FDA схвалило пріоритетний розгляд препарату ентректиніб компанії Roche

02.04.2019

Стаття у форматі PDF

19 лютого Управління з контролю якості харчових продуктів і лікарських препаратів США (FDA) прийняло до пріоритетного розгляду заявки на новий препарат (NDA) ентректиніб для лікування дорослих і дітей із солідними пухлинами за наявності перебудови гена NTRK у разі прогресування після попередньої терапії або як 1-ї лінії терапії за відсутності існуючих стандартних методів лікування, а також для лікування пацієнтів з метастатичним ROS1‑позитивним недрібноклітинним раком легені (НДРЛ). Ці NDA ґрунтуються на результатах об’єднаного аналізу визначальних досліджень II фази STARTRK‑2, I фази STARTRK‑1 і I фази ALKA‑372-001, а також на даних дослідження I/Ib фази STARTRK-NG. Очікується, що FDA ухвалить рішення щодо реєстрації ентректинібу до 18 серпня 2019 року.

«Ентректиніб представляє унікальний підхід до лікування раку, який може бути спрямований проти низки важковиліковних і рідкісних пухлин із наявністю перебудови NTRK незалежно від їх локалізації, а також застосовуватися у лікуванні ROS1-позитивного НДРЛ, – ​зазначила Сандра Хорнінг, медичний директор і керівник глобального підрозділу із розробки лікарських препаратів компанії Roche. – ​Шляхом об’єднання комплексного геномного профілювання з ефективними засобами таргетної терапії, як-от ентректиніб, ми втілюємо наш підхід персоналізованої медицини, щоб знайти відповідне лікування для кожного пацієнта. Ми тісно співпрацюємо з FDA, щоб цей важливий новий варіант лікування став доступним якомога швидше».

FDA надає право на пріоритетний розгляд препаратам, які здатні забезпечити значне поліпшення в плані безпеки й ефективності при лікуванні, профілактиці або діагностиці серйозних захворювань. FDA надало ентректинібу (для застосування при NTRK-позитивних місцевопоширених або метастатичних солідних пухлинах у дорослих і дітей за наявності прогресування після попередньої терапії або за відсутності інших відповідних стандартних методів лікування) статус «прорив у терапії», Європейське агентство з лікарських засобів (EMA) – ​статус PRIME (програма прискореної реєстрації лікарських засобів), а регуляторні органи в сфері охорони здоров’я Японії – ​статус Sakigake («провісник»). Статус «прорив у терапії» застосовується для прискорення розробки та розгляду лікарських препаратів, призначених для лікування тяжких захворювань; він допомагає якомога швидше отримати дозвіл FDA і зробити нові препарати доступними для пацієнтів.

Компанія Roche використовує свій досвід у розробці препаратів персоналізованої медицини і сучасних діагностичних засобів, щоб спільно з Foundation Medicine створити супутній тест, який дасть змогу виявити пацієнтів з перебудовами ROS1 і NTRK.

Об’єднаний аналіз досліджень ентректинібу

В об’єднаний аналіз включили дані 53 пацієнтів з ROS1-активуючим злиттям генів і 54 хворих із місцевопоширеними або метастатичними пухлинами за наявності перебудов NTRK (10 типів пухлин, понад 19 гістопатологій) із досліджень II фази STARTRK‑2, I фази STARTRK‑1 і I фази ALKA‑372-001 [1, 2]. Крім того, у подані в FDA заявки включені результати дослідження I/Ib фази STARTRK-NG за участю пацієнтів дитячого віку. У дослідженнях брали участь пацієнти з 15 країн і понад 150 клінічних центрів [1,2]. Типи пухлин, для яких проводився аналіз у дослідженнях, включали рак грудної, слинної та підшлункової залоз, холангіокарциному, колоректальний рак, нейроендокринні пухлини та пухлини жіночих статевих органів, НДРЛ, саркому та рак щитоподібної залози [2].

  • STARTRK‑2 – ​глобальне багатоцентрове відкрите дослідження II фази за участю пацієнтів із солідними пухлинами з транслокацією генів NTRK1/2/3, ROS1 або ALK [3]. Первинною кінцевою точкою була частота об’єктивної відповіді (ЧОВ), вторинною кінцевою точкою – ​тривалість відповіді [3]. Додатково оцінювали час до отримання відповіді, клінічну ефективність, інтракраніальну відповідь, виживаність без прогресування (ВБП), ВБП у центральній нервовій системі (ЦНС) і загальну виживаність [3].
  • STARTRK‑1 – ​багатоцентрове відкрите дослідження I фази з ескалацією дози та безперервним щоденним введенням ентректинібу у пацієнтів із солідними пухлинами та наявністю перебудов у генах NTRK1/2/3, ROS1 або ALK [4]. У дослідженні оцінювали безпеку та переносимість ентректинібу шляхом використання стандартної схеми ескалації дози та визначали рекомендовану дозу для ІІ фази розробки препарату [6].
  • ALKA‑372-001 – ​багатоцентрове відкрите дослідження I фази з ескалацією дози та безперервною або переривчастою схемами дозування ентректинібу в пацієнтів із місцевопоширеними або метастатичними солідними пухлинами та наявністю перебудов у генах TRKA/B/C, ROS1 або ALK.
  • STARTRK-NG – ​дослідження I/Ib фази з ескалацією дози та терапією досягнутою дозою, в якому оцінювали безпеку й ефективність ентректинібу в дітей і підлітків з рецидивуючими або рефрактерними до 1-ї лінії терапії екстракраніальними солідними пухлинами чи первинними пухлинами ЦНС як за наявності перебудов у генах TRK, ROS1 або ALK, так і за їх відсутності [5].

Результати об’єднаного аналізу показали, що введення ентректинібу сприяло зменшенню об’єму пухлини (ЧОВ) у понад половини (57,4%) пацієнтів з NTRK-позитивними солідними новоутвореннями [2]. Об’єктивна відповідь на введення ентректинібу спостерігалася при 10 різних типах солідних пухлин (медіана тривалості відповіді = 10,4 міс), зокрема як у разі наявності, так і відсутності метастазів у ЦНС до лікування [2]. У цих дослідженнях ентректиніб забезпечував зменшення об’єму пухлини, що поширилася у головний мозок, більше ніж у половини пацієнтів (інтракраніальна ЧОВ = 54,5%), при цьому у понад чверті цих хворих була досягнута повна відповідь [2].

Ентректиніб сприяв зменшенню об’єму пухлини на 77,4% у пацієнтів із місцевопоширеним або метастатичним ROS1-позитивним НДРЛ [1]. Крім того, ентректиніб забезпечував тривалу відповідь – ​більше 2 років (медіана тривалості відповіді = 24,6 міс) [1]. Варто зазначити, що ентректиніб забезпечував зменшення інтракраніальних пухлин у понад половини пацієнтів з метастазами у ЦНС до лікування (інтракраніальна ЧОВ = 55,0%) [1].

Профіль безпеки ентректинібу узгоджувався з таким, що спостерігався у попередніх дослідженнях [1, 2]. Найчастішими небажаними явищами були втома, запор, зміна смакових відчуттів (дисгевзія), набряки, запаморочення, діарея, нудота, дизестезії, задишка, анемія, когнітивні розлади, збільшення маси тіла, блювання, кашель, підвищення рівня креатиніну в крові, біль у суглобах, лихоманка і м’язовий біль [1, 2].

Про препарат ентректиніб

Ентректиніб (RXDX‑101) – ​експериментальний препарат для перорального застосування у пацієнтів з місцевопоширеними або метастатичними солідними пухлинами, які містять транслокації генів NTRK1/2/3 або ROS1. Це селективний активний у ЦНС інгібітор тирозинкінази, призначений для інгібування кіназної активності білків TRKA/B/C і ROS1, активуюче злиття яких сприяє проліферації при деяких типах раку [6, 7]. Ентректиніб може блокувати кіназну активність ROS1 і NTRK та викликати загибель злоякісних клітин із перебудовами цих генів [6, 7]. Вивчається застосування ентректинібу при низці солідних пухлин, включно з раком грудної, слинної та підшлункової залоз, холангіокарциномою, колоректальним раком, нейроендокринними пухлинами та пухлинами жіночих статевих органів, НДРЛ, саркомою і раком щитоподібної залози [2].

Перебудови гена NTRK

При онкологічних захворюваннях перебудови генів NTRK1/2/3 призводять до зміни білків TRK (TrKA/TrKB/TrKC), здатних активувати сигнальні шляхи, пов’язані з проліферацією при певних видах раку. Перебудови в генах NTRK є пухлинонезалежними (тобто вони можуть бути присутніми в пухлині незалежно від її первинної локалізації) і виявляються в солідних новоутвореннях різних типів [2]. Існує висока потреба у створенні препаратів для лікування пацієнтів із наявністю перебудов у генах NTRK.

ROS1-позитивний НДРЛ

ROS1 – ​це тирозинкіназа, яка впливає на ріст і проліферацію клітин. Транслокація гена ROS1 призводить до безконтрольного росту та проліферації злоякісних клітин. Блокування цієї аномальної передачі сигналів може призвести до зменшення або загибелі пухлинних клітин [8].

Транслокація ROS1 зустрічається в 1-2% випадків НДРЛ [8]. Рак легені є провідною причиною смертності від онкологічної патології у світі [9]. Щороку від цього захворювання помирає понад 1,5 млн осіб, тобто щодня фіксують більш ніж 4000 смертей [9]. НДРЛ є найпоширенішим типом раку легенів – ​становить 85% усіх випадків цього захворювання [10]. Транслокація ROS1 може зустрічатися у будь-яких хворих на НДРЛ, однак найчастіше – ​у пацієнтів молодого віку, які ніколи не курили [8].

Література

  1. Doebele R. et al. Efficacy and Safety of Entrectinib in Locally Advanced or Metastatic ROS1 Fusion-Positive Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC). Presented at: IASLC19th World Conference on Lung Cancer; September 23-26, 2018; Toronto, Canada. Abstract 13903.
  2. Demetri G.D. et al. Efficacy and Safety of Entrectinib in Patients with NTRK Fusion-Positive (NTRK-fp) Tumors: Pooled Analysis of STARTRK‑2, STARTRK‑1 and ALKA‑372-001. Presented at ESMO 2018; October 19-23, 2018; Munich, Germany. Abstract LBA17.
  3. ClinicalTrials.gov. Basket Study of Entrectinib (RXDX‑101) for the Treatment of Patients With Solid Tumors Harboring NTRK 1/2/3 (Trk A/B/C), ROS1, or ALK Gene Rearrangements (Fusions) (STARTRK‑2). [Internet; cited 2019 February 05]. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02568267.
  4. ClinicalTrials.gov. Study of Oral RXDX‑101 in Adult Patients With Locally Advanced or Metastatic Cancer Targeting NTRK1, NTRK2, NTRK3, ROS1, or ALK Molecular Alterations. (STARTRK‑1). [Internet; cited 2019 February 05]. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02097810.
  5. ClinicalTrials.gov. Study of RXDX‑101 in Children With Recurrent or Refractory Solid Tumors and Primary CNS Tumors, With or Without TRK, ROS1, or ALK Fusions. [Internet; cited 2019 February 05]. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02650401?term=NCT02650401&rank=1.
  6. Ahn M.-​J., Cho B.C., Siena S. et al. Entrectinib in patients with locally advanced or metastatic ROS1 fusion-positive non-small cell lung cancer (NSCLC). Presented at: IASLC18th World Conference on Lung Cancer; October 15-18, 2017; Yokohama, Japan. Abstract 8564.
  7. Rolfo et al. Entrectinib: a potent new TRK, ROS1, and ALK inhibitor. Expert Opin Investig Drugs. 2015; 24(11): 1493-500.
  8. Bergethon K., Shaw A.T., Ou S.H. et al. ROS1 rearrangements define a unique molecular class of lung cancers. J Clin Oncol. 2012; 30(8): 863-70.
  9. GLOBOCAN. Lung Cancer. [Internet; cited 2019 February 05]. Available from: http://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/15-Lung-fact-sheet.pdf.

American Cancer Society. What Is Non-Small Cell Lung Cancer? [Internet; cited 2019 February 05]. Available from: https://www.cancer.org/cancer/non-small-cell-lung-cancer/about/what-is-non-small-cell-lung-cancer.html.

Підготував Олексій Терещенко

Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хіміотерапія» № 1 (57), лютий 2019 р

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Онкологія та гематологія

05.08.2020 Онкологія та гематологія Ключові аспекти набутої гемофілії

Набута гемофілія (НГ) – це рідкісне порушення гемостазу, що характеризується спонтанною кровотечею за відсутності попереднього анамнезу кровотеч. Особливістю НГ є поява інгібіторів до факторів згортання (найчастіше до VIII фактора). Небезпека цього стану пов’язана передусім із масивною кровотечею, котра може призвести до летального наслідку....

31.07.2020 Онкологія та гематологія Урологія та андрологія Передопераційне лікування пазопанібом покращує результати хірургічного лікування нирково-клітинного раку з пухлинним тромбозом нижньої порожнистої вени високого рівня

У статті представлено результати дослідження ефективності передопераційного прийому пазопанібу для покращення результатів хірургічного лікування нирково-клітинного раку з пухлинним тромбозом нижньої порожнистої вени III або IV рівня. Прийом пазопанібу сприяє зменшенню об’єму крововтрати і тривалості післяопераційної госпіталізації, а також дозволяє уникнути таких інвазивних втручань, як використання апарата штучного кровообігу, мобілізація печінки й створення доступу до грудної порожнини....

26.07.2020 Онкологія та гематологія Аналіз останніх міжнародних рекомендацій щодо системного лікування поширеного раку нирки

Нирковоклітинний рак (НКР) є найпоширенішою формою раку нирки і становить близько 80-85% усіх злоякісних уражень органа. У структурі онкологічної захворюваності дорослого населення на патологію припадає 2-3% усіх випадків злоякісних пухлин (B.I. Rini et al., 2009). Щороку у світі реєструють близько 209 тис. нових випадків захворювання та 102 тис. смертей від НКР....

26.07.2020 Онкологія та гематологія Фізичні навантаження та вправи у пацієнтів з раком легені: чи справдяться очікування?

Раніше хворим на рак рекомендували відпочивати, одужувати й економити енергію, уникаючи втомливих фізичних навантажень. Тим не менше з кінця 1980-х років [1] з’являлися нові дані, підтримуючи уявлення про те, що фізична активність (будь-які тілесні рухи, що виробляються скелетними м’язами та призводять до енерговитрат) і фізичні вправи (включаючи лише заплановану, структуровану та повторювану діяльність, спрямовану на покращення або підтримку одного чи декількох компонентів фізичної форми) можуть забезпечити відповідну користь в онкології. Було повідомлено про обернену кореляцію між фізичною активністю (ФА) та смертю або рецидивом у хворих на рак [2-4]....