Применение комбинации левосимендана и добутамина у больной с критическими проявлениями острой декомпенсированной сердечной недостаточности

Острая декомпенсированная сердечная недостаточность (ОДСН) – это симптомокомплекс, возникающий при нарушении насосной функции сердца: снижении сердечного выброса (СВ), недостаточной перфузии тканей, повышенном давлении в легочных капиллярах, застое в тканях. Наиболее частой причиной (60-70%) ОДСН является ишемическая болезнь сердца (ИБС) [1, 2]. 

Особенно высока смертность при острых формах ИБС, сопровождающихся развитием ОСН. Так, в случае регистрации ОСН при остром инфаркте миокарда (ОИМ) летальность достигает 30% в течение первого года [3]. Вместе с тем развитие отека легких без ОИМ как проявление декомпенсации хронического процесса является еще более тяжелым состоянием: внутрибольничная летальность составляет 12%, а смерть в течение года регистрируется в 40% случаев [4, 5]. Около 45% пациентов, госпитализированных с ОДСН, в течение последующего года повторно поступают в стационар хотя бы один раз [6, 7]. Риск смерти или повторной госпитализации в течение 60 суток составляет, по данным различных исследователей, от 30 до 60% [8-10]. Улучшить клинический исход при ОСН можно с помощью ранней диагностики и правильно выбранной тактики лечения, ведущей к более адекватной и длительной стабилизации состояния.

Диагноз ОСН ставится на основании характерных жалоб больного, клинических симптомов и результатов дополнительных методов обследования, таких как электрокардиография (​ЭКГ), рентгенография грудной клетки, эхокардиография (​ЭхоКГ), определение уровня специфических биомаркеров в крови (рис. 1) [11].

Терапевтическая тактика в лечении ОДСН направлена на уменьшение пред- и постнагрузки, улучшение транспорта кислорода, снижение давления в системе легочной артерии.

Инотропная терапия при ОДСН применяется, как правило, при неэффективности стандартных методов – ​ограничении возможностей наращивания дозы мочегонных и нитратов в связи с артериальной гипотензией, уменьшением диуреза. В последнее время появился ряд новых препаратов, обладающих положительным инотропным эффектом и имеющих различные механизмы действия, которые сопровождаются характерным электрофизиологическим профилем. В связи с этим было предложено несколько классификаций, среди которых стоит выделить таковую A. Varro, J. Papp [15]:

I класс – ​позитивная инотропия связана с усилением трансмембранного тока кальция внутри кардиомиоцитов с увеличением содержания в них циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в результате:

• IA – ​β-адренергической стимуляции, которая активирует G-протеин аденилатциклазы (добутамин);
• IB – ​ингибирования фосфодиэстеразы (ФДЭ), которая снижает скорость катаболизма цАМФ; достоинством ингибиторов ФДЭ является сочетание положительного инотропного эффекта с вазодилатацией, отрицательное же качество заключается в том, что они вызывают склонность к аритмиям, увеличивая летальность при длительном применении, особенно при наличии ИБС (амринон, милринон);
• IC – ​прямой активации аденилатциклазы; эти препараты могут удлинять продолжительность потенциала действия и увеличивать частоту сердечного ритма (форсколин);
• ID – ​модуляции кальциевых каналов L-типа; электрофизиологические эффекты BAY-K 8644 могут быть полностью устранены под влиянием нифедипина и других дигидропиридинов.

II класс – ​эти препараты различными путями усиливают внутриклеточную активность натрия:

• IIА – ​торможение натрий-калиевого насоса; к этой подгруппе относятся сердечные гликозиды, которые угнетают натрий-калиевую АТФазу, повышая уровень внутриклеточного натрия, и уменьшают натрий-кальциевый обмен с ростом внутриклеточного содержания кальция, одновременно уменьшается содержание внутриклеточного калия; гликозиды могут разнообразно влиять на реполяризацию (укорачивать, удлинять, не менять), что зависит от их концентрации и, соответственно, действия на различные токи ионов, участвующих в реполяризации;
• IIВ – ​усиление трансмембранного притока натрия через вольтаж-чувствительные натриевые каналы; известные препараты этой группы не применяются клинически в связи с высокой общей токсичностью, хотя некоторые обладают рядом благоприятных для кровообращения эффектов (включая вазодилатацию), например DPJ 201-106.

III класс – ​в отличие от предыдущих средств, которые усиливают инотропную функцию в результате повышения эффектов внутриклеточного кальция, препараты этого класса увеличивают чувствительность миофиламентов кардиомиоцитов к внутриклеточному кальцию – ​так называемый феномен сенситизации (левосимендан).

IV класс – ​препараты, удлиняющие реполяризацию и усиливающие сократимость (веснаринон). При этом происходит накопление кальция в миокарде. Эти препараты часто обладают комбинированным действием (включая ингибирование ФДЭ). Несмотря на подобные эффекты, веснаринон урежает сердечный ритм.

Наибольшую положительную доказательную базу среди инотропных препаратов имеют добутамин и левосимендан. При этом необходимо отметить преимущества, полученные левосименданом в сравнительных исследованиях с добутамином.

Данные многоцентровых рандомизированных исследований (LIDO, CASINO и RUSSLAN) продемонстрировали достоверное влияние на показатели внутрисердечной и системной гемодинамики как добутамина, так и левосимендана. Несмотря на более выраженное влияние левосимендана на внутрисердечную гемодинамику – ​повышение СВ и уменьшение давления заклинивания в легочной артерии, его использование вызывало некоторое снижение системного артериального давления – ​АД (в отличие от добутамина). Это было показано в испытании LIDO (рис. 2) [16].

Наличие положительных гемодинамических эффектов левосимендана у больных ОДСН в дальнейших исследованиях нашло отражение в снижении риска смерти при его использовании по сравнению с плацебо (RUSSLAN, CASINO) и в сравнении с применением добутамина (LIDO, CASINO) (рис. 3) [16-18].

Эффективность применения левосимендана в лечении ОСН доказана не только для ОДСН при хронической СН, но и при ОСН denovо – ​острой левожелудочковой недостаточности, возникшей вследствие развития ОИМ, по результатам многоцентровых исследований REVIVE II, SURVIVE.

Эффективность левосимендана при ОДСН в последние годы привела к его широкому использованию в странах Европы (в США он не зарегистрирован), но было определено и главное ограничение его применения – ​артериальная гипотензия. Эта особенность напрямую связана с механизмом действия препарата. Кроме инотропной активности, он обладает вазодилатирующим действием вследствие активации АТФ-зависимых калиевых каналов митохондрий гладкомышечных клеток сосудов. Есть такое влияние и на кардиомиоциты, что обеспечивает дополнительный кардиопротекторный эффект препарата. Подобный двойной механизм действия левосимендана позволил отнести его к группе иновазодилататоров. Поэтому с целью преодоления основного ограничения использования левосимендана у больных со сниженным АД были предприняты попытки комбинации левосимендана и прессорных аминов, в том числе добутамина.

В одном из первых исследований по изучению сочетанного применения адреномиметиков и левосимендана при резистентной к добутамину ОДСН отмечалась высокая эффективность данной комбинации [12]. В последующих исследованиях у больных тяжелой декомпенсированной СН, резистентной к терапии добутамином, перед хирургическим лечением было показано преимущество комбинированного лечения с использованием левосимендана перед совместным приемом добутамина и милринона. Эта комбинация была безопасна, эффективна, а терапевтическое действие продолжалось в течение семи дней от начала терапии. Во всех случаях данная терапия привела к устойчивому снижению давления наполнения желудочков сердца и увеличению сердечного индекса, что позволило выписать таких тяжелых больных из клиники [13, 14].

Наша клиника также располагает опытом использования левосимендана как в качестве самостоятельного агента, так и совместно с добутамином. Приводим следующий клинический случай, иллюстрирующий возможности комбинированной терапии у крайне тяжелой больной.

Пример комбинированной терапии с использованием левосимендана и добутамина

Больная Л. перенесла Q-ИМ передне-перегородочно-верхушечной локализации (13.09.09). В связи с развитием ранней постинфарктной стенокардии ей были проведены коронаровентрикулография и последующее стентирование передней межжелудочковой ветви и огибающей ветви левой коронарной артерии (08.10.09), установлено четыре стента с лекарственным покрытием. Хроническая аневризма верхушки левого желудочка. Гипертоническая болезнь 3-й степени. СН IIБ (острая левожелудочковая недостаточность: Killip III 16-20.09.09, Killip II 21-22.09.09). На фоне проводимой терапии (80 мг/сут фуросемида, 25 мг/сут верошпирона, 6,25 мг/сут карведилола, 15 мг/сут ивабрадина, 5 мг/сут изосорбида динитрата, 10 мг/сут симвастатина, 75 мг/сут клоподогреля) состояние больной стабилизировалось, и на 19-е сутки она была выписана (05.11.09). Вместе с тем на фоне назначенного лечения у пациентки прогрессировали явления СН, она была госпитализирована повторно 3.12.09 с жалобами на одышку как в покое, так и при незначительной физической нагрузке, слабость, ортопноэ, ухудшение сна из-за одышки.

Лечение до поступления: 80 мг/сут фуросемида, 25 мг/сут верошпирона, 6,25 мг/сут карведилола, 5 мг/сут изосорбида динитрата, 10 мг/сут симвастатина, 75 мг/сут клопидогреля.

При объективном осмотре кожные покровы бледно-телесного цвета, видимые слизистые без особенностей. Тоны сердечной деятельности ослабленной звучности, ритмичные, дующий систолический шум на верхушке и в точке Боткина, акцент II тона на легочной артерии. АД при поступлении – ​90/60 мм рт. ст., пульс – ​75 уд./мин. Частота дыхания (ЧД) – ​22-25 р/мин. В легких жесткое дыхание, влажные хрипы в нижних отделах до угла лопатки, ослабление дыхания справа. Живот мягкий, увеличен в объеме за счет асцита, печень выступает на 5-7 см из-под края реберной дуги. Отеки голеней и стоп умеренной выраженности.

На ЭхоКГ: конечно-диастолический объем – ​151 мл, фракция выброса – ​42%, левое предсердие – ​4,7 см, дискинез верхушки, гипокинез межжелудочковой перегородки, передней и боковой стенки, диастолическая дисфункция по рестриктивному типу, легочная гипертензия до 70 мм рт. ст., выраженная недостаточность митрального и трикуспидального клапанов (3+) (рис. 4).

Диагноз при поступлении: ОДСН. ИБС: стенокардия напряжения IV функционального класса. Атеросклеротический и постинфарктный (13.09.09) кардиосклероз. Стентирование 8.10.09 (передняя межжелудочковая ветвь, огибающая ветвь левой коронарной артерии, правой коронарной артерии – ​четыре стента). Хроническая аневризма верхушки левого желудочка. Гипертоническая болезнь 3-й степени. СН IIБ степени (IV функциональный класс по NYHA).

При поступлении в стационар у больной произведена эвакуация 1300 мл жидкости из правой плевральной полости, после постановки центрального венного катетера назначено лечение: 3,125 мг 2 р/сут карведилола, 5 мг 2 р/сут ивабрадина, 75 мг/сут клопидогреля, 70 мг 2 р/сут триметазидина MR, 12,5 мг/сут эплеренона, 20 мг торасемида внутривенно капельно.

Первые сутки: больная отмечает уменьшение одышки, однако в ночное время она усиливалась. Вес больной – ​62,5 кг. Почасовый диурез за сутки составил 33 мл/ч. АД – ​85/60 мм рт. ст., пульс – ​68 уд./мин. Данные лабораторных анализов: калий – ​4,4 ммоль/л, натрий – ​145 ммоль/л, билирубин – ​14 мкмоль/л, креатинин – ​118 мкмоль/л (клиренс креатинина составил 42 мл/мин), АЛТ – ​28 ед/л, АСТ – ​24 ед/л, креатинфосфокиназа (КФК) – ​67 ед/л, глюкоза – ​4,6 ммоль/л, альбумины крови – ​36 г/л, гемоглобин – ​179 г/л. В терапии больной был отменен торасемид, добавлен фуросемид внутривенно капельно (160 мг/сут), Корвитин по 1 г/сут, коррекция кислотно-щелочного баланса.

На 2-4-е сутки: на фоне проводимой терапии субъективное состояние пациентки оставалось тяжелым, тогда как АД сохранялось на уровне 85/55 мм рт. ст., пульс – ​80 уд./мин, почасовый диурез на 2-3-и сутки составил 62 мл/ч. При этом клиренс креатинина возрос и составил 60 мл/мин.

На 5-е сутки: субъективное состояние больной ухудшалось – ​в покое нарастала одышка (ЧД – ​25-28 р/мин), ортопноэ. Объективно: АД – ​80/60 мм рт. ст., пульс – ​80 уд./мин, при аускультации легкого в динамике увеличилось ослабление дыхания справа и притупление в нижних отделах легких, диурез – ​35 мл/ч. В лабораторных анализах отмечен рост содержания мочевой кислоты до 705 мкмоль/л. Диагностическое УЗИ грудной полости выявило наличие плевральной жидкости, в связи с чем была проведена плевральная пункция справа: извлечено 1200 мл плевральной жидкости. Принято решение об отмене карведилола и ивабрадина.

На 6-е сутки: состояние больной ухудшилось – ​увеличилась одышка (ЧД – ​25 р/мин), сохранялась гипотензия (АД – ​75/55 мм рт. ст.) при отсутствии тахикардии без использования β-блокатора и ивабрадина (пульс оставался на уровне 65 уд./мин), отсутствовал ответ на терапию фуросемидом в дозе 160-240 мг/сут (диурез <12,5 мл/ч), прогрессивно ухудшалась функция почек (креатинин – ​133 ммоль/л или клиренс креатинина – ​37 мл/мин). Принято решение об инотропной поддержке путем внутривенного введения добутамина. После 4-часовой инфузии добутамина 2,5-10 мкг/кг/мин АД возросло до 90/60 мм рт. ст., однако диуретический ответ отсутствовал. Поэтому к инфузии добутамина была добавлена таковая левосимендана по схеме (таблица).

На 7-е сутки: на фоне постоянной инфузии комбинации левосимендана (0,1 мкг/кг/мин) с добутамином 2,5-10 мкг/кг/мин состояние больной остается тяжелым. АД – ​90/70 мм рт. ст., пульс – ​75 уд./мин, диурез – ​29 мл/ч, ЧД – ​25 р/мин. Лабораторные исследования: калий – ​4,3 ммоль/л, натрий – ​141 ммоль/л, билирубин – ​13 мкмоль/л, креатинин – ​140 мкмоль/л (клиренс креатинина – ​35 мл/мин), мочевая кислота – ​681 мкмоль/л, АЛТ – ​32 ед/л, АСТ – ​25 ед/л, КФК – ​101 ед/л, глюкоза крови – ​5,9 ммоль/л. Для стимуляции диуреза решено добавить медленную инфузию фуросемида в дозе 100 мг.

На 8-е сутки: впервые за время пребывания в стационаре у больной отмечена положительная динамика – ​одышка уменьшилась (ЧД – ​20 р/мин), среднее дневное значение АД возросло и составило 100/70 мм рт. ст., пульс увеличился до 90 уд./мин, диурез – до 62,5 мл/ч. При этом креатинин снизился до 117 мкмоль/л (клиренс креатинина составил 42 мл/мин). К проводимой терапии решено добавить 5 мг 2 р/сут ивабрадина, 20 мг/сут валсартана, уменьшить внутривенное введение фуросемида до 60 мл/сут.

На 9-11-е сутки: пациентка отмечает устойчивое улучшение самочувствия, снижение одышки (ЧД – 17 р/мин); уменьшились отеки на ногах, почасовой диурез существенно возрос и составлял 83 мл/ч. Креатинин крови снизился до 83 мкмоль/л (клиренс креатинина увеличился до 60 мл/мин) при умеренном подъеме трансаминаз: АЛТ – ​до 87 ед/л, АСТ – ​до 55 ед/л. К лечению добавлен карведилол в дозе 3,125 мг 2 р/сут.

На 12-15-е сутки: состояние больной стабильное, одышка уменьшилась, АД – ​100/70 мм рт. ст., пульс – ​90 уд./мин. Диурез – ​87 мл/ч. В биохимических анализах креатинин – ​67 мкмоль/л (клиренс креатинина – ​74 мл/мин), мочевая кислота – ​551 мкмоль/л.

На ЭхоКГ: конечно-диастолический объем – ​143 мл, фракция выброса – ​41%, левое предсердие – ​4,4 см, дискинез верхушки, гипокинез межжелудочковой перегородки, передней и боковой стенки, диастолическая дисфункция по рестриктивному типу, легочная гипертензия до 70 мм рт. ст., выраженная недостаточность митрального и трикуспидального клапанов (3+). Динамика показателей ЭхоКГ отсутствует (рис. 5).

После стабилизации состояния больная переведена в Киевский городской центр сердца, где 28.12.2009 ей выполнено оперативное вмешательство: протезирование митрального клапана, пластика трикуспидального клапана, аортокоронарное шунтирование – ​четыре шунта (диагональная, огибающая ветви и передняя межжелудочковая ветвь левой коронарной артерии, а также правая коронарная артерия). Стентирована правая почечная артерия. В настоящее время пациентка находится на амбулаторном лечении по месту жительства.

Особенности приведенного клинического случая

1. Комбинированное применение двух кардиотоников с различными механизмами действия.
2. Использование введения левосимендана без болюсного введения препарата.
3. Выраженный клинический эффект лечения при отсутствии достоверных изменений показателей кардиогемодинамики (по данным ЭхоКГ).

Таким образом, комбинированное использование двух кардиотоников (левосимендана и добутамина) помогло компенсировать ОСН и подготовить больную к оперативному вмешательству. В обычной практике сочетанное применение препаратов с кардиотоническим эффектом не практикуется, однако при неэффективности одного и/или невозможности назначения другого возможна их комбинация, особенно в случае наличия взаимоположительных свойств. Наиболее адекватным является совместное использование левосимендана и добутамина (учитывая, что левосимендан не вызывает увеличения потребности миокарда в кислороде, в отличие от добутамина). Применение левосимендана ведет к некоторому снижению АД и неэффективно при гипотензии, тогда как добутамин повышает АД, усиливая этим действие левосимендана. Оптимальность данной комбинации кардиотоников подтверждается в сравнительном исследовании S.G. De Hert, S. Lorsomradee сочетанного применения добутамина с левосименданом и милриноном [14].

Литература  

1. Cleland J.G., Swedberg K., Follath F. et al. The EuroHeart Failure survey programme – ​a survey on the quality of care among patients with heart failure in Europe. Part 1: Patient characteristics and diagnosis // Eur Heart J. – 2003. – 24 (5). – Р. 442-463.
2. Fox K.F., Cowie M.R., Wood D.A. et al. Coronary artery disease as the cause of incident heart failure in the population // Eur Heart J. – 2001. – 22 (3). – Р. 228-236.
3. Stevenson R., Ranjadayalan K., Wilkinson P. et al. Short and long term prognosis of acute myocardial infarction since introduction of thrombolysis // BMJ. – 1993. – 307 (6900). – Р. 349-353.
4. Roguin A., Behar D., Ben Ami H. et al. Long-term prognosis of acute pulmonary oedema – ​an ominous outcome // Eur J Heart Fail. – 2000. – 2. – Р. 137-144.
5. Fonarow G.C., Stevenson L.W., Walden J.A. et al. Impact of a comprehensive heart failure management program on hospital readmission and functional status of patients with advanced heart failure // J Am Coll Cardiol. –1997. – 30. – Р. 725-732.
6. Krumhols M.H., Fonarov G.C. The treatment target in acute decompensated heart failure // Rev Cardiovasc Med. – 2001. – 2 (Suppl. 2): S7-12.
7. Krumholz H.M., Chlen J., Murillo J.E. et al. Admission to hospitals with on-site cardiac cateterization facities: impact long-term costs and outcomes // Circulation. – 1998. – 98. – Р. 2010-2016.
8. Cowie M.R., Wood D.A., Coats A.J. et al. Incidence and etiology of heart failure; a population-based study // Eur Heart J. – 1999. – 20. – Р. 421-428.
9. McAlister F.A., Lawson F.M., Teo K.K., Armstrong A. Systematic review of randomized trials of disease management programs in heart failure // Am J Med. – 2001. – 110. – Р. 378-384.
10. Rich M.V., Beckham V., Wittenberg C. A multidisciplinary intervention to prevent the readmission of elderly patients with congestive heart failure // New Engl J Med. – 1995. – 333. – Р. 1190-1195.
11. Пархоменко А.Н., Иркин О.И., Брыль Ж.В. Диагностика и лечение острой сердечной недостаточности (Часть первая. Диагностика) // Медицина неотложных состояний.  – 2007.  – № 3 (10).
12. Nanas J.N., Papazoglou P.P., Terrovitis J.V. et al. Hemodynamic effects of levosimendan added to dobutamine in patients with decompensated advanced heart failure refractory to dobutamine alone // Am J Cardiol. – 2004. – 94. – Р. 1329-1332.
13. Tokuda Y., Grant P.W., Wolfenden H.D., Manganas C., Lyon W.J., Murala J.S.K. Levosimendan for patients with impaired left ventricular function undergoing cardiac surgery // Interact Cardiovasc Thorac Surg. – 2006. – 5. – Р. 322-326.
14. De Hert S.G., Lorsomradee S., Cromheecke S., Van der Linden J.P. The Effects of Levosimendan in Cardiac Surgery Patients with Poor Left Ventricular Function // Anesth & Analg. – 2007. – Vol. 04 (4). – Р. 766-773.
15. Терещенко С.Н. Сердечная недостаточность.  – ​М., 2001.  – ​Т. 2.
16. Follath F., Cleland J.G.F., Just H. et al. Efficacy 1 and safety of intravenous levosimendan, a novel calcium sensitizer, in severe low output heart failure: results of a randomized, double-blind comparison with dobutamine (LIDO Study) // Lancet. – 2002. – 360. – Р. 196-202.
17. Nainggolan L. CASINO results: Should docs gamble on levosimendan?
18. Peck P. Levosimendan Shows Significant Survival Benefit in Decompensated Heart Failure.

Спецвипуск «Клінічні випадки та сценарії у невідкладній кардіології», вересень 2019 р