89% случаев неонатального тромбоза ­связаны с установкой катетера, однако в современных исследованиях показано, что связь этого фактора обнаружена у 54% пациентов с венозным тромбозом и 27% – ​с артериальным тромбозом [34]. Причина снижения частоты тромбоза, связанного с установкой катетера у новорожденных, объясняется введением гепарина в профилактических дозах и использованием более подходящих катетеров (риск тем выше, чем дольше катетер находится в вене) [35]. Этиология тромбоза при катетеризации может заключаться в повреждении эндотелия, присутствии инородного тела, нарушении ламинарного кровотока, воспалении и инфузии гипертонических растворов. Тромбоз у новорожденных, возникающий в связи с катетеризацией пупочной и периферических вен, составляет 80% всех случаев тромбоза. Чаще всего тромбы образуются в венах печени, правого предсердия и нижней полой вене. При лечении могут эффективно использоваться низкомолекулярные гепарины вместе с тромболитическими препаратами. Хотя введение гепарина в профилактических дозах не препятствует развитию тромбоза, тем не менее его действие продлевает время использования катетера и уменьшает возможность окклюзии [36].

Рекомендации. Не рекомендуется проведение исследования с целью подтверждения наследственной тромбофилии у новорожденных с тромбозом, который связан с катетеризацией.

2. Онкологические заболевания. Неко­то­рые типы онкологических заболеваний у детей (например, лейкоз) связаны с ­более высокими показателями ВТЭ по сравнению с другими видами рака. Лока­лизация опухоли также играет определенную роль при риске развития ВТЭ. Так, при интраторакальной локализации [37] и метастастатической болезни [38] отмечается более высокий риск возникновения ВТЭ. Возраст пациента (подростковый, молодой) является очень важным фактором риска развития ВТЭ. В целом, возраст старше 10 лет связан со значительным увеличением риска возникновения тромбоза по сравнению с таковым у детей младшего возраста [39]. Множество факторов способствуют повышению риска развития ВТЭ у подростков с раком, включая протромботические изменения сис­темы гемостаза (снижение активности ­АТ-III, плазминогена, повышение активности фактора VIII, фактора Виллебранда, PAI‑1). Необходимо отметить, что некоторые подростки начинают принимать гормональные контрацептивы. В обзоре Кокра­новской базы данных указано, что применение всех форм комбинированных оральных контрацептивов (эстроген + про­гестерон) был связан с повышенным риском ВТЭ [40]. Ожирение является ­фактором, способствующим повышению риска развития ВТЭ у больных раком молочной железы [41]. Ожирение часто выступает в роли фактора риска ­развития ВТЭ у девушек-подростков, которые используют гормональные контрацеп­тивы [42]. Использование некоторых химио­терапевтических агентов, таких как L-аспар­аги­на­за и кортикостероиды, ­связано с увеличением тромботического риска [43]. До 2000-х годов было рекомендовано выполнять тестирование с целью подтверждения наследственной тромбофилии у пациентов с лейкозом. Однако в дальнейших исследованиях было выявлено, что тромбоз развивался в первый месяц у больных лейкозом с установленными катетерами, а наследственные факторы не были обнаружены [44].

Рекомендации. Нет необходимости выполнять исследования с целью подтверждения наследственной тромбофилии у детей с лейкозом или малигнизацией за исключением тех случаев, когда у ребенка имеются соответствующие симптомы или тромбоз в семейном анамнезе.

3. Нефротический синдром. Частота тромбоза (артериальный и венозный тромбоз различной локализации) при нефротическом синдроме составляет до 28%. У 9-36% детей с нефротическим синдромом может развиться вторичный тромбоз из-за дефицита АТ-III и протеина S. Однако гипоальбуминемия (83%) и инфекции (31%) являются более распространенными причинами развития нефротического синдрома, чем наследственная тромбофилия [45].

Рекомендации. Выполнение исследования с целью подтверждения наследственной тромбофилии у детей с нефротическим синдромом нецелесообразно.

4. Инсульт и транзиторная ишемическая атака. Частота инсульта у детей в возрасте от 1 до 18 лет колеблется в пределах 1,29-13,0 на 100 000 детского населения в год, а у новорожденных достигает 25,0 на 100 000 в год, при этом в половине случаев инсульт имеет ишемическую природу. Исследо­вания показали, что частота инсульта и транзиторной ишемической атаки у новорожденных и детей увеличи­вается в 7,06 раза при дефиците АТ-ІII, 8,76 раза – ​при дефиците протеина С, в 3,20 раза – при дефиците протеина S, в 3,26 раза – при мутации фактора V Лейдена, в 1,58 раза – ​при мутации MTHFR, в 6,96 раза – в при­сутствии антифосфолипидных антител, в 6,27 раза – ​при увеличении уровня ­липопротеина (а) и в 11,86 раза – ​в при­сутствии комбинации наследственных факторов тромбофилии [46, 47].

Рекомендации. Целесообразно выполнение исследования с целью подтверждения наследственной тромбофилии у детей с инсультом и транзиторной ишемической атакой.

5. Дети с заболеванием сердца. У детей с заболеванием сердца может наблюдаться венозный (52,5%), артериальный (35,6%), венозный и артериальный (11,9%) тромбоз. Важнейшими факторами риска развития сердечно-сосудистых нарушений являются врожденная болезнь сердца и кардиомиопатия. Другие важные факторы риска включают хирургическое вмешательство, проведение ангиографии, установку катетера, инфекции и гипоксию. Роль наследственной тромбофилии в развитии тромбоза у детей с заболеваниями сердца довольно незначительна [48].

Рекомендации. Тестирование с целью подтверждения наследственной тромбофилии нецелесообразно у детей с врожденным заболеванием сердца.

6. Сепсис и другие инфекции. Сепсис является одной из основных причин синд­рома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) крови. Он представляет собой большие проблемы у детей с менингококковым сепсисом и фульминатной пурпурой. При синдроме ДВС активируются пути свертывания, отмечается дисфункция природных ингибиторов и фибринолитической системы. При сепсисе бактерии и бактериальные продукты изменяют взаимодействие между эндотелием и циркулирующей кровью, что приводит к прокоагулянтному состоянию [49, 50]. В этом процессе происходит активация свертывания через фактор XI [51], увеличение уровня тканевого активатора плазминогена (tPA), комплекса плазмин/α2-антиплазмин [52], снижение содержания тромбомодулина в эндотелии и его повышение в плазме крови, снижение концентрации протеинов С и S, антитромбина [53, 54], увеличение содержания тканевого фактора и PAI‑1 [55].

При фульминантной пурпуре острый быстропрогрессирующий потенциально летальный ДВС-синдром, вызванный выработкой ингибирующих антител к природным антикоагулянтам, связан с дефицитом протеина С и S (почти 100% летальность при отсутствии патогенетической терапии). В начале заболевания кожные элементы характеризуются как мелкие экхимозы, которые в дальнейшем увеличиваются в диаметре, приобретают пурпурно-­черную окраску и в их центре формируется булла, после чего наблюдаются некроти­ческие и гангренозные явления. Такие ­элементы, как правило, формируются на конечностях, однако могут наблюдаться на ягодицах, животе, в паху, а также на коже головы. Кроме того, пурпурозные элементы возникают в местах пункций, давления или травматизации.

Рекомендации. Детям с клинической картиной фульминантной пурпуры показано незамедлительное определение активности протеинов С и S.

Общие положения тестирования детей на наличие генетических факторов риска

Прежде чем проводить тестирование детей на наличие наследственной тромбофилии, врачам следует рассмотреть вопрос о том, может ли тестирование улучшить клинические результаты, связанные с терапией или профилактикой [56]. В ­обзоре Всемирной организации здравоохранения в разделе «Этические вопросы в медицине» имеется рекомендация: «Все тестирования должны быть добровольными, которым предшествует адекватная информация и информированное согласие… Тестирование детей или подростков должно выполняться только в том случае, если имеется потенциальная выгода» [57]. Выявление маркеров тромбофилии оказывает значимое психологическое воздействие на пациентов подросткового возраста и их родителей/родственников, что может нарушать нормальное развитие ребенка. Несмотря на многочисленные публикации, до сих пор нет единого мнения, какое место занимает тромбофилия в формировании риска тромбоза у детей. Зачастую необоснованное ожидание тромбоза у ребенка приводит к повышенной настороженности и необоснованному профилактичес­кому назначению антикоагулянтных препаратов или модуляции образа жизни. Врачи, которые заказывают такое тестирование, должны основываться на индивидуальной для каждого пациента оценке риска и выгоды.

Выводы

К настоящему времени проведено немалое количество исследований, определяющих влияние тех или иных факторов тромбофилии на риск развития тромбоза у детей. Согласно данным метаанализов, наличие тромбофилии значимо и статистически достоверно повышает риск повторного тромбоза у детей. Однако до сих пор имеются лишь единичные исследования, характеризующие роль тромбофилии в формировании риска первого эпизода тромбоза у детей, причем большинство из них носят ретроспективный характер. Венозная тромбоэмболия является многофакторным заболеванием, и приобретенные факторы риска (установка центрального венозного катетера – ​единственный наиболее важный фактор риска) у детей играют более важную роль по сравнению с наследственными. Тестирование на наличие тромбофилии не рекомендуется проводить у детей в возрасте младше 15 лет, так как тромбоз, связанный с тромбофилией, является очень редким. При отсутствии катетеризации сосудов и активной формы рака частота возникновения ВТЭ у детей и подростков остается очень низкой (менее 1 на 100 000 человек в популяции в возрасте до 13 лет).

Консультирование и ведение пациентов с ВТЭ и выявленными маркерами тромбофилии должен осуществлять опытный гематолог или специалист в области гемостаза.

Литература

  1. Colman R.W., Marder V.J., Clowes A.W. et al. Hemostasis and thrombosis. Basic principles and clinical practice. Philadelphia, 2006. 1827 p.
  2. Buller H.R., Sohne M., Middeldorp S. Treatment of venous thromboembolism. J. Thromb. Haem. 2005; 3: 1554-1560.
  3. Nowak-Gottl U., von Krie R., Gobel U. Neonatal symptomatic thromboembolism in Germany: two year survey. Arch. Dis. Child. Fetal. Neonatal. Ed. 1997; 76(3): 163-167.
  4. Andrew M., David M., Adams M. et al. Venous thromboembolic complications (VTE) in children: first analyses of the Canadian Registry of VTE. Blood. 1994; 83(5): 1251-1257.
  5. Chalmers E.A. Epidemiology of venous thromboembolism in neonates and children. Thromb. Res. 2006; 118(1): 3-12.
  6. van Ommen C.H., Heijboer H., Buller H.R., Hira­sing R.A., Heijmans H.S., Peters M. Venous thromboembolism in childhood: a prospective two-year registry in the Netherlands. J Pediatr. 2001; 139(5): 676-681.
  7. Raffini L., Huang Y.S., Witmer C., Feudtner C. Dramatic increase in venous thromboembolism in children’s hospitals in the United States from 2001 to 2007. Pediatrics. 2009; 124(4): 1001-1008.
  8. Boulet S.L., Grosse S.D., Thornburg C.D., Yusuf H., Tsai J., Hooper W.C. Trends in venous thromboembolism-related hospitalizations, 1994-2009. Pediatrics. 2012; 130(4): e812-e820.
  9. Tormene D., Simioni P., Prandoni P. et al. The incidence of venous thromboembolismin thrombophilic children: a prospective cohort study. Blood 2002; 100: 2403-2405.
  10. Jordan F.L., Nandorff A. The familial tendency in thromboembolic disease. Acta Medica Scandinavica. 1956; 156: 267-275.

57. Wertz D.C. Ethical, social and legal issues in pharmacogenomics. The Phar­ma­cogenom. J. 2003; 3: 194-196.

Полный список литературы находится в редакции.

Тематичний номер «Педіатрія» №1 (48), березень 2019 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Педіатрія

28.06.2019 Педіатрія Бактериоцины в педиатрии: новые возможности в борьбе с респираторными инфекциями

Антибиотикорезистентность (АР) – ​это глобальная проблема современной медицины, которая поставила перед учеными и клиницистами всего мира непростую задачу: изменить устаревшее представление о лечении инфекционной патологии путем ограничения применения антибиотиков или использования новых молекул, к которым бактерии не вырабатывают устойчивость. ...

28.06.2019 Алергія та імунологія Педіатрія Роль монтелукаста в лечении аллергических заболеваний у детей

Антагонисты лейкотриеновых рецепторов заняли свою нишу в современных схемах терапии аллергической патологии у детей, в частности, для лечения БА и АР. Стоит отметить, что отечественные фармацевтические производители следуют международным производственным стандартам качества GMP. ...

28.06.2019 Педіатрія Інтегроване ведення хвороб дитячого віку. У фокусі – ​лихоманка

Інтегроване ведення хвороб дитячого віку (ІВХДВ), положення якого відповідають стандартам Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ) та Дитячого фонду Організації Об’єднаних Націй (ЮНІСЕФ), є національною стратегією надання амбулаторної допомоги дітям від 0 до 5 років життя фахівцями у галузі сімейної медицини. На першому етапі медичної реформи в Україні знання алгоритму діагностики, проблем сортування хворих за критеріями безпеки, тактики стартової терапії при лихоманці у дітей за стандартами ІВХДВ є дуже важливими для лікарів загальної практики – ​сімейної медицини....

28.06.2019 Педіатрія Пробіотик Bacillus subtilis у сучасній педіатрії: аргументи, факти, досвід

Важливим фактором збереження міцного здоров’я дитини є підтримання оптимального кількісного та якісного складу мікрофлори кишечнику й перешкоджання росту патогенних та умовно-патогенних мікроорганізмів. Для реалізації цього завдання вчені розробили нову концепцію у світовій медицині – ​пробіотичну. Сьогодні пробіотична концепція стала настільки популярною, а кількість пробіотиків – ​настільки великою, що лікарям буває складно обрати оптимальний засіб....