Офтальмогіпертензія за умов ожиріння: чи є кортизол втраченою деталлю патофізіологічного пазла?

11.10.2019

Нині ожиріння є глобальною загрозою громадському здоров’ю у зв’язку зі швидким зростанням розповсюдженості та асоціацією із широким спектром коморбідних патологічних станів. Безпосередній зв’язок ожиріння з підвищенням внутрішньоочного тиску (ВОТ) та наявністю глаукоми було підтверджено в більшості досліджень із цього питання [1]. 

Були запропоновані різні теорії виникнення цього зв’язку, в тому числі надлишок внутрішньоорбітальної жирової тканини з відповідним підвищенням епісклерального венозного тиску та порушенням відтоку водянистої вологи; підвищена в’язкість крові (зростання кількості еритроцитів, гемоглобіну, гематокриту) з відповідним збільшенням опору відтоку крові по епісклеральних венах; збільшений тиск у циліарних артеріях та ультрафільтрація водянистої вологи внаслідок цього; осмотичний зсув рідини до внутрішньоочного простору, спричинений гіперглікемією. Утім, чіткого патофізіологічного пояснення асоціації між ожирінням й офтальмогіпертензією наразі немає [1], тому метою цієї роботи було з’ясувати зазначене питання.

Стероїдіндукована офтальмогіпертензія була вперше описана McLean в 1950 р. як підвищення ВОТ після системного призначення адренокортикотропного гормона. На 4 роки пізніше про аналогічний побічний ефект місцевого призначення кортикостероїдів повідомив Francois. Сьогодні добре відомо, що офтальмогіпертензія може виникати як побічний ефект внутрішньовенної, топічної, пероральної, інгаляційної, периокулярної та внутрішньовітреальної терапії кортикостероїдами [2]. Крім того, задокументовано випадки підвищеного ВОТ та відкритокутової глаукоми внаслідок ендогенного гіперкортицизму (синдром і хвороба Кушинга) [3].

Відомо, що ВОТ у здорових осіб протягом дня коливається, досягаючи піку приблизно о 7-й ранку, а максимального зниження – рано увечері, що прямо корелює із сироватковим рівнем кортизолу. На підтвердження цієї асоціації свідчить також те, що в пацієнтів зі синдромом/хворобою Кушинга, осіб із недостатністю наднирників, які приймають кілька доз кортикостероїдів протягом доби, та хворих після адреналектомії не спостерігається добової флуктуації ВОТ [2].

Результати авторського підготовчого крос-секційного дослідження, проведеного за участю 50 осіб з ожирінням (80% жінок, 20% чоловіків, медіана віку – 44 роки, індекс маси тіла – 42,0±7,4 кг/м2, окружність талії 124,2±16,5 см), показали, що ВОТ істотно прямо корелює з ранковим сироватковим рівнем базального кортизолу (r=0,28; р=0,049). Водночас не було зафіксовано істотних кореляцій ВОТ із кількістю еритроцитів (r=0,01; р=0,966), гемоглобіном (r=0,09; р=0,550) чи гематокритом (r=0,14; р=0,329). Також не було виявлено достовірних відмінностей у ВОТ залежно від наявності цукрового діабету (за його наявності – 17,0±2,0 мм рт. ст., за відсутності – 15,9±2,0 мм рт. ст.; р=0,339) та артеріальної гіпертензії (за її наявності 16,3±1,7 мм рт. ст., за відсутності – 15,9±2,2 мм рт. ст.; р=0,470) (аналіз проведено за U‑тестом Mann-Whitney). Виявлені асоціації змусили авторів замислитися над питанням, чи є кортизол невідомою ланкою патофізіологічного зв’язку асоційованої з ожирінням офтальмогіпертензії / відкритокутової глаукоми.

З’ясовано, що абдомінальний/вісцеральний фенотип ожиріння асоціюється з хронічною гіперактивністю гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникової осі, що спричиняє стан так званого функціонального гіперкортицизму [4]. У жировій тканині осіб з ожирінням спостерігається надмірна експресія 11β-гідроксистероїддегідрогенази (11β-ГСД) 1 типу, рівень якої прямо корелює з вимірами загального (індекс маси тіла, відсоток жиру в організмі) та центрального (окружність талії) ожиріння, а також рівнем глюкози натще, концентрацією інсуліну та вираженістю інсулінорезистентності [5]. 11β-ГСД 1 типу є мікросомальним ферментом, що експресується переважно в жировій тканині та печінці і діє передусім як нікотинамідаденіндинуклеотидфосфат (НАДФ)-залежна редуктаза, тобто in vivo перетворює неактивний кортизон на активний кортизол, таким чином посилюючи активацію глюкокортикоїдних рецепторів (рис.). На противагу цьому інша ізоформа, а саме 11β-ГСД 2 типу, переважно експресується в тканинах, що є мішенями дії мінералокортикоїдів, й інактивує кортизол, перетворюючи його на кортизон. Подібна інактивація запобігає впливу кортизолу на неселективні мінералокортикоїдні рецептори [6].

Слід зазначити, що наявність глюкокортикоїдних та мінералокортикоїдних рецепторів, а також 11β-ГСД у тканинах ока людини й інших ссавців була продемонстрована в кількох дослідженнях [7]. Для домінування активності 11β-ГСД 1 типу співвідношення кортизол/кортизон у водянистій волозі має становити 14:1 [7]. Таким чином, можна припустити, що утворення кортизолу під дією надмірно експресованої 11β-ГСД 1 типу (кортизонредуктази) стимулює підвищення епітеліального транспорту іонів Na+ та продукцію водянистої вологи [8]. Крім того, одночасно відбувається утруднення відтоку внутрішньоочної рідини, оскільки глюкокортикоїди чинять низку впливів на клітини трабекулярної сітки, в тому числі зумовлюють зміни білків її клітин, організації цитоскелету, відкладення екстрацелюлярного матриксу, форми та функціонування клітин тощо [2, 9]. І насамкінець, пригнічення 11β-ГСД 1 типу у війчастому епітелії ока призводить до зниження ВОТ у пацієнтів з офтальмогіпертензією, що також свідчить на підтримку кортизолової теорії [8].

Слід зауважити, що кортизол також є ланкою в опублікованих раніше і згаданих вище теоріях патогенезу пов’язаної з ожирінням офтальмогіпертензії. Так, кортизол за рахунок еритропоетинового ефекту здатен дещо підвищувати в’язкість крові [10]. Кортизол також підвищує артеріальний тиск, беручи участь у кількох патофізіологічних механізмах, серед яких активація ренін-ангіотензинової системи; посилення кардіоваскулярної відповіді на вазоконстриктори (катехоламін, вазопресин, ангіотензин II); посилення чутливості β-адренергічних рецепторів до катехоламінів; пригнічення судинорозширювальних систем та агентів (NO‑синтаза, простациклін, кінін-калікреїнова система); підвищення серцевого викиду, загального периферійного опору судин та реноваскулярного опору. Крім того, кортизол демонструє власну мінералокортикоїдну активність [11]. Підвищення артеріального тиску, що виникає під дією описаних впливів, супроводжується зростанням тиску в циліарних артеріях й ультрафільтрацією водянистої вологи.

Глюкокортикоїди також посилюють розпад білків скелетних м’язів, ліполіз жирової тканини та глюконеогенез у печінці і зменшують утилізацію глюкози. Ці ефекти підвищують рівень циркулюючої глюкози крові, сприяючи інсулінорезистентності, що може спричинити осмотичне зміщення рідини до внутрішньоочного простору [12].

Загалом, на думку авторів, саме кортизол є невідомою ланкою між ожирінням та офтальмогіпертензією.

Література

  1. Cheung N., Wong T. Y. Obesity and eye diseases. Surv Ophthalmol. 2007; 52 (2): 180-195.
  2. Kersey J. P., Broadway D. C. Corticosteroid-induced glaucoma: a review of the literature. Eye (Lond) 2006; 20 (4): 407-416.
  3. Virevialle C., Brasnu E., Fior R., Baudouin C. Open-angle glaucoma secondary to Cushing syndrome related to an adrenal adenoma: case report. J Fr Ophtalmol. 2014; 37 (10): e169.
  4. Tirabassi G., Boscaro M., Arnaldi G. Harmful effects of functional hypercortisolism: a working hypothesis. Endocrine. 2014; 46 (3): 370-386.
  5. Lindsay R. S. et al. Subcutaneous adipose 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 activity and messenger ribonucleic acid levels are associated with adiposity and insulinemia in Pima Indians and Caucasians. J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88 (6): 2738-2744.
  6. Stewart P. M., Krozowski Z. S. 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase. Vitam Horm. 1999; 57: 249-324.
  7. Rauz S. et al. Expression and putative role of 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase isozymes within the human eye. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2001; 42 (9): 2037-2042.
  8. Rauz S. et al. Inhibition of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 lowers intraocular pressure in patients with ocular hypertension. QJM. 2003; 96 (7): 481-490.
  9. Genis A. The effects of glucocorticoids on trabecular meshwork and its role in glaucoma. Am J Biochem Biotechnol. 2015; 11 (4): 185-190.
  10. Lodish H., Flygare J., Chou S. From stem cell to erythroblast: regulation of red cell production at multiple levels by multiple hormones. IUBMB Life. 2010; 62 (7): 492-496.
  11. Cicala M. V., Mantero F. Hypertension in Cushing's syndrome: from pathogenesis to treatment. Neuroendocrinology. 2010; 92 (Suppl 1): 44-49.
  12. Geer E. B., Islam J., Buettner C. Mechanisms of glucocorticoid-induced insulin resistance: focus on adipose tissue function and lipid metabolism. Endocrinol Metab Clin North Am. 2014; 43 (1): 75-102.
  13. Belančić A. et al. Ocular hypertension secondary to obesity: cortisol, the missing piece of the pathophysiological puzzle? Int J Ophthalmol. 2019; 12 (6): 1050-1051.

Переклала з англ. Лариса Стрільчук

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 18 (463), вересень 2019 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Терапія та сімейна медицина

27.03.2024 Терапія та сімейна медицина Бенфотіамін: фокус на терапевтичний потенціал

Тіамін (вітамін В1) – важливий вітамін, який відіграє вирішальну роль в енергетичному обміні та метаболічних процесах організму загалом. Він необхідний для функціонування нервової системи, серця і м’язів. Дефіцит тіаміну (ДТ) спричиняє різноманітні розлади, зумовлені ураженням нервів периферичної та центральної нервової системи (ЦНС). Для компенсації ДТ розроблено попередники тіаміну з високою біодоступністю, представником яких є бенфотіамін. Пропонуємо до вашої уваги огляд досліджень щодо корисних терапевтичних ефектів тіаміну та бенфотіаміну, продемонстрованих у доклінічних і клінічних дослідженнях....

24.03.2024 Гастроентерологія Терапія та сімейна медицина Основні напрями використання ітоприду гідрохлориду в лікуванні патології шлунково-кишкового тракту

Актуальність проблеми порушень моторної функції шлунково-кишкового тракту (ШКТ) за останні десятиліття значно зросла, що пов’язано з великою поширеністю в світі та в Україні цієї патології. Удосконалення фармакотерапії порушень моторики ШКТ та широке впровадження сучасних лікарських засобів у клінічну практику є на сьогодні важливим завданням внутрішньої медицини....

24.03.2024 Кардіологія Терапія та сімейна медицина Розувастатин і розувастатин/езетиміб у лікуванні гіперхолестеринемії

Дисліпідемія та атеросклеротичні серцево-судинні захворювання (АСССЗ) є провідною причиною передчасної смерті в усьому світі (Bianconi V. et al., 2021). Гіперхолестеринемія – ​третій за поширеністю (після артеріальної гіпертензії та дієтологічних порушень) фактор кардіоваскулярного ризику в світі (Roth G.A. et al., 2020), а в низці європейських країн і, зокрема, в Польщі вона посідає перше місце. Актуальні дані свідчать, що 70% дорослого населення Польщі страждають на гіперхолестеринемію (Banach M. et al., 2023). Загалом дані Польщі як сусідньої східноєвропейської країни можна екстраполювати і на Україну....

24.03.2024 Терапія та сімейна медицина Життя в дослідженні нових ліків

Однією із найвагоміших знахідок із часу відкриття дигіталісу Нобелівський комітет назвав синтез і дослідження β-блокаторів, які зараз мають провідні стабільні позиції у лікуванні більшості серцево-судинних хвороб (ішемічна хвороба серця – ​стенокардія, гострий коронарний синдром, інфаркт міокарда, артеріальна гіпертензія, серцева недостатність, тахіаритмії) (Радченко О.М., 2010). Це епохальне відкриття зроблено під керівництвом британського фармаколога Джеймса Блека (James Whyte Black), який отримав за нього Нобелівську премію в 1988 році. ...