0 %

Использование теста Oncotype DX® для персонализированного лечения женщин с ранним раком молочной железы

02.04.2019

Статья в формате PDF

Рак молочной железы (РМЖ) является наиболее распространенным злокачественным новообразованием у женщин во всем мире и составляет 25% от всех видов рака. В рамках глобального онкологического проекта (GLOBOCAN 2012) на основании данных национальных докладов о заболеваемости и смертности от РМЖ в 2012 г. в мире было зафиксировано 1 671 149 новых случаев РМЖ и 521 907 смертельных исходов от этого заболевания [1, 2]. В 2018 г. зарегистрировано более 2 млн новых случаев РМЖ.

Этиология РМЖ

Этиология РМЖ до конца не известна. Различные взаимосвязанные факторы, такие как генетические, гормональные, социобилогические, физиологические и факторы окружающей среды, могут влиять на развитие РМЖ.

Факторы риска развития РМЖ

В исследованиях было показано, что ряд условий, известных как факторы риска, способствуют и предрасполагают к развитию рака. Некоторые выявленные факторы риска развития РМЖ представлены в таблице 1.

Общие симптомы РМЖ

Некоторые из распространенных симптомов РМЖ включают изменения кожи (припухлость), покраснение или другие видимые изменения в одной или обеих молочных железах: увеличение размера или изменение формы, изменения одного или обоих сосков, выделения из сосков, боль в молочной железе или некоторых ее участках, бугорки или утолщения, а также необьяснимое уменьшение массы тела за короткий промежуток времени (2 мес), чрезвычайная усталость и отсутствие резервов энергии.

Диагностические тесты для выявления РМЖ

Американское общество клинических онкологов (ASCO) в 2007 г. [12] рекомендовало для диагностики РМЖ определение следующих маркеров:

  • СА 15-3 и СА 27.29;
  • карциноэмбрионального антигена (СЕА);
  • рецепторов эстрогенов (ER) и прогестерона (PgR);
  • маркеров пролиферации на основе проточной цитометрии ДНК;
  • иммуногистохимических маркеров пролиферации;
  • рецептора человеческого эпидермального фактора роста 2 (HER2);
  • р53;
  • катепсина D;
  • урокиназного активатора плазминогена (uPA) и ингибитора активатора плазминогена 1 (РАI‑1);
  • циклина Е;
  • циркулирующих опухолевых клеток, а также такие исследования:
    • протеомный анализ;
    • определение микрометастазов в костном мозге;
    • мультипараметральный анализ экспрессии генов.

Мультипараметральный анализ экспрессии генов

В настоящее время существует ряд доступных геномных тестов для диагностки РМЖ. К таким тестам относятся EndoPredict® (EP, Myriad Genetics, США), тест на определение индекса РМЖ (BCI, Biotheranostics, США), Predictor Analysis Microarray 50 (PAM50, NanoString Technologies, США) и MammaPrint® (Agendia, Нидерланды). Хотя данные свидетельствуют о том, что все эти тесты являются прогностическими, тем не менее каждый из них может давать противоречивые результаты для некоторых пациентов [13, 14]. Только тест Oncotype DX® был непосредственно проверен как инструмент для прогнозирования пользы от дополнительной химиотерапии.

Тест Oncotype DX®

Oncotype DX® (Genomic Health Inc., США) впервые был предложен в 2004 г. и вскоре после этого внедрен в клиническую практику. Разработка теста включала отбор 250 перспективных генов и дальнейшую количественную оценку их экспрессии с применением метода полимеразной цепной реакции с обратной транскриптазой (Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction, RT‑PCR) при использовании мРНК, экстрагированной из фиксированных формалином в парафине опухолей пациентов.

Этапы разработки теста Oncotype DX®

Тест Oncotype DX® был разработан в четыре этапа (табл. 2).

Отобранные 16 генов ассоциированы с раком на основании их статистической связи между экспрессией генов и отдаленным рецидивом РМЖ. Эти 16 генов отражают различные биологические активности, которые могут быть сгруппированы следующим образом: пролиферация, инвазия, амплификация HER2 – ​эстроген, связанные с опухолью макрофаги (CD68), детоксикация (GTSM1) и шаперон, связывающий белок (BAG‑1, кошаперон для HSP70, который действует как фактор нуклеотидного обмена и ассоциирован с увеличением экспрессии BCL‑2). 16 генов были объединены с 5 референсными генами, что необходимо для расчета показателя «оценка рецидива», или «Recurrence Score» (табл. 3).

RS может составлять от 0 до 100, большие баллы указывают на более высокую вероятность отдаленного рецидива РМЖ на протяжении 10 лет [16] (рис. 1).

Результат Oncotype DX® (от 0 до 100%) демонстрирует вероятность отдаленного рецидива РМЖ на протяжении 10 лет. Пациентов стратифицируют на группы низкого (<18), промежуточного (18-30) и высокого риска (≥31; табл. 4).

Предназначение теста DX®

Широкое применение адъювантной химиотерапии у пациентов с диагностированным на раннем этапе ER‑позитивным (ER+) РМЖ способствовало снижению смертности, которое составило от 5 до 15% [17, 18]. Однако не все пациенты в равной степени получают пользу от адъювантной химиотерапии. Абсолютное снижение риска при ER+ РМЖ является более «скромным» и составляет приблизительно 5% [19, 20]. К тому же риски, которые связаны с химиотерапией, для большинства пациентов с РМЖ выше, чем потенциальная польза от ее применения. Токсическое действие химиотерапии ухудшает качество жизни. Одним из инструментов, предназначенных для прогностической оценки применения химиотерапии у определенной категории пациентов, является мультигенный анализ. Этот метод позволяет идентифицировать пациентов, которым химиотерапия принесет наибольшую выгоду.

Тест Oncotype DX® дает возможноть прогнозировать вероятность развития рецидива РМЖ, а также возможную пользу от химиотерапии. Этот тест выполняется у женщин с РМЖ ранней стадии (I или II) у которых имеется:

  • гормоночувствительный ER+ РМЖ;
  • HER2/neu-негативный (HER2/neu-) РМЖ;
  • от 0 до 3 пораженных лимфатических узлов.

Рекомендации по проведению теста Oncotype DX® представлены на рисунке 2.

Приведем примеры клинических случаев с использованием Oncotype DX® для определения низкого, промежуточного и высокого риска развития рецидива РМЖ.

Клинический случай 1

Пациент 39 лет, с опухолью 1,5 см. Тип опухоли – ​рак протоков молочной железы.

ER – ​90% (сильно +). PR – ​90% (сильно +). HER2/neu-. Стадия II. Количество пораженных лимфатических узлов – ​0.

Пациент идентифицирован как имеющий низкий риск с показателем RS=4. Получает гормональную терапию. Химиотерапия не показана.


Клинический случай 2

Пациент 68 лет, с опухолью 2,3 см. Тип опухоли – ​рак протоков молочной железы.

ER – ​30%. PR – ​50%. HER2/neu-. Стадия II. Количество пораженных лимфатических узлов – ​0.

Пациент идентифицирован как имеющий промежуточный риск с показателем RS=25. Необходима ли терапия для этого пациента? Исследование TAILORx оценивает пользу химиотерапии в промежуточной группе риска.


Клинический случай 3

Пациент 58 лет, с опухолью 1,3 см. Тип опухоли – ​рак протоков молочной железы.

ER – ​100%. PR-. HER2/neu-. Стадия III. Количество пораженных лимфатических узлов – ​0/3.

Пациент идентифицирован как имеющий высокий риск с показателем RS=34. Получает гормональную терапию и химиотерапию.


Выводы

Исследование Oncotype DX® рекомендовано пациентам с ранней стадией ER+, HER2- инвазивного РМЖ с негативным или позитивным (1-3) статусом лимфатических узлов. Тест Oncotype DX® проводится при наличии сомнений относительно применения адъювантной химиотерапии, а также дает персонифицированную информацию относительно потенциального эффекта применения химиотерапии. Результат теста выражается согласно специальной шкале от 0 до 100. Срок, в течение которого можно прогнозировать риск развития рецидива, составляет до 10 лет.

Благодаря исследованию Oncotype DX® врач-клиницист получает возможность лучше понять специфику опухоли и назначать пациентке оптимальный курс лечения с учетом индивидуальных особенностей.

В Украине (г. Киев) одна из частных медицинских лабораторий производит прием биопсийного материала для теста Oncotype DX® с последующей отправкой в лабораторию Genomic Health Inc. (США) и получением результатов через 10-14 дней. Эти результаты помогут пациенту и врачу осуществить правильный выбор дальнейшей тактики лечения после операции. Однако недостатком Oncotype DX® является его высокая стоимость.

Литература

  1. GLOBOCAN2012 [webpage on the Internet]. Estimated Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide in 2012; 2012. Available from: http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_ population.aspx.
  2. Ghonchen M., Pournamdar Z., Salehiniya H. Incidence and Mortality and Epidemiology of Breast Cancer in the World. 2016; 17(S3): 43-6.
  3. International agency for research on cancer. Monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans. Ionizing radiation, Part 1. Vol 75, France: International Agency for Research on Cancer Press; 2000.
  4. Robbins S.L., Cotran R.S., Kumar V. Pocket companion: pathologic basis of disease. 2nd ed. Philadelphia, USA. 2001.
  5. International agency for research on cancer. IARC handbooks of cancer prevention. Weight control and physical activity. Vol 6, France: IARC Press. 2002.
  6. Malone K.E., Daling J.R., Thompson J.D. et al. BRCA 1 mutation and breast cancer in the general population. Analysis in women before age 35 years and in women before age 45 years with first-degree family history. JAMA. 1998; 279(12): 922-929.
  7. Haber D. Prophylactic Ocphorectomy to reduce the risk of Ovarian and the risk of ovarian and breast cancer in carriers of BRC mutations. N Engl J Med. 2002; 346(40): 1660-1661.
  8. Greene M.H. Genetics of breast cancer. Mayo Clin Proc. 2002; 7(2): 54-65.
  9. Cancer research. Healthy living; 2013.
  10. Byrne C., Brinton L.A., Haile R.W. et al. Heterogeneity of the effect of family history on breast cancer risk. Epidemiology. 1991; 2(4): 276-284.
  11. Carey L.A. Through a glass darkly: advances in understanding breast cancer biology, 2000-2010. Clin Breast Cancer. 2010; 10(3): 188-195.
  12. Harris L., Fritsche H., Mennel R., Norton L., Ravdin P., Taube S., Somerfield M., Hayes D., Bast R. American Society of Clinical Oncology 2007 Update of Recommendations for the Use of Tumor Markers in Breast Cancer. J Clin Oncol. 2007; 25(33): 5287-5312.
  13. Bartlett J., Bayani J., Marshall A. et al. Comparing breast cancer multiparameter tests in the OPTIMA prelim trial: no test is more equal than the others. J Natl Cancer Inst. 2016; 108(9): djw050.
  14. Varga Z., Sinn P., Fritzsche F. et al. Comparison of EndoPredict and Oncotype DX Test results in hormone receptor positive invasive breast cancer. PLoS One. 2013; 8(3): e58483.
  15. Paik S., Shak S., Tang G. et al. A multigene assay to predict recurrence of tamoxifen-treated, node-negative breast cancer. N Engl J Med. 2004; 351(27): 2817-2826.
  16. Dowsett M., Sestak I., Lopez-Knowles E. et al. Comparison of PAM50 risk of recurrence score with oncotype DX and IHC4 for predicting risk of distant recurrence after endocrine therapy. J Clin Oncol. 2013 Aug 1; 31(22): 2783-90.
  17. Berry D.A., Cronin K.A., Plevritis S.K. et al. Effect of screening and adjuvant therapy on mortality from breast cancer. N Engl J Med. 2005; 353(17): 1784-1792.
  18. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG). Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet. 2005; 365(9472): 1687-1717.
  19. Dignam J.J., Dukic V.M., Anderson S.J., Mamounas E.P., Wickerham D.L., Wolmark N. Hazard of recurrence and adjuvant treatment effects over time in lymph node-negative breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2009; 116(3): 595-602.
  20. Sparano J.A., Gray R.J., Makower D.F. et al. Prospective validation of a 21-gene expression assay in breast cancer. N Engl J Med. 2015; 373(21): 2005‑2014.

Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хіміотерапія» № 1 (57), лютий 2019 

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Онкологія та гематологія

19.07.2019 Онкологія та гематологія Історія Храму медичної літератури відтворена в новій книзі

Цей афористичний вислів ученого, розміщений на офіційному сайті Національної наукової медичної бібліотеки України, привертає увагу своєю влучністю. Справді, ця бібліотека заслуговує на те, щоб знали не тільки місце її розташування, рідкісні фонди літератури, які репрезентують всі напрями медичної освіти та науки, а й її історію та діяльність. ...

19.07.2019 Онкологія та гематологія Лікування хронічного лімфоцитарного лейкозу

Хронічний лімфоцитарний лейкоз (ХЛЛ) є найчастішою формою лейкозів у країнах Європи та Північної Америки. Останніми роками підходи до лікування ХЛЛ радикально змінилися. Ці зміни зумовлені значними успіхами у розумінні біології захворювання та появою нових, більш ефективних засобів терапії. У рамках IX науково-практичної конференції «Перспективи діагностики та лікування гематологічних захворювань» (18-19 квітня, м. Київ) відбулося обговорення низки актуальних питань, зокрема, щодо зміни стандартів лікування хворих на ХЛЛ та можливостей впровадження сучасних методів терапії в Україні....

19.07.2019 Онкологія та гематологія Роль аналогів гонадотропін-рилізинг-гормону в лікуванні раку передміхурової залози

Майже 70 років тому було встановлено, що рак передміхурової залози (РПЗ) є гормонозалежним захворюванням. Відтоді для лікування пацієнтів з РПЗ застосовують андрогендеприваційну терапію (АДТ), метою якої є пригнічення секреції андрогенів (передусім тестостерону) яєчками та/або блокування ефектів андрогенів на рівні їх рецепторів. У численних дослідженнях продемонстровано позитивний вплив АДТ на розміри передміхурової залози, прогресування симптомів і виживання пацієнтів. ...

19.07.2019 Онкологія та гематологія Бібліотека онколога

Підготовлено за підтримки Національної наукової медичної бібліотеки України...