Неалкогольная жировая болезнь печени и метаболический синдром – ​неразрывный тандем или совпадение?

Данные доказательной медицины

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является одним из наиболее распространенных заболеваний у людей с избыточной массой тела и метаболическим синдромом (МС). Специалисты выявляют новые механизмы развития НАЖБП, устанавливают взаимосвязь стеатоза печени и различных метаболических нарушений и их влияние на ее прогрессирование.

За последние два десятилетия распространенность заболеваний, связанных с нарушением обмена, таких как ожирение, сахарный диабет (СД) 2 типа, резко увеличилась, и это стало одной из главных проблем общественного здравоохранения во всем мире [14]. Среди болезней, связанных с ожирением и СД 2 типа, НАЖБП стоит на первом месте. Она является наиболее частой формой хронического заболевания печени, тесно связанной с МС и его отдельными компонентами, СД 2 типа, дислипидемией, ожирением и артериальной гипертензией (АГ). У пациентов с различными компонентами МС, такими как ожирение, СД, частота НАЖБП составляет 75-100% [3].

Патоморфоз НАЖБП может привести к очень опасным осложнениям: фиброзу, циррозу, раку печени. Несмотря на существенное влияние стеатоза и стеатогепатита на патофизиологию печени, чаще всего причиной летального исхода у пациентов с НАЖБП становятся сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), что подтверждается результатами многочисленных исследований. Патология печени является третьей по частоте причиной смерти таких больных [4]. Случайны ли эти связи или НАЖБП и МС объединены общими патофизиологическими механизмами развития и прогрессирования?

Долгое время НАЖБП считали печеночным проявлением МС. Результаты современных исследований показали, что связь между НАЖБП и компонентами MС, особенно СД 2 типа, АГ, другими ССЗ, является более сложной, чем считалось ранее. Последние данные свидетельствуют о том, что патологические изменения, развивающиеся при НАЖБП, негативно влияют не только на печень, но и на прогрессирование хронических заболеваний, в частности, ожирения, СД 2 типа, ССЗ. Установлено, что НАЖБП может предшествовать и/или способствовать развитию СД 2 типа, АГ, ССЗ. Среди пациентов с НАЖБП, у которых проводится своевременное лечение и ранняя профилактика развития метаболических осложнений, заболеваемость ССЗ и СД 2 типа значительно снижается [2].

Очевидно, что НАЖБП и проявления МС патофизиологически связаны и являются результатом патологических процессов, в основе которых лежит инсулинорезистентность (ИР), дислипидемия и хроническое системное воспаление.

Данные эпидемиологических и клинических исследований патогенеза НАЖБП на фоне МС свидетельствуют о том, что ИР также является первичным патофизиологическим механизмом и ключевым расстройством, которое становится причиной стеатоза печени у больных с ожирением и нарушением толерантности к углеводам [23]. Физиологическое действие инсулина меняется при МС: увеличивается липолиз, повышается синтез свободных жирных кислот (СЖК), снижается уровень аполипопротеина В‑100 в печени и в итоге развивается висцеральное ожирение [26]. Накопление триглицеридов в печени представляет собой первичное звено, или «первый удар», в патогенезе НАЖБП, но для прогрессирования в неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) необходимы дополнительные патофизиологические механизмы [30]. Циркулирующие СЖК, которые являются основным источником накопления печеночных жиров у пациентов с НАЖБП, попадают в кровь при липолизе жировой ткани и частично – ​при пролиферации липопротеинов. Они являются основным энергетическим субстратом для всех тканей, за исключением мозга, во время голодания. При наличии ИР уровень СЖК высок, несмотря на высокий уровень циркулирующего инсулина, из-за устойчивости к антилиполитическому действию этого гормона.

Исследования показывают, что у людей с ожирением из-за постоянной перегрузки липидами увеличены адипоциты. Высокий уровень липидов в организме приводит к дисфункции жировой ткани и эктопическому отложению липидов, чаще всего в печени, мышцах, сердце [32]. Висцеральная жировая ткань является основным источником жирных кислот, гормонов, цитокинов, которые участвуют в различных метаболических процессах. Эти адипокины могут привести к повреждению не только печеночной ткани, но и многих других органов, в частности, сердца и сосудистого эндотелия.

В недавнем исследовании [21], в котором изучалось влияние адипокинов и цитокинов, вырабатываемых жировой тканью, на развитие НАЖБП, была выявлена обратная связь концентрации адипонектина в сыворотке и положительная прямая зависимость висфатина, интерлейкина (IL)‑6 и фактора некроза пухоли (TNF) с наличием НАЖБП. В исследовании также показана высокая вероятность развития НАЖБП у больных с ожирением и сниженной концентрацией адипонектина в сыворотке крови. В данном исследовании гипоадипонектинемия ассоциировалась с НАЖБП и НАСГ. Сделанные выводы подтвердили результаты предыдущих экспериментов [38]: снижение уровня адипонектина у больных с избыточной массой тела является основным предиктором развития НАЖБП, даже до появления повышенных концентраций провоспалительных цитокинов. Кроме того, адипонектин играет важную роль в появлении метаболических нарушений у лиц с НАЖБП. Еще до развития явного диабета и ожирения уровень адипонектина в сыворотке крови пациентов был снижен [31]. Это связано с уменьшением чувствительности к инсулину и повышенным содержанием жира в печени. Поэтому в качестве ранней диагностики НАЖБП у больных с избыточной массой тела и СД 2 типа [15] рекомендуется исследование уровня адипонектина в сыворотке крови.

Еще один метаболит жировой ткани – ​лептин – патологическое звено в механизме развития НАЖБП и МС. При ожирении, особенно висцеральном, нарушение функций лептина является ведущим фактором в появлении ИР, накоплении липидов в тканях печени и изменении функции бета-клеток и метаболических процессов в целом. Уровень лептина в жировой ткани и плазме зависит от количества жировой ткани, а также от состояния энергетического баланса. Таким образом, у людей с ожирением уровень лептина выше и увеличивается при переедании и низкой физической активности [24]. Лептин подавляет транскрипцию гена проинсулина и экскрецию инсулина, что объясняет высокие уровни этого гормона у лиц с НАЖБ и ИР [10]. Предполагается, что лептин участвует во всех этапах развития НАЖБП. Он поддерживает ИР и способствует накоплению жира в гепатоцитах. Так, исследования популяции с экспериментальным СД 2 типадали возможность выявить, что полное отсутствие лептина приводит к ожирению и накоплению липидов в печени. У женщин уровень циркуляции лептина выше, чем у мужчин, и не зависит от массы тела [18]. Это может быть связано со стимулирующей ролью эстрогенов или подавляющей – ​андрогенов.

Лептин является мощным провоспалительным агентом, который стимулирует процессы воспаления в печеночной ткани у пациентов с НАЖБП. Высокий уровень лептина поддерживается провоспалительными цитокинами, из-за чего у пациентов с НАЖБП с ожирением и другими компонентами МС [34] развивается хроническое воспаление. Некоторые провоспалительные и инфекционные агенты, такие как IL‑1, липополисахариды, TNF, также могут повышать уровень лептина. Это объясняет более частое выявление НАСГ у людей с НАЖБП и различными компонентами МС. Высокие концентрации лептина являются предикторами быстрого перехода стеатоза печени в стеатогепатит.

В 2001 г. был выделен резистин – ​полипептид, который секретируется в основном преадипоцитами, в меньшей степени – ​зрелыми адипоцитами преимущественно абдоминальной локализации [40]. Резистин представляет собой сигнальный полипептид, полученный из адипоцитов. Изначально обнаружен у больных с ожирением и ИР. Наиболее высокий уровень резистина наблюдается в жировой ткани. Основными его «производителями» [8] являются мононуклеарные клетки периферической крови.

Результаты исследований относительно влияния резистина на метаболизм глюкозы, ожирение и ИР неоднозначны. Многие из них связывают ожирение с высоким уровнем циркулирующего резистина. Корреляция между резистином, ожирением, СД 2 типа и ИР также остается спорной. Резистин является адипокином, который оказывает влияние на метаболизм и играет важную роль в патогенезе НАЖБП. Однако на сегодняшний день этот полипептид недостаточно изучен у пациентов с НАЖБП и для получения окончательных результатов требуется больше данных.

Эксперименты показали, что введение рекомбинантного резистина мышам без ожирения приводит к развитию ИР, а введение антисыворотки животным с ожирением и ИР [35] улучшает чувствительность к инсулину. Согласно экспериментальным данным, резистин нейтрализует тормозящее влияние инсулина на продукцию глюкозы печенью и снижает поглощение глюкозы скелетной мускулатурой независимо от экспрессии транспортера глюкозы 4 типа. Однако роль резистина в механизмах развития ИР еще недостаточно ясна: в некоторых случаях его участие в патогенезе ИР при ожирении не подтвердилось.

Исследования на мышах показали, что резистин способен модулировать липидный обмен, ИР и участвовать в воспалительных каскадных реакциях, которые играют определенную роль в развитии НАЖБП и процессах фиброгенеза. Печень является основной мишенью действия резистина, который вызывает невосприимчивость к печеночному инсулину, с дополнительным воздействием на скелетные мышцы и жировую ткань [11]. Доказано провоспалительное действие резистина, поскольку он стимулирует выработку TNF и IL‑12 в макрофагах с помощью ядерного фактора-κ и регулирует секрецию IL‑6 и IL‑1β [17].

Многие гены резистина были исследованы как потенциальные факторы риска развития МС и его компонентов. Так, изучена роль локуса 299G/A гена резистина у пациентов с НАЖБП и МС [42]. В исследовании принимали участие 160 больных с МС и 162 здоровых добровольца. Уровни резистина в группе лиц с МС были значительно выше, чем в контрольной. Это свидетельствует о том, что они связаны с МС, а полиморфизмы резистина -420C >G и +299G >A влияют на концентрации циркулирующего резистина.

Жировая ткань является источником синтеза еще одного многофункционального цитокина – ​TNF. Баланс между провоспалительными и противовоспалительными цитокинами играет важную роль в системных, локальных метаболических и воспалительных процессах, связанных с развитием НАЖБП и МС, и в этих процессах TNF является ключевым. Повышенная продукция TNF наблюдалась в культурах клеток периферической крови пациентов с ожирением и НАЖБП [45]. TNF секретируется макрофагами жировой ткани тучных людей. В тканях печени, в частности, гепатоцитах, клетках Купфера и других клетках, при воспалении секреция TNF усиливается. Это подтверждено в многочисленных исследованиях, в которых повышенная экспрессия TNF была обнаружена в жировой ткани животных с ожирением, ИР, СД 2 типа и НАЖБП. Предполагается, что TNF является ключевым звеном в развитии ИР, индуцированной ожирением, стеатоза печени, а затем и НАСГ. Повышение уровня циркулирующего TNF связано с ожирением и ИР как у животных, так и у людей [22].

Многие исследователи рассматривают TNF как медиатор ИР при ожирении. Во многих публикациях отмечается положительная корреляция между экспрессией TNF, объемами талии/бедер и индексом массы тела, а также снижением экспрессии TNF и его концентрацией в крови при увеличении массы тела [27].

Исследован механизм воздействия TNF на чувствительность к инсулину. После экспрессии TNF в жировой ткани нарушается инсулинзависимое поглощение глюкозы периферическими тканями за счет снижения активности тирозинкиназы инсулинового рецептора и усиления фосфорилирования серина в субстрате инсулинового рецептора‑1, из-за чего проведение инсулинового сигнала ослабляется. Установлено, что TNF подавляет экспрессию гена, ответственного за синтез транспортера глюкозы 4 типа, а это замедляет экспрессию последнего в мышечной и жировой тканях, способствует развитию ИР [33]. TNF также замедляет дифференцировку адипоцитов. Полагают, что этот цитокин оказывает ауто- и паракринное действие и влияет на развитие ИР в жировой ткани. Он стимулирует активность липазы и приводит к увеличению уровня СЖК в сыворотке крови и их притоку в печень. TNF также стимулирует липолиз в адипоцитах, вызывая прогрессирование НАЖБП у людей с избыточной массой тела [43].

При ожирении TNF играет важную роль в повышении экспрессии ингибитора активатора плазминогена‑1 и снижении экспрессии адипонектина. Высокий уровень TNF ассоциируется с атерогенными метаболическими нарушениями у мужчин с ишемической болезнью сердца (ИБС) [28].

Результаты исследований TNF часто противоречивы из-за гетерогенности исследовательских популяций, небольшой выборки и факторов, которые влияют на уровень TNF у лиц с НАЖБП, пациентов с ожирением и СД 2 типа.

Клинические исследования показали, что даже здоровые люди с высоким базальным уровнем TNF имеют значительно больший риск развития НАЖБП и различных компонентов МС [37]. У взрослых и детей с избыточной массой тела и ИР выявляется повышенная экспрессия TNF. Что касается корреляции TNF с прогрессированием НАЖБП, в ходе экперимента установлено, что TNF является предиктором НАЖБП и коррелирует с продвинутыми стадиями заболевания [29]. В исследованиях in vitro на животных с избыточной массой тела, у которых были мутантные рецепторы TNF, выяснилось, что TNF, продуцируемый клетками Купфера, усиливает экспрессию тканевого ингибитора мРНК металлопротеиназы‑1 (TIMP‑1) в активированных клетках гепатоцитов и подавляет их апоптозную индукцию. Это подтверждает участие TNF в развитии фиброза печени и гепатоцеллюлярной карциномы [41]. Мыши с генетическими мутациями рецептора TNF оказались резистентными к развитию НАЖБП. У мышей с наличием антител к TNF и дефицитом лептина при лечении уменьшалась ИР и степень стеатоза в печени снижалась [6].

Основываясь на опубликованных данных, можно сделать вывод, что TNF связан с ИР, усиленным периферическим липолизом, стеатозом печени, воспалением, некрозом, апоптозом и фиброзом. Некоторые эксперты предполагают, что лекарственные препараты, которые блокируют эффекты TNF, подходят для лечения НАЖБП [12].

В экспериментальных работах показано, что пропорционально нарастанию массы жировой ткани в крови увеличивается концентрация цитокина IL‑6. И у пациентов с ожирением, и с нормальной массой тела, но с признаками НАЖБП, наблюдается повышение уровня IL‑6, что говорит об общих механизмах развития патологических изменений у людей с НАЖБП и МС. IL‑6 обладает ауто- и паракринным эффектами, в частности, снижает экспрессию липопротеиновой липазы, влияя на поглощение СЖК адипоцитами. В печени IL‑6 увеличивает продукцию триглицеридов, что может влиять на развитие гипертриглицеридемии при висцеральном ожирении.

Эндотоксемия – ​еще один общий патогенетический механизм развития и прогрессирования НАЖБП и МС. Повышение уровня циркулирующих эндотоксинов в крови при ожирении или нарушении состава кишечной микробиоты стимулирует макрофаги через толл-подобные рецепторы и способствует продукции TNF, который, в свою очередь, регулирует продукцию IL‑6 из адипоцитов и макрофагов, инфильтрированных в жировой ткани [44].

Данные современных исследований показывают, что повышение уровня эндотоксинов в крови способствует выработке провоспалительных цитокинов, вызывает дисфункцию эндотелия, ИР, запускает ряд реакций, которые приводят к развитию НАЖБП и других компонентов МС, увеличивает риск возникновения ССЗ и СД 2 типа [46].

Следовательно, ожирение как один из основных компонентов МС играет важную роль в хроническом воспалении, которое приводит к ИР, накоплению липидов в печени и развитию НАЖБП [39].

Другими элементами патогенетической связи МС и НАЖБП являются общие механизмы повреждения органов и тканей – ​предикторы развития ССЗ у лиц с НАЖБП и компонентами МС: эндотелиальная дисфункция, эктопическое накопление жира в области эпикарда, нарушение функции левого желудочка [13].

Риск развития ССЗ у пациентов с НАЖБП связан с толщиной комплекса интима-медиа сонной артерии (ТКИМ), наличием атеросклеротических бляшек сонных артерий, характерных для субклинического атеросклероза, что является важным предиктором инфаркта миокарда [9]. Тесная взаимосвязь между увеличением ТКИМ и НАЖБП подтверждена в нескольких исследованиях. НАЖБП способствует увеличению каротидной ТКИМ независимо от традиционных кардиометаболических факторов риска [19].

Salvi и соавт. [36] оценили взаимосвязь между НАЖБП и субклиническим повреждением сосудов и обнаружили, что НАЖБП была связана с МС в 48% случаев. В той же статье значения ТКИМ были тесно связаны с числом факторов метаболического синдрома.

В других исследованиях показано, что степень повреждения печеночной ткани у пациентов с НАЖБП имеет существенное значение в прогрессировании атеросклероза. Показано, что субклинические сердечно-сосудистые заболевания тесно связаны с тяжестью заболевания печени [25].

Результаты исследования, проведенного в ГУ «Национальный институт терапии имени Л.Т. Малой НАМН Украины», были опубликованы в 2014 г. Они показали, что у пациентов с НАЖБП высока вероятность развития раннего атеросклероза и ССЗ. У этих больных, по сравнению с группой контроля, было выявлено увеличение ТКИМ и толщины эпикардиального жира. Это позволяет сделать вывод о том, что вероятность развития раннего атеросклероза у пациентов с НАЖБП увеличивается при наличии хронического субклинического воспаления, что характеризуется повышением уровня белков острой фазы (С-реактивный белок), маркеров воспалительного повреждения печени [1].

Дисфункция эндотелия является одним из самых ранних признаков атеросклероза. Она значительно выражена у пациентов с НАЖБП по сравнению с лицами без стеатоза печени, что указывает на связь НАЖБП с эндотелиальной дисфункцией, отдельно от МС [5].

В литературе описана связь между степенью тяжести жировой дистрофии печени и толщиной эпикардиального жира у пациентов с НАЖБП, ожирением и другими компонентами МС [20]. Эпикардиальный жир коррелирует с МС, висцеральным ожирением в брюшной полости, атеросклерозом и ИБС [16]. Являясь источником вазоактивных продуктов и цитокинов, он может регулировать тонус коронарных артерий и влиять на прогрессирование ИБС, мерцательную аритмию, систолическую дисфункцию и сердечную недостаточность [7].

Патогенез НАЖБП по-прежнему не изучен до конца и нуждается в дополнительных экспериментальных и клинических исследованиях. Предварительные исследования выявили связь между НАЖБП и МС. Полученные данные подтверждают, что НАЖБП – ​это недуг, поражающий не только печень, но также негативно влияющий на хронические заболевания и здоровье человека в целом.

Хотя несколько общеизвестных факторов риска объясняют связь между МС и НАЖБП, точные патофизиологические механизмы, лежащие в основе этих сложных взаимоотношений, до сих пор неясны. На сегодняшний день изучены основные патофизиологические механизмы связи этих заболеваний, в том числе висцеральное ожирение, патологические профили адипокинов и цитокинов, атерогенная дислипидемия, субклиническое воспаление, ИР, эндотелиальная дисфункция.

В настоящее время большинство исследователей поддерживают гипотезу о том, что НАЖБП является не только компонентом МС, но и одним из патофизиологических механизмов развития и прогрессирования ССЗ, СД 2 типа, АГ. В связи с этим возникает вопрос: можно ли избежать возникновения или прогрессирования этих болезней путем лечения заболеваний печени, в частности, НАЖБП? Будущие исследования должны определить целесообразность и эффективность лечения НАЖБП с целью предотвращения и/или прогрессирования ССЗ и СД 2 типа.

Литература

1. Фадеенко Г.Д., Соломенцева Т.А., Довганюк И.Э., Сытник К.А. Ранние признаки атеросклероза у больных с неалкогольной жировой болезнью печени // Сучасна гастроентерологiя. – 2014. – № 4. – ​С. 32-37.
2. Al-Dayyat H.M., Rayyan Y.M., Tayyem R.F. Non-alcoholic fatty liver disease and associated dietary and lifestyle risk // Diabetes Metab Syndr. 2018; 12: 569-575.
3. Armstrong M.J. et al., Extrahepatic complications of nonalcoholic fatty liver disease, Hepatology. 2014; 59(3): 1174-1197.
4. Bellentani S. // The epidemiology of non-alcoholic fatty liver disease. Liv Int. 2017; 37: 81-84.
5. Catena C., Bernardi S., Sabato N., Grillo A., Ermani M., Sechi L.A., Fabris B., Carretta R., Fallo F. Ambulatory arterial stiffness indices and non-alcoholic fatty liver disease in essential hypertension. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2013; 23: 389-393.
6. Ceccarelli S., Panera N., Mina M. LPS-induced TNF factor mediates pro-inflammatory and pro-fibrogenic pattern in non-alcoholic fatty liver disease. Oncotarget. 2015 Dec 8; 6(39): 41434-41452.
7. Chen J., Budoff M.J., Reilly M.P. et al. Coronary artery calcification and risk of cardiovascular disease and death among patients with chronic kidney disease. JAMA Cardiol 2017; 2: 635-643.
8. Chen W.C., Wang S.W., Lin C.Y. et al. Resistin Enhances Monocyte Chemoattractant Protein‑1 Production in Human Synovial Fibroblasts and Facilitates Monocyte Migration // Cell Physiol Biochem. 2019; 52(3): 408-420. doi: 10.33594/000000029. Epub 2019 Mar 8.
9. Claudia R.L., Cardoso, Guilherme C. et al. Prognostic impact of carotid intima-media thickness and carotid plaques on the development of micro- and macrovascular complications in individuals with type 2 diabetes: the Rio de Janeiro type 2 diabetes cohort study // Cardiovasc Diabetol 2019; 18:2. Published online 2019 Jan 10. doi: 10.1186/s12933-019-0809-1.
10. Coombes J.D., Choi S.S., Swiderska-Syn M. et al. Osteopontin is a proximal effector of leptin-mediated non-alcoholic steatohepatitis (NASH) fibrosis. Biochim Biophys Acta. 2016 Jan; 1862(1): 135-44.
11. Devanoorkar А., Kathariya R., Guttiganur N. et al. Resistin: A Potential Biomarker for Periodontitis Influenced Diabetes Mellitus and Diabetes Induced Periodontitis. Dis Markers. 2014; 2014: 930206.
12. Ekstedt M. Fibrosis stage is the strongest predictor for disease-specific mortality in NAFLD after up to 33 years of follow-up, Hepatology, 2015; 61: 1547-1554.
13. Fargion S., Porzio M., Fracanzani A.L. Non-alcoholic fatty liver disease and vascular disease: state-of-the-art. World J Gastroenterol. 2014; 20: 13306-13324.
14. Federico A., Dallio M., Masarone M. et al. The epidemiology of non-alcoholic fatty liver disease and its connection with cardiovascular disease: role of endothelial dysfunction. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2016; 20: 4731-4741.
15. Gatselis N.K., Ntaios G., Makaritsis K. et al. Adiponectin: a key playmaker adipocytokine in non-alcoholic fatty liver disease. Clin Exp Med 2014; 14: 121-131.
16. Graner M., Siren R., Nyman K., Lundbom J., Hakkarainen A., Pentikainen M.O., Lauerma K., Lundbom N., Adiels M., Nieminen M.S. et al. Cardiac steatosis associates with visceral obesity in non-diabetic obese men. J Clin Endocrinol Metab. 2013; 98:1189-1197.
17. Habeeballah H., Alsuhaymi N., Stebbing M.J. Effects of central administration of resistin on renal sympathetic nerve activity in rats fed a high fat diet; a comparison with leptin. J Neuroendocrinol. 2017 Jun 26.
18. Huang W.Y., Chang C.C., Chen D.R. et al. Circulating leptin and adiponectin are associated with insulin resistance in healthy postmenopausal women with hot flashes. PLoS One. 2017 Apr 27; 12(4).
19. Huang Y., Bi Y., Xu M., Ma Z., Xu Y., Wang T., Li M., Liu Y., Lu J., Chen Y. et al. Non-alcoholic fatty liver disease is associated with atherosclerosis in middle-aged and elderly Chinese. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2012; 32: 2321-2326.

…

46. Wong V.W., Wong G.L., Chan H.Y. et al. Bacterial endotoxin and non-alcoholic fatty liver disease in the general population: a prospective cohort study // Aliment Pharmacol Ther. 2015 Sep; 42(6): 731-40. doi: 10.1111/apt.13327. Epub 2015 Jul 23.

Полный список литературы находится в редакции.

Тематичний номер «Гастроентерологія. Гепатологія. Колопроктологія» № 3 (53), 2019 р.