Современные подходы к использованию агонистов κ-, антагонистов μ-опиоидных рецепторов в клинической практике

22.03.2019

Статья в формате PDF

Недостаточная аналгезия в послеоперационном периоде может стать причиной страданий пациентов, затруднить нормализацию их самочувствия и, в конечном итоге, продлить пребывание в стационаре. В этой связи проведенное проспективное рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование показало, что интратекальный налбуфин может быть разумной альтернативой интратекальному морфину.

Агонисты μ-опиоидных рецепторов (морфин, фентанил, промедол, омнопон) являются наиболее распространенными наркотическими аналгетиками (НА) для лечения послеоперационных болей; однако они имеют серьезные побочные эффекты, такие как кожный зуд, угнетение дыхания, послеоперационная тошнота и рвота, задержка мочи, запор, брадикардия и гипотония [1-3], которые увеличивают послеоперационную заболеваемость и смертность, особенно у пожилых пациентов – ​в основном из-за особенностей снижения физиологических резервов, сопутствующей патологии, изменения фармакодинамики и фармакокинетики препаратов [2, 6, 11].

Спинальная анестезия (САн), по мнению многих авторов, является золотым стандартом анестезиологического пособия при кесаревом сечении [1, 5, 14]. Однако при использовании даже малых эффективных доз (400 мкг) интратекального морфина частота послеоперационной тошноты и рвоты достигает до 40%, а кожный зуд – ​90% [1, 8, 16]. Учитывая многочисленные осложнения и побочные эффекты НА с агонистическим влиянием на μ-рецепторы, многие пациенты вынуждены переходить на альтернативный опиоид.

Налбуфин, агонист опиоидных κ-рецепторов и антагонист μ-рецепторов, обеспечивает сравнимую аналгетическую эффективность морфина путем модуляции висцеральной боли [4, 7, 9, 12, 13, 15, 16], но с меньшим количеством побочных эффектов, вызванных опиоидами [3, 4]. В отличие от других НА он обладает минимальным эффектом респираторной депрессии.

Интратекально введенный налбуфин [16] обеспечивает значительно более быстрое начало обезболивания по сравнению с интратекальным морфином, вероятно, благодаря своим липофильным свойствам.

Цель исследования

Сравнение эффективности и побочных эффектов интратекального морфина и налбуфина в послеоперационом периоде у женщин после кесарева сечения.

Материалы и методы исследования

Было проведено проспективное рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование, направленное на изучение эффективности послеоперационной аналгезии и побочных эффектов у пациенток, перенесших кесарево сечение, выполненное в условиях САн с интратекальным введением морфина и налбуфина (производства «Юрия-Фарм»).

Исследование проведено среди 152  беременных женщин в возрасте от 21 до 36 лет с анестезиологическим риском по ASA II степени, которым было выполнено плановое кесарево сечение под САн. В структуре экстрагенитальной ­патологии преобладала хроническая ­анемия ­различной степени тяжести – ​у 125 женщин (82,2%) и инфекции мочевого тракта у 37 женщин (24,3%). Показанием к операции служили: болезнь оперированной матки, несостоятельность рубца на матке, анатомически узкий таз, миопия высокой степени. Продолжительность оперативного вмешательства колебалась в пределах от 30 до 40  минут.

Преинфузию проводили 0,9% раствором натрия хлорида 5 мл/кг за 10 мин до начала САн. Спинальную анестезию выполняли на уровне LIII – ​LIV с использованием спинальной иглы Pencill Point 25-го калибра.

Пациентки были случайным образом распределены в 2 группы. В I группу вошли пациентки (n=74), которым интратекально вводили 400 мкг морфина, а пациенткам II группы (n=78) – ​налбуфин 800 мкг («Юрия-Фарм») [5, 10], смешанный с 12,5 мг 0,5% раствора ­Лонгокаин® Хеви (бупивакаина гидрохлорид гипербарический).

Критерии исключения включали: отказ пациентки участвовать в исследовании, противопоказания к САн (коагулопатия или низкий фиксированный сердечный выброс), пациенты с аллергией на любой из исследуемых препаратов.

Критерии оценки

Послеоперационную тошноту и рвоту по 3-балльной шкале (0 – ​отсутствие симптомов, 1 – ​симптомы присутствуют, но лечение не требуется, 2 – ​симптомы присутствуют и требуется лечение) оценивали через 6, 12 и 24 ч после окончания оперативного вмешательства. Кожный зуд оценивали с использованием 4-балльной шкалы (0 – ​отсутствует; 1 – ​мягкий; 2 – ​умеренный; 3 – ​тяжелый, требующий лечения).

Боль оценивали по 10-балльной визуально-аналоговой шкале (ВАШ) (0 – ​отсутствие боли и 10 – ​нетерпимая боль). Боль оценивалась при разрезе кожи, извлечении плода и по окончании операции, а также в послеоперационном периоде каждые 2 ч в течение 12 ч, и если оценка была более 3 баллов, все пациентки получали дополнительные аналгетики. Оценка седации проводилась по шкале Ramsay, сразу после операции, через 6 и 12 часов. Степень моторного блока – ​по шкале Bromage, регистрировалась каждые 2 мин до разреза кожи. Сенсорный блок оценивали с помощью метода pin-prick, используя иглу для подкожных инъекций, через каждые 2 мин до достижения максимального уровня дерматома и каждые 30 мин до регрессии к дерматому S1.

Депрессия дыхания у матерей определялась как частота дыхания <10 вдохов/ мин, а гипоксия определялась как насыщение кислородом периферической крови менее чем 95% без инсуфляции кислорода. Новорожденных оценивали по шкале Апгар на 1-й и 5-й минуте при рождении.

Пациентки были исключены из исследования, если во время операции им требовалось дополнительное введение кетамина.

Анестезиолог и пациентки не знали, какой раствор местного анестетика и адъювант им вводили.

Сразу после САн пациентки были помещены в положение на спине, с левоматочным положением на 15°. Коррекцию артериальной гипотонии проводили мезатоном – ​при снижении артериального давления более чем на 20% от исходных показателей. Брадикардию, снижение частоты сердечных сокращений до менее чем 55 уд/мин, корригировали атропином (0,3 мг).

Мониторинг артериального давления (АД), частоту сердечных сокращений (ЧСС), частоту дыхания (ЧД), степень насыщения кислородом периферической крови (spO2) регистрировали каждые 3 мин в течение первых 20 мин и в последующем каждые 5 мин в течение всей операции (кардиомонитор фирмы Schiller, Швейцария).

Были отмечены длительность полной аналгезии (время от интратекальной инъекции до первых жалоб больного) и эффективная аналгезия (время от интратекальной инъекции до первого ­обезболивающего требования). После­операционную аналгезию ­осуществляли внутривенным введением препарата ­Инфулган® (парацетамол) 1 г, когда боль по ВАШ превышала 3 балла или по просьбе пациента. Когда балл выше 3 по ВАШ сохранялся более 45 мин, вводили налбуфин в дозе 10 мг внутримышечно.

Результаты исследования и обсуждение

Начало сенсорного блока в I группе составляло 3,07±0,035 мин, тогда как во II группе – ​3,01±0,048, а максимальный сенсорный блок был достигнут в I группе на 8,27±0,86 мин, в то время как во II  группе это время составило 7,39±0,79 мин. Регрессия до уровня S1 в I группе составляла 215,33±2,4 и во II  группе – ​209,5±2,6 (табл. 1).

Начало моторного блока в группе с морфином и налбуфином было отмечено соответственно на 1,9±0,029 и 1,88±0,007  мин. Максимальный моторный блок в I группе достигался на 5,20±0,06 мин, тогда как во II группе – ​на 5,11±0,04 мин, а длительность моторного блока составляла 219,4±2,7 и 213,4±3,1 соответственно.

Длительность полной и эффективной аналгезии была значительно увеличена в I группе по сравнению со II группой и составила 22,3±0,3 ч и 26,5±0,35 ч против  5,6±0,11 и 8,6±0,13 ч (р<0,05)  

Послеоперационная оценка по ВАШ была выше во II группе (р<0,05) и составляла 3,7±0,11 балла и ниже в I группе – ​1,5±0,07 балла через 6-8 ч после окончания операции (табл. 3).

Из 78 исследуемых женщин II группы в 43 (55,1%) случаях было достаточно введения ­парацетамола по требованию пациента 2,1±0,059 раза и только в 5  ­случаях потребовалось ­дополнительное введение налбуфина 10 мг в течение суток, при этом оценка по ВАШ составляла 5,2±0,11 балла. В то время как в I группе только в 9 (12,1%) случаях потребовалось дополнительное введение по требованию пациента парацетамола 1 г внутривенно дважды в течение 24 ч и в 2 (2,7%) случаях – ​налбуфина 10 мг внутримышечно.

Послеоперационный зуд наблюдался в I группе в 69 (93,2%) случаях, в то время как во II группе – ​в 29 (24,3%) (табл.  4). В 48 (64,5%) случаях в группе, получавшей морфин, потребовалось его лечение (введение 5 мг налбуфина внутривенно), тогда как в группе, получавшей налбуфин, – ​в 2 (2,6%) случаях.

Тошнота и рвота в I группе была отмечена у 59 пациенток (79,7%), во II группе – ​у 23 (29,5%). Налбуфин 5 мг внутривенно для лечения использовали у 28  (47,5%) пациенток I группы, в то время как во II  группе – ​у 4 (17,3%) (табл. 4).

По шкале оценки седации (Ramsay) в I группе она составляла 3,5±0,17; 2,5±0,12 и 2,1±0,18 балла соответственно сразу после операции, через 6 и 12 ч; во II группе она была достоверно ниже, соответственно 2,2±0,1; 1,8±0,09 и 1,68±0,12 (р<0,05) (табл. 5).

Частота дыхания была одинаковой для всех групп. Только в 9 (12,1%) случаях в I группе наблюдали эйфорию или дисфорию. Степень насыщения кислородом периферической крови ни в одном случае не была ниже 95% без инсуфляции кислорода в обеих группах.

Ни в одной из исследуемых групп у новорожденных в раннем неонатальном периоде не отмечали ни одного случая гипоксии плода и неврологического дефицита.

Выводы

1.    Интратекальный морфин обеспечивает более длительную (от 22,3±0,3 до 26,5±0,35 ч) послеоперационную аналгезию пациентов по сравнению с интратекальным введением налбуфина (5,6±0,11 и 8,6±0,13 ч).
2.    Интратекальный налбуфин в дозировке 800 мкг обеспечивает полноценную аналгезию в послеоперационном периоде в течение 8,6±0,18 ч, последующая аналгезия обеспечивается мультимодальным подходом – ​внутривенным введением парацетамола 2,1±0,059 раза в сутки.
3.    Налбуфин, введенный интратекально, значительно снижает риск ­развития побочных эффектов и осложнений, связанных с использованием морфина, в плане развития послеоперационной тошноты и рвоты, кожного зуда и значительной седации пациента в ближайшем послеоперационном периоде. Не оказывает отрицательного влияния на плод и новорожденного в неонатальном периоде адаптации.
4.    Налбуфин может успешно применяться для лечения побочных эффектов и осложнений, связанных с применением агонистов μ-опиоидных рецепторов. Применение агониста наркотических κ-рецепторов и антагониста μ-рецепторов налбуфина на фоне использования морфина не вызывает угнетения дыхания и седации пациента и может с успехом применяться дополнительно для после­операционной аналгезии.
5.    Интратекальный налбуфин может быть разумной альтернативой интратекальному морфину.

Литература

1.    Alhashemi J.A., Crosby E.T., Grodecki W. et al. Treatment of intrathecal morphine-induced pruritus following caesarean section. Can J. Anaesth. 1997; 44: 1060-5.
2.    Ben-David B., Solomon E., Levin H. et al. Intrathecal fentanyl with small-dose dilute bupivacaine: Better anesthesia without prolonging recovery. Anesth Analg. 1997; 85:560-5.
3.    Bosshart H. Morphine and cancer progression: hydrogen peroxide points to need for more research. J Opioid Manag. 2011; 7(2):93-6.
4.    Fournier R. et al. Onset and Offset of Intrathecal Morphine Versus Nalbuphine for Postoperative Pain Relief After Total Hip Replacement / Acta Anaesthesiol Scand 2000, 44 (8), 940-945.
5.    Culebras Х., Xavier M. D., Gaggero??, Giovanni M.D. et al. Advantages of Intrathecal Nalbuphine, Compared with Intrathecal Morphine, After Cesarean Delivery: An Evaluation of Postoperative Analgesia and Adverse Effects./Anesthesia & Analgesia. – 2000; 91;3. – ​P. 601-605.
6.    Hindle A. Intrathecal opioids in the management of acute postoperative pain. Contin Educ Anaesth Crit Care Pain. 2008;8:81-5.
7.    Jannuzzi R.G. Nalbuphine for treatment of opioid-induced pruritus: a systematic review of literature. Clinical Journal of Pain. 2016;32(1):87-93.
8.    Lin M.L. The analgesic effect of subarachnoid administration of tetracaine combined with low dose of morphine or nalbuphine for spinal anaesthesia. Ma Tsui Hsueh Tsa Chi 1992; 30: 101-5.
9.    Manjula R., Chaithra G., Amit G. et al. Comparitive Study of Bupivacaine with Nalbuphine and Bupivacaine alone for Post-Operative Analgesia in SubArachniod Block for Lower Limb Surgeries-Prospective Randomised Study. J Anest & Inten Care Med. 2017; 2(2).
10.    Rawal N., Nuutinen L., Lovering S.L. Behavioral and histopathologic effects following intrathecal administration of butorphanol, sufentanil, and nalbuphine in sheep. Anesthesiology 1991; 75: 1025-1034.
11.    Singh H., Yang J., Thornton K. et al. Intrathecal fentanyl prolongs sensory bupivacaine spinal block. Can J Anaesth. 1995; 42:987-91.
12.    Schmauss C., Doherty C., Yaksh T.L. The analgesic effects of an intrathecal administered partial opiate agonist, nalbuphine hydrochloride. Eur J Pharmacol. 1982; 86: 1-7.
13.    Tiwari A.K., Tomar G.S., Agrawal J. Intrathecal bupivacaine in comparison with a combination of nalbuphine and bupivacaine for subarachnoid block: a randomized prospective double-blind clinical study / Am J Ther. 2013, Nov. – ​Dec., 20 (6): 592-5.
14.    Uchiyama A., Ueyama H., Nakano S. et al. Low dose intrathecal morphine and pain relief following caesarean section. Int J Obstet Anesth. 1994; 3: 87-91.
15.    Wang J.J., Swei S.P., Can K.H. et al. Postoperative pain relief with various epidural narcotics: Demerol, butorphanol, nalbuphine and morphine. Ma Tsui Hsueh Tsu Chi. 1988; 26: 15-24.
16.    Zeng Z., Lu J., Shu C. et al. A Comparision of Nalbuphine with Morphine for Analgesic Effects and Safety: MetaAnalysis of Randomized Controlled Trials. 2015. – ​Sci. Rep. 5:10927.

Тематичний номер «Хірургія, Ортопедія, Травматологія, Інтенсивна терапія» № 4 (34), грудень 2018 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Хірургія, ортопедія та анестезіологія

16.03.2024 Хірургія, ортопедія та анестезіологія Лікування розладів ковтання у пацієнтів відділення інтенсивної терапії

Дисфагія є поширеним явищем у пацієнтів відділення інтенсивної терапії (ВІТ), але вона часто залишається недостатньо розпізнаною та неконтрольованою, незважаючи на те що пов’язана з небезпечними для життя ускладненнями, тривалим перебуванням у ВІТ та госпіталізацією. Запропонований у статті експертний висновок щодо діагностики й лікування дисфагії розроблений на основі доказових клінічних рекомендацій та думок лікарів-практиків. Автори рекомендують прийняти ці клінічні алгоритми для надання стандартизованої та високоякісної допомоги, яка передбачає своєчасний систематичний скринінг, оцінку та лікування дисфагії в екстубованих пацієнтів і пацієнтів із трахеостомою у ВІТ. ...

16.03.2024 Хірургія, ортопедія та анестезіологія Контроль болю в хірургії ран та трофічних дефектів м’яких тканин різної етіології

Больовий синдром при хронічних ранах є рутинним явищем хірургічної практики. Рана вважається такою, що тривало не загоюється, якщо, незважаючи на відповідну терапію та достатній термін лікування (4-6 міс), відсутні або практично відсутні ознаки загоєння. Неопіоїдні та опіоїдні анальгетики є основними препаратами, що застосовуються для лікування больового синдрому при ранах. На науково-практичній конференції «Міждисциплінарний підхід у лікуванні коморбідних хірургічних пацієнтів», що відбулася наприкінці 2023 року, тему менеджменту хронічної ранової хвороби представив у доповіді «Контроль болю в хірургії ран та трофічних дефектів м’яких тканин різної етіології» завідувач кафедри хірургії та судинної хірургії Національного університету охорони здоров’я України ім. П.Л. Шупика (м. Київ), доктор медичних наук, професор Сергій Іванович Саволюк. Ключові слова: ранова хвороба, трофічна виразка, ВАК-терапія, больовий синдром, нестероїдні протизапальні препарати, Дексалгін®....

16.03.2024 Хірургія, ортопедія та анестезіологія Підтримка статусу вітаміну D та кальцію у пацієнтів ортопедо-травматологічного профілю: первинна і вторинна профілактика переломів та оптимізація відновних процесів

Актуальність проблеми переломів на сьогодні не залишає сумнівів, зокрема в контексті старіння населення та поширеності остеопорозу. Кальцій та вітамін D, виконуючи ключову роль у формуванні та підтриманні щільності кісткової тканини, є необхідними елементами для успішної профілактики переломів, особливо у вразливих груп населення. Також важливим є достатній рівень кальцію та вітаміну D в організмі для оптимального зрощення переломів і посттравматичної зміни кісток. У цьому контексті велике значення має вибір конкретного комплексу Са + D із позицій ефективності, безпеки та високого комплаєнсу. Ключові слова: остеопороз, крихкість кісток, кальцій, вітамін D, профілактика переломів. ...

16.03.2024 Хірургія, ортопедія та анестезіологія Центральні венозні катетери: використання та профілактика ускладнень

З установленням центральних венозних катетерів (ЦВК) пов’язані різноманітні ускладнення, включаючи ті, що зумовлені безпосередньо введенням і/або доступом, через який уводиться катетер, а також віддалені (>1 тижня) ускладнення, такі як дисфункція катетера, стеноз або тромбоз центральної вени та розвиток інфекції. Кількість і тяжкість ускладнень зростають зі збільшенням розміру катетера, кількості використовуваних катетерів та часу їх перебування в організмі. У статті наведено огляд сучасних даних щодо ускладнень, пов’язаних із ЦВК, а також стратегії їх профілактики та лікування. Ключові слова: центральний венозний катетер, ускладнення, пункція артерії, пневмоторакс, тромбоз центральної вени, інфекції кровотоку, дисфункція катетера. ...