Сравнение пероральных цефалоспоринов: микробиология и точки соприкосновения

Статья в формате PDF

По данным Всемирной организации здравохранения (ВОЗ), устойчивость к противомикробным препаратам представляет собой значительную проблему для общественного здравоохранения во всем мире. Она ставит под угрозу эффективную профилактику и успешное лечение растущего числа инфекций, вызываемых бактериями, паразитами, вирусами и грибами. Рутинные оперативные вмешательства и банальные инфекционные заболевания снова станут опасными для жизни человека из-за быстрого появления и распространения в мире устойчивых к лекарственным средствам супермикробов. По оценкам экспертов, только в США и Европе резистентные к противомикробным препаратам инфекции в настоящее время приводят к 50 тыс. смертей в год, более 100 тыс. людей ежегодно умирают в других регионах мира от нечувствительности патогенной микрофлоры к существующим антибиотикам. Если не замедлить прогрессирование антибиотикорезистентности, то последствия будут еще печальнее. Поэтому доклад о рациональном применении цефалоспоринов в контексте глобальной антибиотикорезистентности, представленный на научно-практической конференции с международным участием «Инновации в детской гастроэнтерологии и нутрициологии в практике детского и семейного врача» в г. Харькове заведующим кафедрой госпитальной педиатрии Запорожского государственного медицинского университета, доктором медицинских наук, профессором Геннадием Александровичем Леженко вызвал огромный резонанс среди клиницистов.

– Ежегодно в мире используется порядка 700-800 т антибиотиков. Противомикробные препараты, особенно их пероральные формы, преимущественно назначаются в амбулаторной практике. Чаще всего антибиотики применяются при патологии респираторного тракта (в среднем 50‑70% от всего потребления), заболеваниях мочеполовой системы и кишечных инфекциях. Внебольничное использование антибиотиков составляет 2/3 их мирового оборота. Вследствие чрезмерного и нерационального применения противомикробных препаратов в медицине, ветеринарии, агроиндустрии формируется невосприимчивость патогенной микрофлоры к их воздействию. Согласно результатам независимого обзора относительно устойчивости к противомикробным препаратам, к 2050 г., если не будут приняты соответствующие меры, в результате инфекций, вызванных нечувствительными к антибиотикам возбудителями, могут умирать 10 млн человек в год, что больше, чем от рака и диабета вместе взятых в настоящее время.

Из-за появления большого количества резистентных штаммов микроорганизмов фармацевтическая промышленность стремится активно поставлять новые антибиотики. Однако, согласно последним данным, большинство препаратов, находящихся в настоящее время на стадии клинической разработки, являются модификациями уже существующих классов антибиотиков, по сути генериками. В то же время количество новых, впервые синтезированных молекул противомикробных препаратов стремительно уменьшается. Так, за 1983-1987 гг. были разработаны 16 оригинальных антибиотиков, с 1998 по 2002 гг. создано только 7, в 2003-2007 гг. официально зарегистрировано всего 4 новых лекарственных средства. На фоне уменьшения количества инновационных молекул антибиотиков практически утрачена значимость важных групп препаратов: тетрациклинов, ранних цефалоспоринов, ко-тримоксазола и др. Лишь немногие препараты потенциально могут применяться для лечения резистентных к антибиотикам инфекций.

Механизмы формирования невосприимчивости патогенной микрофлоры к воздействию одного или нескольких антибактериальных средств разнообразны. В настоящее время различают природную и приобретенную резистентность. Истинная природная устойчивость является постоянным видовым признаком болезнетворных возбудителей, легко прогнозируется и характеризуется отсутствием у микроорганизмов мишени для действия антибиотика или ее недоступностью из-за первично низкой проницаемости микробной клетки либо ферментативной инактивации. При наличии у бактерий природной резистентности антибиотики клинически неэффективны. Под приобретенной устойчивостью понимают свойство отдельных штаммов микроорганизмов в результате получения новой генетической информации или изменения уровня экспрессии собственных генов сохранять жизнеспособность при тех концентрациях противомикробных препаратов, которые обычно подавляют основную часть микробной популяции. Сформированный таким образом резистентный штамм в дальнейшем способен к быстрому внутри- и межвидовому горизонтальному переносу генов медикаментозной устойчивости.

Основными причинами распространения в мире устойчивых бактерий является низкий уровень гигиены, использование антибиотиков без показаний, их назначение без учета данных о локальной резистентности, неправильно подобранные дозы и длительность лечения, бесконтрольное использование в разных сферах деятельности (более 50% антибиотиков в мире применяются не в медицине).

Проблема антибиотикорезистентности многогранна, поэтому ВОЗ разработала стратегический план действий для ее решения, предусматривающий углубленное изучение вопросов устойчивости к противомикробным препаратам, инфекций, вызванных нечувствительными к антибиотикам возбудителями, в том числе за счет эффективного эпидемиологического надзора, снижение заболеваемости, оптимизацию использования антибиотиков, увеличение инвестиций в разработку новых лекарственных средств, вакцин, диагностических инструментов.

Одним из важных этапов устранения медикаментозной резистентности является проведение динамического бактериального мониторинга для расшифровки вида возбудителя, оценки локальной антибиотико- и фагорезистентности, принятия обоснованного решения относительно лечения и антибиотикопрофилактики. Общеизвестно, что к основным возбудителям бактериальных инфекционных заболеваний верхних дыхательных путей относятся пневмококк, гемофильная палочка, моракселла, стрептококк, стафилококк, синегнойная палочка, энтеробактерии, микоплазма, хламидия (Д.Н. Гилберт и соавт., 2012). В структуре возбудителей инфекций мочевыводящей системы у детей, согласно данным Европейской ассоциации урологов за 2013 г., преобладают Е. coli (56,7%), затем – ​Proteus (8,5%), Enterococcus (8,5%), Klebsiella pneumoniae (8,0%), Enterobacter cloacae (5,7%), Pseudomonas aeruginosa (5,4%). Однако ежегодно наблюдается изменение микрофлоры и частоты встречаемости патогенных микроорганизмов. Так, при сравнительном анализе наиболее частых бактериальных возбудителей респираторных инфекций у детей в 2017 г. обнаружено заметное снижение по сравнению с 2014 г. значимости Haemophilus influenzae, H. haemolyticus в развитии заболеваний дыхательных путей на фоне увеличения удельного веса S. pneumoniae, K. pneumoniae, M. catarrhalis. Частота выделения H. influenzae у детей при тонзиллофарингите, риносинусите, остром бронхите, пневмонии в 2014 и 2017 гг. также имела существенные различия. За последние годы в этиологической структуре возбудителей острых и хронических инфекций мочевыводящих путей отмечалось значительное снижение традиционной роли Е. coli, 2-е место по распространенности заняли энтерококки (E. faecalіs и E. faecium), что в ряде случаев объясняет неэффективность эмпирической антибиотикотерапии (собственные данные).

В контексте рационального применения антибиотиков при глобальной антибиотикорезистентности имеет значение постановка точного диагноза, идентификация болезнетворной микрофлоры, наличие достоверных данных о локальной чувствительности патогенных бактерий, понимание клинической эффективности противомикробных препаратов, включая безопасность, фармакокинетику, фармакоэкономику и формы выпуска лекарственных средств, оценка тяжести состояния, необходимость эрадикации. К сожалению, в Украине отсутствует национальный реестр локальной резистентности микроорганизмов, поэтому клиницисты вынуждены ориентироваться на международные данные.

Выбирая препарат для эмпирической антибактериальной терапии, необходимо отдавать преимущество такому лекарственному средству, которое воздействует как на грампозитивную, так и на грамнегативную микрофлору. В этом аспекте внимания клиницистов заслуживают цефалоспорины. На сегодняшний день выделяют пять поколений цефалоспоринов. В настоящее время у детей цефалоспорины V поколения не применяются. Использование цефалоспоринов IV поколения в амбулаторной практике ограничено из-за парентеральной формы выпуска.

Основной особенностью цефалоспоринов I поколения является их высокая антистафилококковая активность (за исключением MRSA), однако бактерицидное действие в отношении некоторых грамнегативных бактерий (Е. coli, P. mirabilis) значительно ниже, чем у препаратов II-IV поколений. Цефалоспорины I поколения не действуют на энтерококки, листерии, сальмонеллы, шигеллы, к ним устойчивы H. influenzae и M. catarrhalis; по уровню влияния на S. pneumoniae значительно уступают аминопенициллинам. Поэтому цефалоспорины I поколения не могут служить препаратами выбора для лечения респираторной патологии. Цефалоспорины II поколения по действию на грампозитивные кокки не отличаются от таковых I поколения, однако проявляют более высокую активность в отношении грамнегативных бактерий (Н. influenzae, М. catarrhalis, E. coli, некоторых штаммов клебсиелл, протея).

Цефалоспорины III поколения обладают широким спектром действия относительно многих грампозитивных, грамнегативных, аэробных и анаэробных микроорганизмов, включая некоторые нозокомиальные полирезистентные штаммы. Они представлены парентеральными и пероральными формами выпуска, что позволяет успешно использовать эти лекарственные средства в стационаре и в амбулаторных условиях. Действующими веществами пероральных цефалоспоринов этого поколения являются цефиксима тригидрат и цефподоксима проксетил. 

! В соответствии с официальной аннотацией оба препарата аналогично воздействуют на одинаковую патогенную микрофлору. Однако, согласно последним данным Европейского комитета по определению чувствительности к антимикробным препаратам (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST), цефиксим практически не влияет на S. pneumoniae в отличие от цефподоксима. 

Также цефподоксим проявляет в 2,5 раза большую, чем цефиксим, активность против гемофильной палочки, в 5 раз – ​против моракселлы и в несколько сот раз – ​пневмококка. Поэтому наиболее эффективным препаратом для лечения легочной патологии среди пероральных цефалоспоринов III поколения является именно цефподоксим. Показания к применению цефиксима – ​заболевания мочевыводящей системы, обусловленные Е. coli. Доказано, что стандартная доза цефиксима создает в моче концентрацию лекарственного вещества в 650 раз больше необходимой для эрадикации этого патогена.

В Украине для успешного лечения в педиатрической практике инфекций респираторной и мочевыводящей системы применяются качественные и эффективные цефалоспорины III поколения от ведущей биофармацевтической корпорации Иордании Pharma International Company – ​Цефодокс и Цефикс. Цефодокс (цефподоксим) выпускается в форме порошка для приготовления оральной суспензии по 50 и 100 мг/5 мл во флаконах по 50 мл (разрешен к применению у детей от 5 мес) и таблеток, покрытых пленочной оболочкой, по 100 и 200 мг (для взрослых и детей старше 12 лет). Детям в возрасте от 5 мес до 12 лет препарат назначают в дозе 10 мг/кг массы тела в сутки (максимальная суточная доза – ​400 мг). Длительность лечения зависит от тяжести заболевания и определяется индивидуально. Приготовленную суспензию Цефодокс принимают во время еды для усиления биодоступности лекарственного средства. Цефикс (цефиксим) представлен в форме порошка для приготовления 30 и 60 мл оральной суспензии по 100 мг/5 мл (для детей от 6 мес) и капсул по 400 мг (для взрослых и детей старше 12 лет с массой тела более 50 кг). Рекомендуемая доза препарата Цефикс для детей в возрасте от 6 месяцев до 10 лет с массой тела до 50 кг составляет 8 мг/кг в сутки за 1 прием или 4 мг/кг каждые 12 ч в зависимости от тяжести заболевания.

Таким образом, каждый антибиотик имеет свою точку приложения, эмпирический выбор антимикробного препарата не означает случайное назначение, а должен соответствовать критерию «назначенный на основании опыта». Ввиду особенностей фармакокинетики, фармакодинамики и спектра противомикробного воздействия, цефподоксим (Цефодокс) является эффективным средством для лечения бактериальной респираторной патологии, а цефиксим (Цефикс) – ​инфекции урогенитального тракта у детей.

Подготовила Виктория Бандалетова

Тематичний номер «Педіатрія» №3 (50), 2019 р.