0 %

Цукровий діабет і кардіоваскулярний ризик: вибір оптимальної цукрознижувальної терапії

25.04.2019

Стаття у форматі PDF

Цукровий діабет (ЦД) і кардіоваскулярні захворювання (КВЗ) належать до найпоширеніших неінфекційних патологій у світі. Соціальний аспект поєднання ЦД і КВЗ, пряма залежність показників смертності та якості життя від повноцінної компенсації гемодинамічних і метаболічних порушень зумовлюють той факт, що ведення пацієнтів із ЦД та коморбідною патологією серцево-судинної системи – ​це одна з найактуальніших тем для обговорення на науково-практичних конференціях. Не стала виключенням і «Школа ендокринолога» (далі – ​Школа) – ​проект, який завоював надзвичайну популярність у вітчизняних лікарів, адже він надає можливість фахівцям усіх рівнів ознайомитися з найефективнішими сучасними напрацюваннями в області ендокринології.
На одному з останніх засідань тьютор Школи, керівник відділу діабетології Інституту ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка Національної академії медичних наук України (м. Київ), доктор медичних наук, професор Любов Костянтинівна Соколова виступила з доповіддю, в якій окреслила основні моменти у веденні пацієнтів із ЦД 2 типу та КВЗ.

– У хворих на ЦД може розвинутися серцева недостатність (СН) внаслідок атеросклеротичних та атеросклеротично-незалежних механізмів. Перші найчастіше зумовлені перенесеними серцево-судинними подіями (інфаркт міокарду), а другі виникають на тлі прямих мікросудинних уражень серцевого м’яза.

Асоціація між ЦД і КВЗ підтверджується результатами низки епідеміологічних досліджень. Nichols та співавт. виявили, що ЦД є незалежним від віку фактором ризику розвитку СН (рис. 1) [1].

Такі ж результати було отримано в іще одному когортному дослідженні 2015 року, яке включило 1,9 млн хворих на ЦД 2 типу. Було показано, що СН є одним із найчастіших ускладнень у пацієнтів із ЦД 2 типу [2].

Дуже тривожним є той факт, що у 28% пацієнтів із ЦД 2 типу СН залишається недіагностованою. Більшість пацієнтів із вперше виявленою СН мають збережену фракцію викиду (ФВ). Недіагностована СН частіше виявлялася в жінок, у пацієнтів похилого віку, з індексом маси тіла ≥30 кг/м2, із задишкою, з гіпертонією та скаргами на втому, що необхідно враховувати під час проведення скринінгу КВЗ у пацієнтів із ЦД [3].

Наявність ЦД і СН зі збереженою або зниженою ФВ підвищує ризик загальної та серцево-судинної смертності (рис. 2) [4].

Отже, поєднання ЦД і КВЗ вважається дуже актуальною проблемою сучасної медицини. Зрозуміло, що, застосовуючи цукрознижувальну терапію, необхідно обирати препарат, який не тільки забезпечуватиме належний контроль глікемії, але й матиме позитивний вплив на основні ланки патогенезу ЦВЗ. На жаль, сьогодні більшість цукрознижувальних засобів (ЦЗЗ) мають, у найліпшому разі, нейтральний вплив на ризик розвитку серцево-судинних подій, а деякі взагалі підвищують його. Основні ефекти ЦЗЗ на розвиток СН представлені в таблиці.

Найбільш перспективними з боку кардіоваскулярного ризику є група інгібіторів натрійзалежного котранспортера глюкози 2 типу (іНЗКТГ2), зокрема препарат дапагліфлозин, представлений на ринку України під торговою назвою Форксіга (FORXIGA®).

Відомо, що завдяки глюкозуричному ефекту дапагліфлозин зменшує рівень артеріального тиску шляхом осмотичного діурезу, однак є ще низка потенційних механізмів, що забезпечують позитивний вплив Форксіги на серцево-судинну систему: зниження інсулінорезистентності та глюкозотоксичності, зменшення накопичення натрію, зниження рівня оксидативного стресу й запалення, що, у свою чергу, покращує ендотеліальну функцію та зменшує жорсткість артерій.

Позитивний вплив дапагліфлозину та інших іНЗКТГ2 на серцево-судинну систему підтверджується результатами великих міжнародних досліджень. Так, у дослідженні реальної клінічної практики CVD-REAL, яке охопило понад 300 тис пацієнтів у 6 країнах світу, було виявлено, що прийом іНЗКТГ2, як порівняти з іншими цукрознижувальними препаратами, забезпечував зменшення смертності від будь-яких причин або ушпиталень із приводу СН на 46% та ризик госпіталізації з приводу СН на 39% [10].

Схожі результати були отримані в дослідженні CVD-REAL2, в якому взяли участь 470 тис пацієнтів, з яких 73% не мали підтвердженого КВЗ. іНЗКТГ2, зокрема дапагліфлозин (приймали 75% пацієнтів), порівняно з іншими ЦЗЗ, зменшували кількість усіх випадків смерті на 49%, госпіталізації з приводу СН – ​на 36%, частоту інфаркту міокарду – ​на 19%, а мозкового інсульту – ​на 32% [11].

Безпека препарату Форксіга оцінювалася в рандомізованому мультицентровому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні DECLARE-TIMI 58 (Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events) впливу препарату на серцево-судинні наслідки в пацієнтів із ЦД 2 типу. DECLARE-TIMI 58 являє собою найбільше на сьогодні дослідження серцево-судинних наслідків на тлі застосування іНЗКТГ2. Оцінювалися серцево-судинні події (що характеризувалися або наявністю декількох факторів ризику розвитку КВЗ або встановленою серцево-судинною патологією) при прийомі препарату Форксіга порівняно з плацебо протягом періоду до 5 років у більш як 17 тис дорослих пацієнтів із ЦД 2 типу з 33 країн світу. Результати цього дослідження представляють для лікарів дуже великий інтерес, адже вони стосуються не лише пацієнтів із наявним КВЗ, але й хворих із факторами ризику, а це практично кожен пацієнт із ЦД 2 типу [12].

У ході роботи чергової сесії Школи професор Л.К. Соколова познайомила присутніх із найсучаснішими даними стосовно лікування ЦД 2 типу з точки зору його впливу на серцево-судинний ризик та підкреслила перспективи використання дапагліфлозину.

Крім досліджень серцево-судинної безпеки препарату Форксіга багато вчених оцінили його ефективність в якості ЦЗЗ у хворих на ЦД різних когортних груп.

Так, у дослідженні C.J. Bailey і співавт. (2010) було показано статистично значуще й стійке зниження глікозильованого гемоглобіну (HbA) при додаванні дапагліфлозину до метформіну порівняно з плацебо, а також відсутність епізодів тяжкої гіпоглікемії та достовірне зменшення маси тіла від вихідних значень. Важливо, що зниження маси тіла досягалося завдяки зменшенню підшкірної жирової клітковини і вісцеральної жирової тканини, а не зниженню маси м’язової тканини або через втрату рідини [13].

У дослідженні R.R. Henry і співавт. (2011), в якому ефективність дапагліфлозину в пацієнтів зі старта терапіі з рівнем HbA до 9,1% склала до 2,0% у групі дапагліфлозину та метформіну в порівнянні з групою лише одного метформіну. Було виявлено їхню зіставну ефективність щодо динаміки зниження показника НbА від вихідних значень (до 2,0% для обох досліджуваних груп; p <0,0001). У дослідженні M.A. Nauck і співавт. (2011) ефективність дапагліфлозину оцінювали разом із впливом на ризик гіпоглікемій. Було встановлено, що пацієнтів, які перенесли ≥1 епізод гіпоглікемії, виявилося вдесятеро менше в групі Форксіги порівняно з групою, учасники якої приймали препарати СС (3,5 проти 40,8% відповідно), з повною відсутністю епізодів тяжкої гіпоглікемії, у той час як в групі препаратів СС частота виникнення епізодів тяжкої гіпоглікемії склала 0,7%. У цьому клінічному дослідженні вчергове було продемонстровано додаткову перевагу Форксіги відносно стійкого зниження маси тіла (-3,2 кг) порівняно з групою препаратів СС (+1,4 кг) за аналогічний період. Крім цього, був виявлений ще один ефект дапагліфлозину – ​зниження показника артеріального тиску (систолічного в середньому на 4,4 мм рт. ст. і діастолічного на 2,1 мм рт. ст.) за 24 тиж спостереження [14].

Сучасний підхід до лікування ЦД 2 типу передбачає не тільки контроль рівня глікемії, але й вплив на множинні фактори ризику розвитку серцево-судинних подій. Є всі підстави вважати Форксігу саме тим препаратом, ефективність і безпека якого доведені в низці масштабних досліджень високого ступеня доказовості. Це є достатньо вагомим підґрунтям для використання препарату Форксіга в пацієнтів із ЦД 2 типу та коморбідними КВЗ.

Література

  1.  Nichols G.A., Hillier T.A., Erbey J.R., Brown J.B. Congestive heart failure in type 2 diabetes: prevalence, incidence, and risk factors. Diabetes Care. 2001 Sep;24(9):1614-1619.
  2. Shah A.D., Langenberg C., Rapsomaniki E., Denaxas S. tt al. Type 2 diabetes and incidence of cardiovascular diseases: a cohort study in 1·9 million people. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015 Feb;3(2):105-113.
  3. Boonman-de Winter L.J., Rutten F.H., Cramer M.J. et al. High prevalence of previously unknown heart failure and left ventricular dysfunction in patients with type 2 diabetes. Diabetologia. 2012 Aug;55(8):2154-2162.

14. Nauck M.A., Del Prato S., Meier J.J. et al. Dapagliflozin versus glipizide as add-on therapy in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycemic control with metformin: a randomized, 52-week, double-blind, active-controlled noninferiority trial.Diabetes Care. 2011 Sep;34(9):2015-2022.

Підготувала Ганна Кирпач


Довідка ЗУ

Дослідження DECLARE: результати впливу дапагліфлозину на ризик виникнення серцево-судинних подій [12]

Дизайн дослідження

Дослідження включало більшу популяцію пацієнтів (яка склала 60%) із множинними факторами ризику та збереженою функцією нирок. Пацієнти з ЦД 2 типу з діагностованими КВЗ атеросклеротичного походження або лише факторами ризику їх виникнення були випадковим чином поділені на 2 групи.  Учасники однієї отримували дапагліфлозин, а іншої – ​плацебо.

Первинною кінцевою точкою безпеки була комбінація основних несприятливих кардіоваскулярних подій (МАСЕ), які включали серцево-судинну смерть, інфаркт міокарду або ішемічний інсульт. Первинними кінцевими точками ефективності були MACE і смерть від серцево-судинних причин або госпіталізація з приводу СН. Вторинними кінцевими точками ефективності були ниркова складова (≥40% зниження швидкості клубочкової фільтрації до <60 мл/хв на 1,73 м2 площі тіла, вперше діагностована кінцева стадія ниркової недостатності або смерть внаслідок ниркових чи серцево-судинних причин) і смерть від будь-якої причини.

Результати

Були оцінені результати 17 160 пацієнтів, у тому числі 10 186 – ​без КВЗ атеросклеротичного походження, за якими спостерігали протягом 4,2 року. Первинні кінцеві точки безпеки дапагліфлозину відповідали заздалегідь визначеному критерію невідповідності плацебо відносно MACE (верхня межа ДІ 95% <1,3; р<0,001 для невідповідності). У ході аналізу первинних кінцевих точок ефективності дапагліфлозин не призводив до зниження показника MACE (8,8% у групі дапагліфлозину і 9,4% у групі плацебо; коефіцієнт ризику (КР) 0,93; 95% ДІ 0,84-1,03; р=0,17), але знижував частоту серцево-судинної смерті або госпіталізації з приводу СН (4,9 проти 5,8%; КР 0,83; 95% ДІ 0,73-0,95; р=0,005), що виражалося в меншій частоті госпіталізації з приводу СН (КР 0,73; 95% ДІ 0,61-0,88); не зазначалося відмінностей між групами в показниках смертності від КВЗ (КР 0,98; 95% ДІ 0,82-1,17). Вторинна кінцева комбінована точка з оцінки ризику розвитку нирковий подій продемонструвала, що застосування дапагліфлозину також асоційоване з більш низьким ризиком ниркових подій: 4,3% у групі дапагліфлозину і 5,6% у групі плацебо (КР 0,76; 95% ДІ 0,67-0,87), а  також смерті від будь-якої причини – 6,2 та 6,6% відповідно (КР 0,93; 95% ДІ 0,82-1,04). 

Висновки

У пацієнтів із ЦД 2 типу з діагностованими КВЗ атеросклеротичного походження або лише факторами ризику їх виникнення лікування дапагліфлозином призводило до зниження частоти серцево-судинної смертності або госпіталізації з приводу СН. У загальній популяції пацієнтів із множинними факторами ризику та з діагностованими КВЗ атеросклеротичного походження відношення ризиків на дапагліфлозині проти терапії плацебо становило 0,93; 95% ДІ 0,84-1,03; р=0,17, що свідчило про те, що застосування лікарського засобу Форксіга не пов’язано зі збільшенням ризику розвитку серцево-судинних явищ у пацієнтів із ЦД 2 типу.


Тематичний номер «Діабетологія, Тиреоїдологія, Метаболічні розлади» № 1 (45) березень 2019 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Ендокринологія

17.02.2020 Ендокринологія Реімбурсація препаратів інсуліну: версія 2.0

12 грудня 2019 р. в Києві відбувся експертний форум інсулінів, присвячений украй актуальному сьогодні питанню – практичній імплементації у 2020 р. Програми медичних гарантій, у тому числі такої її складової, як оновлена програма реімбурсації препаратів інсуліну. Захід був організований Міністерством охорони здоров’я (МОЗ) і Національною службою здоров’я України (НСЗУ). Нині в Україні більш ніж 200 тис. пацієнтів із цукровим діабетом (ЦД) потребують інсулінотерапії, від безперешкодного доступу до якої без перебільшення залежать їхні життя та здоров’я....

17.02.2020 Діагностика Ендокринологія Альтернативные гликированному гемоглобину маркеры контроля СД

Сахарный диабет (СД) – это хроническое метаболическое заболевание, вызванное абсолютной или относительной недостаточностью инсулина, нарушением чувствительности тканей к инсулину, что проявляется гипергликемией. В настоящее время заболеваемость СД приобрела характер эпидемии и является проблемой для здравоохранения во всем мире. На сегодня, согласно статистическим данным, 415 млн человек болеют СД. По прогнозу Международной федерации диабета (IDF), к 2040 г. количество больных составит 642 млн....

17.02.2020 Ендокринологія Подолання бар’єрів для застосування метформіну: думка пацієнтів і спеціалістів охорони здоров’я

Метформін – препарат першої лінії при цукровому діабеті (ЦД) 2 типу; крім того, наявні докази свідчать також про його позитивні ефекти при ожирінні та предіабеті [1, 2]. Однак фактично метформін регулярно приймають лише близько 50% пацієнтів із ЦД 2 типу [3, 5]. Враховуючи низьку вартість метформіну, його високий профіль безпеки та ефективність, причини таких досить низьких показників слід з’ясувати....

17.02.2020 Ендокринологія Лікування діабету в пацієнтів віком понад 65 років: настанови Ендокринного товариства* для клінічної практики

Цукровий діабет (ЦД) – ​це вікова хвороба, оскільки третина населення США віком ≥65 років відповідає її критеріям, серед них >90% – ​2 типу, і майже половина – ​критеріям предіабету. Уперше діагностований ЦД переважає в осіб віком 65-79 років. Приблизно в 50% пацієнтів віком 60-69 років і в 60-65% осіб старших вікових груп тривалість хвороби перевищує 10 років. ...