Современные подходы к использованию агонистов κ-, антагонистов μ-опиоидных рецепторов в клинической практике

22.03.2019

Статья в формате PDF

Недостаточная аналгезия в послеоперационном периоде может стать причиной страданий пациентов, затруднить нормализацию их самочувствия и, в конечном итоге, продлить пребывание в стационаре. В этой связи проведенное проспективное рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование показало, что интратекальный налбуфин может быть разумной альтернативой интратекальному морфину.

Агонисты μ-опиоидных рецепторов (морфин, фентанил, промедол, омнопон) являются наиболее распространенными наркотическими аналгетиками (НА) для лечения послеоперационных болей; однако они имеют серьезные побочные эффекты, такие как кожный зуд, угнетение дыхания, послеоперационная тошнота и рвота, задержка мочи, запор, брадикардия и гипотония [1-3], которые увеличивают послеоперационную заболеваемость и смертность, особенно у пожилых пациентов – ​в основном из-за особенностей снижения физиологических резервов, сопутствующей патологии, изменения фармакодинамики и фармакокинетики препаратов [2, 6, 11].

Спинальная анестезия (САн), по мнению многих авторов, является золотым стандартом анестезиологического пособия при кесаревом сечении [1, 5, 14]. Однако при использовании даже малых эффективных доз (400 мкг) интратекального морфина частота послеоперационной тошноты и рвоты достигает до 40%, а кожный зуд – ​90% [1, 8, 16]. Учитывая многочисленные осложнения и побочные эффекты НА с агонистическим влиянием на μ-рецепторы, многие пациенты вынуждены переходить на альтернативный опиоид.

Налбуфин, агонист опиоидных κ-рецепторов и антагонист μ-рецепторов, обеспечивает сравнимую аналгетическую эффективность морфина путем модуляции висцеральной боли [4, 7, 9, 12, 13, 15, 16], но с меньшим количеством побочных эффектов, вызванных опиоидами [3, 4]. В отличие от других НА он обладает минимальным эффектом респираторной депрессии.

Интратекально введенный налбуфин [16] обеспечивает значительно более быстрое начало обезболивания по сравнению с интратекальным морфином, вероятно, благодаря своим липофильным свойствам.

Цель исследования

Сравнение эффективности и побочных эффектов интратекального морфина и налбуфина в послеоперационом периоде у женщин после кесарева сечения.

Материалы и методы исследования

Было проведено проспективное рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование, направленное на изучение эффективности послеоперационной аналгезии и побочных эффектов у пациенток, перенесших кесарево сечение, выполненное в условиях САн с интратекальным введением морфина и налбуфина (производства «Юрия-Фарм»).

Исследование проведено среди 152  беременных женщин в возрасте от 21 до 36 лет с анестезиологическим риском по ASA II степени, которым было выполнено плановое кесарево сечение под САн. В структуре экстрагенитальной ­патологии преобладала хроническая ­анемия ­различной степени тяжести – ​у 125 женщин (82,2%) и инфекции мочевого тракта у 37 женщин (24,3%). Показанием к операции служили: болезнь оперированной матки, несостоятельность рубца на матке, анатомически узкий таз, миопия высокой степени. Продолжительность оперативного вмешательства колебалась в пределах от 30 до 40  минут.

Преинфузию проводили 0,9% раствором натрия хлорида 5 мл/кг за 10 мин до начала САн. Спинальную анестезию выполняли на уровне LIII – ​LIV с использованием спинальной иглы Pencill Point 25-го калибра.

Пациентки были случайным образом распределены в 2 группы. В I группу вошли пациентки (n=74), которым интратекально вводили 400 мкг морфина, а пациенткам II группы (n=78) – ​налбуфин 800 мкг («Юрия-Фарм») [5, 10], смешанный с 12,5 мг 0,5% раствора ­Лонгокаин® Хеви (бупивакаина гидрохлорид гипербарический).

Критерии исключения включали: отказ пациентки участвовать в исследовании, противопоказания к САн (коагулопатия или низкий фиксированный сердечный выброс), пациенты с аллергией на любой из исследуемых препаратов.

Критерии оценки

Послеоперационную тошноту и рвоту по 3-балльной шкале (0 – ​отсутствие симптомов, 1 – ​симптомы присутствуют, но лечение не требуется, 2 – ​симптомы присутствуют и требуется лечение) оценивали через 6, 12 и 24 ч после окончания оперативного вмешательства. Кожный зуд оценивали с использованием 4-балльной шкалы (0 – ​отсутствует; 1 – ​мягкий; 2 – ​умеренный; 3 – ​тяжелый, требующий лечения).

Боль оценивали по 10-балльной визуально-аналоговой шкале (ВАШ) (0 – ​отсутствие боли и 10 – ​нетерпимая боль). Боль оценивалась при разрезе кожи, извлечении плода и по окончании операции, а также в послеоперационном периоде каждые 2 ч в течение 12 ч, и если оценка была более 3 баллов, все пациентки получали дополнительные аналгетики. Оценка седации проводилась по шкале Ramsay, сразу после операции, через 6 и 12 часов. Степень моторного блока – ​по шкале Bromage, регистрировалась каждые 2 мин до разреза кожи. Сенсорный блок оценивали с помощью метода pin-prick, используя иглу для подкожных инъекций, через каждые 2 мин до достижения максимального уровня дерматома и каждые 30 мин до регрессии к дерматому S1.

Депрессия дыхания у матерей определялась как частота дыхания <10 вдохов/ мин, а гипоксия определялась как насыщение кислородом периферической крови менее чем 95% без инсуфляции кислорода. Новорожденных оценивали по шкале Апгар на 1-й и 5-й минуте при рождении.

Пациентки были исключены из исследования, если во время операции им требовалось дополнительное введение кетамина.

Анестезиолог и пациентки не знали, какой раствор местного анестетика и адъювант им вводили.

Сразу после САн пациентки были помещены в положение на спине, с левоматочным положением на 15°. Коррекцию артериальной гипотонии проводили мезатоном – ​при снижении артериального давления более чем на 20% от исходных показателей. Брадикардию, снижение частоты сердечных сокращений до менее чем 55 уд/мин, корригировали атропином (0,3 мг).

Мониторинг артериального давления (АД), частоту сердечных сокращений (ЧСС), частоту дыхания (ЧД), степень насыщения кислородом периферической крови (spO2) регистрировали каждые 3 мин в течение первых 20 мин и в последующем каждые 5 мин в течение всей операции (кардиомонитор фирмы Schiller, Швейцария).

Были отмечены длительность полной аналгезии (время от интратекальной инъекции до первых жалоб больного) и эффективная аналгезия (время от интратекальной инъекции до первого ­обезболивающего требования). После­операционную аналгезию ­осуществляли внутривенным введением препарата ­Инфулган® (парацетамол) 1 г, когда боль по ВАШ превышала 3 балла или по просьбе пациента. Когда балл выше 3 по ВАШ сохранялся более 45 мин, вводили налбуфин в дозе 10 мг внутримышечно.

Результаты исследования и обсуждение

Начало сенсорного блока в I группе составляло 3,07±0,035 мин, тогда как во II группе – ​3,01±0,048, а максимальный сенсорный блок был достигнут в I группе на 8,27±0,86 мин, в то время как во II  группе это время составило 7,39±0,79 мин. Регрессия до уровня S1 в I группе составляла 215,33±2,4 и во II  группе – ​209,5±2,6 (табл. 1).

Начало моторного блока в группе с морфином и налбуфином было отмечено соответственно на 1,9±0,029 и 1,88±0,007  мин. Максимальный моторный блок в I группе достигался на 5,20±0,06 мин, тогда как во II группе – ​на 5,11±0,04 мин, а длительность моторного блока составляла 219,4±2,7 и 213,4±3,1 соответственно.

Длительность полной и эффективной аналгезии была значительно увеличена в I группе по сравнению со II группой и составила 22,3±0,3 ч и 26,5±0,35 ч против  5,6±0,11 и 8,6±0,13 ч (р<0,05)  

Послеоперационная оценка по ВАШ была выше во II группе (р<0,05) и составляла 3,7±0,11 балла и ниже в I группе – ​1,5±0,07 балла через 6-8 ч после окончания операции (табл. 3).

Из 78 исследуемых женщин II группы в 43 (55,1%) случаях было достаточно введения ­парацетамола по требованию пациента 2,1±0,059 раза и только в 5  ­случаях потребовалось ­дополнительное введение налбуфина 10 мг в течение суток, при этом оценка по ВАШ составляла 5,2±0,11 балла. В то время как в I группе только в 9 (12,1%) случаях потребовалось дополнительное введение по требованию пациента парацетамола 1 г внутривенно дважды в течение 24 ч и в 2 (2,7%) случаях – ​налбуфина 10 мг внутримышечно.

Послеоперационный зуд наблюдался в I группе в 69 (93,2%) случаях, в то время как во II группе – ​в 29 (24,3%) (табл.  4). В 48 (64,5%) случаях в группе, получавшей морфин, потребовалось его лечение (введение 5 мг налбуфина внутривенно), тогда как в группе, получавшей налбуфин, – ​в 2 (2,6%) случаях.

Тошнота и рвота в I группе была отмечена у 59 пациенток (79,7%), во II группе – ​у 23 (29,5%). Налбуфин 5 мг внутривенно для лечения использовали у 28  (47,5%) пациенток I группы, в то время как во II  группе – ​у 4 (17,3%) (табл. 4).

По шкале оценки седации (Ramsay) в I группе она составляла 3,5±0,17; 2,5±0,12 и 2,1±0,18 балла соответственно сразу после операции, через 6 и 12 ч; во II группе она была достоверно ниже, соответственно 2,2±0,1; 1,8±0,09 и 1,68±0,12 (р<0,05) (табл. 5).

Частота дыхания была одинаковой для всех групп. Только в 9 (12,1%) случаях в I группе наблюдали эйфорию или дисфорию. Степень насыщения кислородом периферической крови ни в одном случае не была ниже 95% без инсуфляции кислорода в обеих группах.

Ни в одной из исследуемых групп у новорожденных в раннем неонатальном периоде не отмечали ни одного случая гипоксии плода и неврологического дефицита.

Выводы

1.    Интратекальный морфин обеспечивает более длительную (от 22,3±0,3 до 26,5±0,35 ч) послеоперационную аналгезию пациентов по сравнению с интратекальным введением налбуфина (5,6±0,11 и 8,6±0,13 ч).
2.    Интратекальный налбуфин в дозировке 800 мкг обеспечивает полноценную аналгезию в послеоперационном периоде в течение 8,6±0,18 ч, последующая аналгезия обеспечивается мультимодальным подходом – ​внутривенным введением парацетамола 2,1±0,059 раза в сутки.
3.    Налбуфин, введенный интратекально, значительно снижает риск ­развития побочных эффектов и осложнений, связанных с использованием морфина, в плане развития послеоперационной тошноты и рвоты, кожного зуда и значительной седации пациента в ближайшем послеоперационном периоде. Не оказывает отрицательного влияния на плод и новорожденного в неонатальном периоде адаптации.
4.    Налбуфин может успешно применяться для лечения побочных эффектов и осложнений, связанных с применением агонистов μ-опиоидных рецепторов. Применение агониста наркотических κ-рецепторов и антагониста μ-рецепторов налбуфина на фоне использования морфина не вызывает угнетения дыхания и седации пациента и может с успехом применяться дополнительно для после­операционной аналгезии.
5.    Интратекальный налбуфин может быть разумной альтернативой интратекальному морфину.

Литература

1.    Alhashemi J.A., Crosby E.T., Grodecki W. et al. Treatment of intrathecal morphine-induced pruritus following caesarean section. Can J. Anaesth. 1997; 44: 1060-5.
2.    Ben-David B., Solomon E., Levin H. et al. Intrathecal fentanyl with small-dose dilute bupivacaine: Better anesthesia without prolonging recovery. Anesth Analg. 1997; 85:560-5.
3.    Bosshart H. Morphine and cancer progression: hydrogen peroxide points to need for more research. J Opioid Manag. 2011; 7(2):93-6.
4.    Fournier R. et al. Onset and Offset of Intrathecal Morphine Versus Nalbuphine for Postoperative Pain Relief After Total Hip Replacement / Acta Anaesthesiol Scand 2000, 44 (8), 940-945.
5.    Culebras Х., Xavier M. D., Gaggero??, Giovanni M.D. et al. Advantages of Intrathecal Nalbuphine, Compared with Intrathecal Morphine, After Cesarean Delivery: An Evaluation of Postoperative Analgesia and Adverse Effects./Anesthesia & Analgesia. – 2000; 91;3. – ​P. 601-605.
6.    Hindle A. Intrathecal opioids in the management of acute postoperative pain. Contin Educ Anaesth Crit Care Pain. 2008;8:81-5.
7.    Jannuzzi R.G. Nalbuphine for treatment of opioid-induced pruritus: a systematic review of literature. Clinical Journal of Pain. 2016;32(1):87-93.
8.    Lin M.L. The analgesic effect of subarachnoid administration of tetracaine combined with low dose of morphine or nalbuphine for spinal anaesthesia. Ma Tsui Hsueh Tsa Chi 1992; 30: 101-5.
9.    Manjula R., Chaithra G., Amit G. et al. Comparitive Study of Bupivacaine with Nalbuphine and Bupivacaine alone for Post-Operative Analgesia in SubArachniod Block for Lower Limb Surgeries-Prospective Randomised Study. J Anest & Inten Care Med. 2017; 2(2).
10.    Rawal N., Nuutinen L., Lovering S.L. Behavioral and histopathologic effects following intrathecal administration of butorphanol, sufentanil, and nalbuphine in sheep. Anesthesiology 1991; 75: 1025-1034.
11.    Singh H., Yang J., Thornton K. et al. Intrathecal fentanyl prolongs sensory bupivacaine spinal block. Can J Anaesth. 1995; 42:987-91.
12.    Schmauss C., Doherty C., Yaksh T.L. The analgesic effects of an intrathecal administered partial opiate agonist, nalbuphine hydrochloride. Eur J Pharmacol. 1982; 86: 1-7.
13.    Tiwari A.K., Tomar G.S., Agrawal J. Intrathecal bupivacaine in comparison with a combination of nalbuphine and bupivacaine for subarachnoid block: a randomized prospective double-blind clinical study / Am J Ther. 2013, Nov. – ​Dec., 20 (6): 592-5.
14.    Uchiyama A., Ueyama H., Nakano S. et al. Low dose intrathecal morphine and pain relief following caesarean section. Int J Obstet Anesth. 1994; 3: 87-91.
15.    Wang J.J., Swei S.P., Can K.H. et al. Postoperative pain relief with various epidural narcotics: Demerol, butorphanol, nalbuphine and morphine. Ma Tsui Hsueh Tsu Chi. 1988; 26: 15-24.
16.    Zeng Z., Lu J., Shu C. et al. A Comparision of Nalbuphine with Morphine for Analgesic Effects and Safety: MetaAnalysis of Randomized Controlled Trials. 2015. – ​Sci. Rep. 5:10927.

Тематичний номер «Хірургія, Ортопедія, Травматологія, Інтенсивна терапія» № 4 (34), грудень 2018 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Хірургія, ортопедія та анестезіологія

31.08.2020 Хірургія, ортопедія та анестезіологія Профілактика та лікування тромботичних ускладнень у сучасних умовах

Серед актуальних клінічних проблем в усьому світі тромбопрофілактика посідає одне з найперших місць, а шляхи її проведення – ​одне з найбільш обговорюваних питань. На II Міжнародному симпозіумі з тромбозу і гемостазу, який відбувся 27-29 червня, були розглянуті найактуальніші питання профілактики тромботичних ускладнень у пацієнтів із СОVID‑19, у вагітних жінок та хірургічних пацієнтів....

30.07.2020 Урологія та андрологія Хірургія, ортопедія та анестезіологія Історія впровадження простатектомії залобковим доступом при хірургічному лікуванні доброякісної гіперплазії простати

У статті представлено етапи впровадження простатектомії залобковим доступом при хірургічному лікуванні доброякісної гіперплазії простати як зарубіжними, так і вітчизняними спеціалістами, починаючи від виконання відкритого втручання до малоінвазивної лапароскопічної та роботизованої техніки. Залобкова простатектомія залишається операцією вибору в арсеналі оперуючого уролога....

14.06.2020 Хірургія, ортопедія та анестезіологія История деятельности и роль профессора Н.Л. Володося в развитии отечественной и мировой сердечно-сосудистой хирургии

В этом году исполнилось 85 лет со дня рождения всемирно известного ученого и хирурга профессора Николая Леонтьевича Володося, работы которого легли в основу нового этапа развития мировой сердечно-сосудистой хирургии. Авторы данной работы, которые проработали с Н.Л. Володосем долгие годы, и на становление которых как профессионалов и личностей он оказал значительное влияние, постарались, насколько это возможно, описать то, кем он являлся на самом деле. Простое перечисление достижений профессора Н.Л. Володося никогда не даст полноценного представления о его личностных качествах, тех чертах характера, которые помогли ему, преодолевая многие трудности, достичь огромных результатов. А именно такие детали и важны для понимания последующими поколениями того, как реально покоряются высочайшие жизненные вершины, вне зависимости от рода деятельности....

13.06.2020 Хірургія, ортопедія та анестезіологія Обзор современных подходов к ведению больных с раневой инфекцией

В статье представлен обзор причин возникновения раневых инфекций, а также рекомендаций по их ведению с применением топических антибиотиков и антисептиков. Ключевые слова: рана, раневая инфекция, инфицированная рана, топические антибиотики, топические антисептики, лечение раневой инфекции, обработка ран....