Атезолізумаб: прорив у лікуванні дрібноклітинного раку легені за останні майже 30 років

02.04.2019

Стаття у форматі PDF

Дрібноклітинний рак легені (ДРЛ), що становить близько 15% від усіх випадків раку легені, є одним з найагресивніших злоякісних новоутворень із поганим прогнозом. П’ятирічна виживаність при ДРЛ не перевищує 7%, на момент встановлення діагнозу у 60% пацієнтів наявні віддалені метастази. Головним фактором ризику є куріння, яке відповідає за високий рівень мутацій при ДРЛ. На відміну від недрібноклітинного раку легені походження клітин ДРЛ точно не встановлене; найімовірніше, ДРЛ розвивається з нейроендокринних клітин або їх попередників. Гістологічно ДРЛ характеризується дрібними клітинами, у яких майже немає цитоплазми, відсутні або ледь помітні ядра; у великій кількості відзначають мітози та некрози. Індекс Ki-67 зазвичай становить >50-70%, що вказує на високу динаміку проліферації пухлинних клітин. Мутації туморсупресорних генів ТР53 і RB1 виявляються у більшості пацієнтів, мутації PTEN – ​у 10-18% хворих [1].

Стандартною 1-ю лінією лікування ДРЛ пізніх стадій є платиновмісна хіміотерапія (ХТ; карбоплатин або цисплатин+етопозид). Незважаючи на частоту відповіді 60‑65%, стосовно виживаності за останні майже три десятиліття не було жодного прогресу порівняно з плацебо; медіана загальної виживаності (ЗВ) становила приблизно 10 міс. Дрібноклітинний рак легені відрізняється високим мутаційним навантаженням, тобто ця пухлина є імуногенною і може відповідати на інгібітори контрольних точок. Це дало підстави вважати, що додавання імунотерапії до ХТ може підсилювати протипухлинний імунітет і покращувати результати лікування. Дійсно, у пацієнтів із рефрактерним або метастатичним ДРЛ спостерігалася певна активність імунотерапії, проте у дослідженні ІІ фази з підтримувальною терапією пембролізумабом і в дослідженні ІІІ фази (іпілімумаб+ХТ) не вдалося покращити ефективність 1-ї лінії терапії ДРЛ пізніх стадій.

Великі надії у лікуванні ДРЛ покладалися на атезолізумаб – ​препарат гуманізованих моноклональних антитіл проти ліганду білка клітинної смерті 1 (PD-L1). У дослідженні I фази монотерапія атезолізумабом продемонструвала прийнятний профіль безпеки і клінічну користь, яка зберігалася протягом тривалого періоду [2]. З огляду на ці дані було ініційовано міжнародне подвійне сліпе рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження I/III фази IMpower133, у якому оцінювали ефективність і безпеку атезолізумабу в комбінації з ХТ (карбоплатин+ етопозид) у 1-й лінії терапії пацієнтів із ДРЛ пізніх стадій [3].

В IMpower133 залучали пацієнтів із гістологічно або цитологічно підтвердженим ДРЛ пізніх стадій відповідно до класифікації VALSG. Іншими критеріями включення були наявність вогнища у легенях, яке можна було виміряти за критеріями RECIST 1.1; функціональний статус ECOG 0 або 1; відсутність системної терапії ДРЛ в анамнезі. Пацієнти з метастазами у центральній нервовій системі могли брати участь, якщо ці метастази були безсимптомними. Основними критеріями виключення були аутоімунні захворювання та попередня терапія агоністами CD137 або блокаторами імунних контрольних точок.

Пацієнтів рандомізували 1:1 для отримання в індукційній фазі чотирьох 21-денних циклів карбоплатину (AUC 5 мг/м2 площі поверхні тіла внутрішньовенно в 1-й день циклу) та етопозиду (100 мг/м2 внутрішньовенно у 1-3-й день циклу) плюс атезолізумаб (1200 внутрішньовенно у 1-й день циклу) або плацебо. Після індукції слідувала підтримувальна фаза, у якій пацієнти отримували атезолізумаб або плацебо до появи неприйнятної токсичності або прогресування захворювання за критеріями RECIST. За наявності клінічної користі лікування атезолізумабом можна було продовжувати й після прогресування.

Первинною кінцевою точкою була ЗВ (час від рандомізації до смерті) та виживаність без прогресування (ВБП; час від рандомізації до прогресування або смерті від будь-яких причин). Основними вторинними кінцевими точками були частота об’єктивної відповіді та тривалість відповіді.

У дослідження включили 403 пацієнти зі 106 клінічних центрів 21 країни – ​201 у групу атезолізумабу та 202 у групу плацебо. За вихідними клініко-демографічними характеристиками групи були добре збалансованими.

На час запланованого аналізу медіана спостереження становила 13,9 міс. Померли 104 (51,7%) пацієнти у групі атезолізумабу та 134 (51,7%) хворих у групі плацебо. Загальна виживаність була значно більшою у групі атезолізумабу (медіана 12,3 міс) порівняно з групою плацебо (медіана 10,3 міс), що відповідало зниженню ризику смерті на 30% у групі атезолізумабу (р=0,007; рис. А). Однорічна ЗВ становила 51,7% у групі атезолізумабу проти 38,2% у групі плацебо.

Медіана ВБП також була значно довшою у групі атезолізумабу порівняно з групою плацебо (5,2 vs 4,3 міс відповідно); ризик прогресування або смерті при лікуванні атезолізумабом знижувався на 23% (р=0,02; рис. Б).

Користь атезолізумабу стосовно ЗВ та ВБП спостерігалась у всіх підгрупах пацієнтів (рис. В).

За частотою і тривалістю об’єктивної відповіді групи суттєво не відрізнялися. Повна відповідь була отримана у 2,5% пацієнтів групи атезолізумабу та 1,0% хворих групи плацебо.

Медіана тривалості лікування атезолізумабом становила 4,7 міс, середня кількість отриманих доз – ​7 (від 1 до 30). За середньою кількістю отриманих доз хіміопрепаратів групи не відрізнялися (4 дози карбоплатину та 12 – ​етопозиду).

Найчастішими небажаними подіями 3-4 ступеня, пов’язаними з лікуванням, були нейтропенія й анемія. Імунозалежні події спостерігались у 79 (39,9%) пацієнтів групи атезолізумабу та в 48 (24,5%) хворих групи плацебо; зазвичай це були висип і зниження функції щитоподібної залози.

Отже, у дослідженні IMpower133 було продемонстровано, що в типовій популяції пацієнтів із ДРЛ додавання атезолізумабу до карбоплатину та етопозиду в 1-й лінії терапії добре переноситься й асоціюється зі значним покращенням показників ЗВ та ВБП. Безперечно, це визначні результати, які перервали негативну тенденцію у вивченні імунотерапії при ДРЛ.

Втім, проведене дослідження залишило кілька відкритих питань. По-перше, пацієнти контрольної групи отримали 4 цикли ХТ (як і планувалося), проте всі міжнародні настанови рекомендують призначати цій категорії хворих до 6 циклів ХТ. По-друге, вплив підтримувальної терапії атезолізумабом на ЗВ залишається не до кінця зрозумілим. Зрештою, лише 7,4% пацієнтів контрольної групи отримували атезолізумаб після прогресування захворювання (тобто у 2-й лінії), через що важко оцінити, що є більш ефективним: послідовне чи одночасне застосування ХТ й атезолізумабу.

На підставі результатів IMpower133 Управління з контролю якості харчових продуктів і лікарських препаратів США (FDA) у грудні 2018 р. надало право на пріоритетний розгляд атезолізумабу в комбінації з ХТ для 1-ї лінії терапії ДРЛ пізніх стадій, і 19 березня поточного року атезолізумаб отримав схвалення FDA за цим показанням [4]. Таким чином, після впровадження платиновмісної ХТ у 1990‑х роках атезолізумаб став першою новою опцією лікування пацієнтів із ДРЛ, яка забезпечує клінічно важливі переваги щодо виживаності.

Література

  1. Tsoukalas N., Aravantinou-Fatorou E., Baxevanos P. et al. Advanced small cell lung cancer (SCLC): new challenges and new expectations. Ann Transl Med. 2018 Apr; 6 (8): 145.
  2. Sequist L.V., Chiang A., Gilbert J. et al. Clinical activity, safety and predictive biomarkers results from a phase Ia atezolizumab (atezo) trial in extensive-stage small cell lung cancer (ES-SCLC). Annals of Oncology 27 (Supplement 6): vi493-vi496, 2016.
  3. Horn L., Mansfield A.S., Szczеsna A. et al. First-Line Atezolizumab plus Chemotherapy in Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018 Dec 6; 379 (23): 2220-2229. doi: 10.1056/NEJMoa1809064. Epub 2018 Sep 25.
  4. FDA approves Roche’s Tecentriq in combination with chemotherapy for the initial treatment of adults with extensive-stage small cell lung cancer. https://www.roche.com/media/releases/med-cor‑2019-03-19.htm

Підготував Олексій Терещенко

Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хіміотерапія» № 1 (57), лютий 2019 р

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Онкологія та гематологія

15.01.2021 Онкологія та гематологія Європейські рекомендації щодо первинної протигрибкової профілактики у дорослих пацієнтів онкогематологічного профілю

У 2005 р. Європейська група з трансплантації крові та кісткового мозку (EBMT), Європейська організація з вивчення та лікування онкологічних захворювань (EORTC), Європейська асоціація боротьби з лейкозами (ELN) та Міжнародне товариство з вивчення послабленої імунної реактивності (ICHS) започаткували проведення Європейської конференції з питань інфекцій при лейкозах (ECIL). ...

15.01.2021 Онкологія та гематологія Клінічні настанови ESMO щодо діагностики, лікування та спостереження пухлин із невідомим первинним вогнищем

Пухлини з невідомим первинним вогнищем (ПНПВ) – ​гетерогенна група метастатичних пухлин, при яких стандартна діагностика не дає змоги ідентифікувати місце походження первинної пухлини. ПНПВ становлять 3-5% усіх злоякісних новоутворень. Унікальна біологія цих пухлин залишається майже не відомою [1]. Тим не менше, сучасні дані свідчать про те, що метастатична дисемінація може відбуватися за відсутності росту первинної пухлини внаслідок метастатичної агресивності, властивої раковим клітинам. Явище хромосомної нестабільності нещодавно було запропоновано як пояснення частини незвичайних клінічних проявів, хіміорезистентності та поганих результатів лікування пацієнтів із ПНПВ [2]....

15.01.2021 Онкологія та гематологія Вроджені коагулопатії: сучасні погляди на діагностику та лікування

Сьогодні до вроджених коагулопатій належать такі захворювання: гемофілія А та В, хвороба Віллебранда й рідкісні дефіцити факторів згортання крові (І, ІІ, V, VII, X, XI, XII та XIII). Серед них найпоширенішим захворюванням є гемофілія А (рис.). Термін «гемофілія» вперше застосував Friedrich Hopff у 1828 р. [1]. Сучасне тлумачення терміна «гемофілія» включає два основних захворювання: гемофілія А, коли виявляють дефіцит фактора згортання крові людини VIII (FVIII), та гемофілія В при дефіциті фактора IX (FIX). ...

15.01.2021 Онкологія та гематологія Консенсусні рекомендації щодо використання препарату ФЕЙБА у пацієнтів з інгібіторною формою гемофілії А, яким мають бути проведені планові оперативні втручання

Коли у пацієнтів з прогресуючою артропатією при інгібіторній формі гемофілії А виявляються неефективними консервативні методи лікування, єдиним варіантом відновлення рухомості суглобів, функціонування хворих та якості їх життя залишається велике ортопедичне оперативне втручання [1]. Крім того, протягом життя пацієнти з інгібіторною формою гемофілії можуть потребувати виконання й інших загальнохірургічних втручань і стоматологічних процедур [2]. Однак існують значні проблеми, асоційовані з виконанням операцій у пацієнтів з високими титрами інгібіторів фактора згортання крові VIII (FVIII)....