0 %

Сучасні погляди експертів на особливості діагностики орфанних захворювань, нові генетичні варіанти спадкової патології

02.10.2019

6-7 червня у м. Харкові відбувся щорічний симпозіум з медичної генетики з міжнародною участю «Мутації та варіації при первинних та вторинних мітохондріальних дисфункціях і рідкісній спадковій патології». Вже вкотре ініціатором науково-практичного освітнього заходу, де розглядалися найбільш актуальні питання з проблем клінічної геноміки, молекулярної генетики, розпізнавання особливостей і діагностики орфанних захворювань та спадкових хвороб обміну, впровадження в Україні Міжнародної класифікації функціонування та системи паліативної допомоги пацієнтам зі спадковими й іншими захворюваннями, стала член-кореспондент НАМН України, директор Українського інституту клінічної генетики, професор кафедри медичної генетики Харківського національного медичного університету (ХНМУ), доктор медичних наук Олена Яківна Гречаніна.

Слово для урочистого відкриття науково-практичної конференції було надано проректору з наукової роботи ХНМУ, доктору медичних наук, професору Валерію Васильовичу М’ясоєдову. До найкращих побажань учасникам симпозіуму також долучилися проректор з науково-педагогічної та лікувальної роботи Національної медичної академії післядипломної освіти імені П.Л. Шупика, доктор медичних наук, професор Раїса Олександрівна Мойсеєнко, представники департаменту охорони здоров’я Міністерства охорони здоров’я (МОЗ) України та Харківської області.

До участі в симпозіумі були запрошені лікарі міських та обласних установ, завідувачі відділень сімейної медицини, сімейні лікарі, районні педіатри, неврологи, представники управління охорони здоров’я Харківської міської та обласної рад, Харківського національного медичного університету. Учасники та гості конференції з великим інтересом спостерігали за проведенням відкритого консиліуму (круглого столу) вітчизняних і зарубіжних фахівців з проблем діагностики спадкової патології з присутністю пацієнтів. Жваві дискусії точилися між клініцистами під час інноваційних майстер-класів, присвячених метаболічним формам аутизму та синдрому дефіциту уваги з гіперактивністю, асоційованій зі спадковими дефектами епілепсії, мітохондріальним хворобам та дисфункціям, порушенню обміну органічних кислот. Усі лікарі та науковці погодилися, що раннє виявлення патології обміну речовин спеціалістами мультидисциплінарної команди (генетик, невролог, педіатр, дієтолог, психолог, реабілітолог та ін.), які мають досвід ведення пацієнтів зі спадковою аномалією, – ​це реальна можливість запобігти розвитку тяжкої клінічної патології. Для своєчасного лікування дорогими препаратами та впровадження програми індивідуальної медико-соціальної реабілітації пацієнтів з рідкісними хворобами потрібна обов’язкова підтримка державних органів.

Про важливість і реалії впровадження в Україні Міжнародної класифікації функціонування та системи паліативної допомоги пацієнтам зі спадковими та іншими захворюваннями розповіла учасникам симпозіуму професор Раїса Олександрівна Мойсеєнко.

– 25 вересня 2015 р. на саміті Організації Об’єднаних Націй (ООН) була прийнята Резолюція Генеральної Асамблеї ООН № 70/1 «Перетворення нашого світу: Порядок денний у сфері сталого розвитку на період до 2030 року», яка визначає 17 цільових показників та 169 завдань майбутнього розвитку. Цей план реалізовуватимуть усі країни та всі зацікавлені сторони, що діятимуть на засадах співробітництва і партнерства. Майже всі 17 цілей сталого розвитку тисячоліття (2016-2030) безпосередньо пов’язані зі здоров’ям або будуть опосередковано сприяти поліпшенню здоров’я. Одна з цілей – ​№ 3 – ​передбачає «забезпечити здоровий спосіб життя і сприяти добробуту всіх людей у будь-якому віці».

Якщо говорити про політику в сфері охорони здоров’я, то треба зауважити, що формування здорового способу життя починається з дитинства. Здоров’я дітей і підлітків, забезпечення їх нормального росту і розвитку визначає рівень добробуту і регіональну стабільність країни на десятиліття вперед. Тому 64-та сесія Європейського регіонального комітету Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ) прийняла надзвичайно важливий документ – ​«Інвестуємо у майбутнє дітей: Європейська стратегія охорони здоров’я дітей і підлітків, 2015-2020» – ​із закликом покращувати здоров’я і умови життя дітей і підлітків, скорочувати тягар захворюваності, в тому числі пов’язаної з жорстоким поводженням та іншими несприятливими подіями в дитячому віці, гарантувати вжиття заходів щодо зміцнення здоров’я, покращення системи охорони здоров’я та профілактики захворювань для уможливлення доступу до безперервної високоякісної медичної допомоги.

Погіршення здоров’я дітей у сучасних умовах пов’язане з глобальними негативними екологічними змінами, недостатньою фізичною активністю, значним інформаційним навантаженням, нераціональним харчуванням, порушеннями режиму дня, інтенсифікацією навчального процесу з невідповідністю технологій і методик виховання віковим та функціональним особливостям дітей. У моніторинговій доповіді Євробюро ВООЗ «Ситуація з охороною здоров’я дітей і підлітків у Європі» (2018) основні акценти були зроблені на психічному здоров’ї, ожирінні, сексуальному  та репродуктивному здоров’ї цієї верстви населення. Згідно з дослідженнями, значна частка дітей і підлітків у багатьох європейських країнах не досягає рекомендованих рівнів фізичної активності, кожна третя дитина віком 6-9 років страждає від надлишкової маси тіла або ожиріння. У понад 60% дітей із надлишковою масою тіла, наявною до настання пубертатного періоду, вона утримуватиметься і в дорослому віці, що призведе до розвитку серцево-судинних захворювань та цукрового діабету 2 типу. 25% дітей віком 15 років вступають у статеві зв’язки, при цьому більше 30% із них у низці країн не користуються презервативами або будь-якими іншими формами контрацепції. Це призводить до збільшення кількості інфекцій, які передаються статевим шляхом, і небажаних вагітностей. Більше 10% підлітків у Європі мають певні порушення психічного здоров’я. Найчастішими патологічними станами у дітей і підлітків є тяжкі депресивні, тривожні, поведінкові розлади та розлади, пов’язані з вживанням психоактивних речовин.

В Україні (згідно з вітчизняними дослідженнями) спостерігаються аналогічні проблеми зі здоров’ям дітей різних вікових груп і погіршення демографічної ситуації. За даними Державної служби статистики України, природний приріст населення в країні з 1995 р. залишається від’ємним (-4,4 на 1000 осіб наявного населення в 2016 р.).

До основних інтегральних показників соціально-економічного розвитку держави та якості роботи системи охорони здоров’я, на які безпосередньо звертає увагу ООН, належить смертність новонароджених і дитяча смертність. На 1 січня 2017 р. в Україні померли 2955 дітей віком до 1 року, рівень смертності новонароджених становив 7,4 на 1000 живонароджених. Основний ресурс втрат у неонатальний період – ​це діти, народжені передчасно та з вадами розвитку і генетичними захворюваннями. Водночас частка випадків смерті дітей віком до 1 року внаслідок впливу зовнішніх факторів склала 5,5%, хвороб органів дихання – ​4,1%, нервової системи – ​3,2%, деяких інфекційних і паразитарних хвороб – ​2,9%.

Динаміка основних показників здоров’я українців віком 0-17 років також є невтішною: на фоні незначного зменшення захворюваності та поширеності хвороб у дитячому віці кількість дітей з інвалідністю зростає. Це свідчить про зниження доступності якісної медичної допомоги в цієї категорії населення. За даними Центру медичної статистики МОЗ України, у 2017 р. зареєстровано 159 044 дітей з інвалідністю (208,8 на 10 тис.), з них вперше – ​16 311, або 21,6 на 10 тис. дітей до 17 років включно (2,08%).

У структурі причин дитячої інвалідності перше місце посідають вроджені вади розвитку, деформації та генетично зумовлені (хромосомні) аномалії (28%), друге – ​психічні розлади (18%), третє – ​хвороби ендокринної системи та розлади харчування (12%), четверте – ​хвороби нервової системи (12%), п’яте – ​хвороби ока та його придатків (7%). За оцінками ВООЗ у «Всесвітній доповіді про інвалідність» (2010), тенденція до зростання частоти інвалідності спостерігається в усіх країнах. Так, у 1970-х роках близько 10% населення світу жили з інвалідністю, у 2010 р. ця цифра становила вже 15,0-19,4%.

Враховуючи збільшення чисельності людей із хронічними захворюваннями та інвалідністю, з’явилася необхідність у розумінні потреб, відповідності методів лікування конкретним умовам, визначенні професійної придатності, реабілітації та оцінки результатів надання реабілітаційних послуг. 23 березня 2018 р. опублікований наказ МОЗ України № 552 «Про затвердження Плану заходів із впровадження в Україні Міжнародної класифікації функціонування, обмежень життєдіяльності та здоров’я (МКФ) та Міжнародної класифікації функціонування, обмежень життєдіяльності та здоров’я дітей і підлітків». МКФ схвалена ВООЗ ще у 2001 р., МКФ для дітей та підлітків (МКФ-ДП) – ​у 2007 р., вони доповнюють Міжнародну класифікацію хвороб 10-го перегляду. МКФ складається з таких основних компонентів, як функції та структура тіла (В – ​body), активність (А – ​activity, пов’язана із завданнями та діями індивіда), участь (Р – ​participation – ​залученість у життєву ситуацію), додаткової інформації щодо тяжкості та факторів зовнішнього середовища. По суті МКФ – ​це класифікатор, який використовують в усіх розвинених країнах лікарі, педагоги, спеціалісти з реабілітації та психологи. Функціонування та обмеження життєдіяльності через МКФ розглядаються як взаємодія між навколишнім середовищем і станом здоров’я людини. Тому класифікатор створює більш інтегроване розуміння стану здоров’я, надає можливість краще планувати лікування, реабілітацію та надання послуг для людей з хронічними захворюваннями або інвалідністю. Його використання в Україні є підґрунтям для розвитку системи реабілітації, раннього втручання та інклюзії, планування заходів соціального захисту, систем компенсації. МОЗ рекомендує застосовувати МКФ і МКФ-ДП для інтеграції фізичних, ментальних та соціальних аспектів стану пацієнтів; ранньої діагностики та виявлення хвороби або стану; катамнестичного спостереження; міждисциплінарного підходу; взаємодії та обміну інформацією стосовно стану пацієнта з особливими потребами. Переклад МКФ і МКФ-ДП затверджено наказом МОЗ України від 23.05.2018 № 981 (із правками згідно з наказом МОЗ від 21.12.2018 № 2449).

В 2014 р. Україна долучилася до країн зі сталою державною політикою щодо орфанних захворювань. За епідеміологічними даними, рідкісні хвороби мають 6-8% населення світу, з них у 65% наявний тяжкий перебіг захворювання. У наказі МОЗ України від 27.10.2014 № 778 «Про затвердження переліку рідкісних (орфанних) захворювань» (зі змінами, внесеними наказами № 919 від 30.12.2015 та № 731 від 29.06.2017) зазначено 272 нозології, що призводять до скорочення тривалості життя хворих або їх інвалідизації та для яких існують визнані методи лікування. До важливих потреб цієї категорії пацієнтів належить доступність та ефективність паліативної і хоспісної допомоги, яка забезпечується за наявності професійної медичної допомоги/симптоматичного лікування, психологічної підтримки, соціальної та духовної (релігійної) складової. Нарешті схвалено низку нормативно-правових актів з питань паліативної допомоги в Україні, що регламентують комплексний міждисциплінарний підхід на всіх етапах життєвого циклу людей з особливими потребами та рідкісними захворюваннями.

Про епілепсію та її генетичні варіанти з позиції клінічної геноміки розповіла доктор медичних наук Олена Яківна Гречаніна. –  Епілепсія та різні епілептичні синдроми є одними з найчастіших патологічних станів у клінічній практиці лікаря-генетика. Це болюча проблема, бо поняття «епілепсія» охоплює гетерогенну групу різноманітних синдромів і хвороб, що мають різний прогноз і потребують неоднакового лікування ,– як терапевтичного, так і нейрохірургічного. Тому необхідне правильне визначення форми захворювання і типу епілептичних нападів.

У традиційному розумінні епілептичний напад (ictus) – ​це тимчасовий епізод аномальної нейронної активності кори головного мозку, який очевидний як для пацієнта, так і для спостерігачів. Частота патології в різних регіонах світу відрізняється, але в середньому становить 10 на 1000 осіб.

Не всі стани, які супроводжуються судомами, мають розглядатися як епілепсія. Значно частіше в практиці лікарів  первинної ланки спостерігаються фебрильні судоми, гіпоглікемічні напади при цукровому діабеті, конвульсії внаслідок інфекційного енцефаліту. За етіологією виникнення всі епілепсії умовно розділяють на 2 групи: первинні (ідіопатичні) та симптоматичні. Найбільший інтерес генетиків викликають ідіопатичні епілепсії, що є самостійними нозологічними формами, не пов’язані з органічним ураженням мозку або іншими хворобами, часто спричинені дефектом одного гена (моногенні) чи складною взаємодією багатьох генів (полігенні). Симптоматичні епілепсії з вивченими анатомічними та функціональними порушеннями в центральній нервовій системі включають синдроми лісенцефалії, хвороби обміну, мітохондріальні хвороби, нейродегенеративні захворювання, хромосомну патологію. Розвиток усіх патологічних процесів простежується на молекулярному рівні ще до початку захворювання. Тому основними завданнями сучасної молекулярної генетики у галузі епілептології є вивчення молекулярно-генетичних механізмів виникнення великої групи ідіопатичних епілепсій, численних захворювань, які супроводжуються симптоматичною епілепсією, дослідження патології натрієвих, калієвих іонних каналів і генів нейротрансмітерних рецепторів (холінорецепторів та рецепторів ГАМК). Ідентифікація генетичного дефекту є дуже важливою з клінічного погляду, оскільки механізм дії багатьох антиконвульсантів ґрунтується на модуляції функції іонних каналів.

Проблема епілепсії та епілептичних синдромів значною мірою пов’язана з труднощами діагностики через клініко-генетичний поліморфізм, що потребує залучення мультидисциплінарної команди лікарів (неврологів, офтальмологів, інфекціоністів, радіологів, дерматологів та ін.). Для клінічного генетика колосальне значення мають ретельний збір анамнестичних даних пробанда, дослідження його родоводу, виявлення можливих тригерів хвороби (травма, гіпоксично-ішемічна енцефалопатія, інфекційні хвороби, інтоксикації, неадекватне харчування), розпізнавання фенотипів, інтерпретація соматогенетичного дослідження з синдромологічним аналізом, оцінка офтальмологічного та неврологічного статусу, пошук вогнища інфекції, результати електрофізіологічного дослідження, магнітно-резонансної томографії (МРТ) і магнітно-резонансної спектроскопії (МРС).

Розвиток технічних можливостей МРТ в останні роки значно розширив інформативність методу. Так, застосування функціональної МРТ дає можливість визначити зміни регіонарного церебрального кровотоку, діагностувати епілептичний фокус під час епілептичного нападу. МРС необхідна для візуалізації ділянок з порушеним церебральним метаболізмом і використовується для визначення вмісту рецепторів γ-аміномасляної кислоти ГАМК, глутамату й інших нейротрансмітерів у корі головного мозку.

При низці генетичних станів, пов’язаних з епілептичними нападами, наявні характерні очні зміни, які обов’язково помітить кваліфікований офтальмолог: при синдромі Айкарді – ​ретинальні лакуни; синдромі Ангельмана – ​зниження пігментації хоріоїда і райдужної оболонки, церебральному дефіциті фолатів – ​атрофія зорового нерва; синдромі делеції 4р – ​екзофтальмоз, аномалія Rieger, глаукома; лізосомальних хворобах накопичення – ​порушення сітківки, судинні аномалії, косоокість.

В останні роки однією з інформативних методик, що застосовують в епілептології, стало генетичне тестування. Сьогодні підтверджено зв’язок з виникненням епілепсії для понад 400 генів. Більшість із цих генів експресуються в головному мозку і кодують структури іонних каналів або нейрорецепторів, що відіграють життєво важливу роль у стабілізації та поширенні нейрональної активності.

Європейська модель загального діагностичного підходу до пацієнта з епілептичними нападами передбачає розподіл усіх хворих на 2 групи: з дисморфічними ознаками та без них. За наявності дисморфії необхідно негайно провести якісний хромосомний аналіз, FISH-тест, сучасне молекулярно-генетичне дослідження, ензимодіагностику лізосомальних хвороб накопичення, визначення рівнів фітинової кислоти з дуже довгим ланцюгом, S-сульфоцистеїну, глікозильованого трансферину.

Епілепсія без видимих стигм розвитку потребує більш диференційованого підходу до визначення етіологічної причини, включаючи збір детальної інформації про початок хвороби, ідентифікацію шкірних або інших клінічних проявів, призначення біохімічних досліджень для підтвердження спадкових метаболічних порушень. Перенесена травма або нейроінфекція в анамнезі у пацієнтів цієї групи насамперед свідчить про набуті форми захворювання. Типові зміни з боку шкіри в поєднанні з нападами зустрічаються при хворобі Менкеса (синдром в’ялої шкіри), синдромі Стерджа – ​Вебера (асиметричне обличчя, однобічний фаціальний винний невус), гіпомеланозі Iто (гіпопігментні плями у вигляді завитків, смуг або бризок переважно на одній половині тіла), нейрофіброматозі (плями кольору кави з молоком, нейрофіброми), туберозному склерозі (ангіофіброми обличчя, нетравматичні навколонігтьові фіброми, ділянки «шагреневої шкіри», плями, що нагадують листя ясена), синдромі Блоха – ​Сульцбергера (еритема, везикули з еозинофілами, типова гіперпігментація за лініями Блашко). Лабораторними ознаками великої кількості спадкових метаболічних порушень, що перебігають з симптоматичними епілепсіями, є метаболічний ацидоз, гіпоглікемія, гіперамоніємія. У пацієнтів з ізольованими нападами, у яких виключена вроджена помилка метаболізму та відсутні ознаки дисморфії, критеріями встановлення діагнозу є позитивний сімейний анамнез і результати томографії мозку.

Професор факультету педіатрії, біохімії та молекулярної біології Техаського медичного університету (Галвестон, США) Рубен Маталон в онлайн-доповіді поділився з учасниками симпозіуму оновленими даними про перебіг, клінічні форми та ефективність експериментального лікування хвороби Канавана.

– Хвороба Канавана (СD) – ​це нейродегенеративне захворювання з аутосомно-рецесивним типом успадкування. Воно зумовлене мутаціями структурного гена ASPA, який кодує аспартоацилазу, відповідальну за дезацетилювання N-ацетил-L-аспарагінової кислоти до аспартату й ацетату. Зниження ферментативної активності або дефіцит аспартоацилази призводить до порушення утворення мієлінової оболонки аксонів нейронів і формування губчастої дегенерації головного мозку. Захворювання зустрічається в усьому світі серед усіх етнічних груп зі збільшенням поширеності у євреїв-ашкеназі, у яких частота його гетерозиготного носійства становить 1:40-1:60. Для СD характерна наявність вікового континууму (коли дебют патології припадає на різні вікові періоди), що дозволяє виділити вроджену (неонатальну), інфантильну та ювенільну форму хвороби.

Аспартоацилазний ген людини локалізується на короткому плечі хромосоми 17 (17р13.2). Наразі відомі його численні мутації, що зустрічаються з різною частотою. Найпоширеніші точкові мутації за типом нуклеотидних змін, значно рідше виявляють сплайсингові мутації, делеції нуклеотидів і цілих екзонів. Доведено, що у євреїв-ашкеназі більшість випадків СD (85-98%) асоційована з мутаціями Е285А та Y231Х. Серед європейців значно поширена мутація А305Е з повною втратою активності аспартоацилази. Для ювенільної форми захворювання характерні одиничні мутації (Y288С, R71H) із залишковою активністю ферменту гена ASPA, що зумовлює легкий перебіг СD. У 2007 р. виявлена нова гомозиготна мутація С432+1G >A. Тривають експериментальні дослідження у модифікованих мишей, які мають фенотип із неврологічними порушеннями та метаболічним профілем, характерним для СD.

На сьогодні ефективне патогенетичне й етіологічне лікування не розроблене, здебільшого використовується симптоматична і підтримувальна терапія. У літературі описані спроби лікування пацієнтів із СD фармакологічними засобами, стовбуровими клітинами та методами генної терапії для усунення дефектного гена. Однак тривалі ефекти такого підходу свідчать про обмежене покращення в запобіганні або реверсуванні губчастої дегенерації. І хоча досягнення цих методів лікування поки що невеликі, але майбутнє, без сумніву, за ними.

Підготувала Вікторія Бандалетова

Тематичний номер «Педіатрія» №3 (50), 2019 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Педіатрія

03.10.2019 Педіатрія Пульмонологія та оториноларингологія Тактика педіатра при лікуванні дітей із гострим тонзилофарингітом

Однією з найчастіших скарг пацієнтів у практиці лікарів первинної ланки (сімейних лікарів і педіатрів) є біль у горлі на тлі гострої респіраторної інфекції (ГРІ). Сьогодні важко переоцінити актуальність проблеми ГРІ для педіатрії: з одного боку, ГРІ є найпоширенішою інфекційною патологією серед усіх вікових категорій населення, з іншого – ​інфекційні ураження дихальних шляхів найчастіше стають причиною необґрунтованого призначення антибактеріальних засобів. В еру глобальної антибіотикорезистентності лікар має застосовувати диференційований підхід до ведення пацієнтів з ГРІ та обирати терапевтичну тактику, яка буде раціональною з погляду етіологічного чинника та патогенезу захворювання....

03.10.2019 Алергія та імунологія Педіатрія Крапивница у детей: взгляд экспертов

Аллергическая патология – ​одна из самых частых причин обращения детей и их родителей за медицинской помощью. Симптомы, которые сопровождают аллергические заболевания, снижают качество жизни пациентов, а в ряде случаев препятствуют выполнению ежедневных задач и нарушают сон. ...

03.10.2019 Педіатрія Синдром Шеє: довідник лікаря

Мукополісахаридоз 1 типу – це захворювання з аутосомно-рецесивним типом успадкування, викликане дефіцитом α-L-ідуронідази, що характеризується прогресуючим перебігом з залученням у патологічний процес багатьох систем організму. Мукополісахаридоз (МПС) 1 типу поділяють на дві форми: тяжку (синдром Гурлер), симптоми якої проявляються у ранньому дитячому віці і характеризуються швидким прогресуванням неврологічної симптоматики, та ослаблену форму (синдроми Гурлер – Шеє і Шеє), що проявляється повільнішим прогресуванням захворювання з наявністю легких уражень нервової системи або без них....

03.10.2019 Педіатрія Гострий риносинусит у практиці педіатра

Гострий риносинусит (ГРС) – ​це патологія, з якою у своїй діяльності стикаються оториноларингологи, сімейні лікарі, педіатри. Збільшення поширеності захворювання спостерігається у період спалаху гострих респіраторних вірусних інфекцій (ГРВІ), що потребує підвищеної настороженості лікарів, особливо фахівців первинної ланки медичної допомоги....