Хвороба Фабрі, ранній інсульт та больові феномени: що спільного?

Стаття у форматі PDF

Наприкінці цього року в Києві відбувся науково-освітній форум «Академія інсульту – ​2019». До вашої уваги представлено огляд доповідей, озвучених у межах секції хвороб накопичення, що були присвячені детальному обговоренню основних клінічних проявів хвороби Фабрі та питанням забезпечення діагностики й лікування цього орфанного захворювання.

Інсульт в осіб молодого віку та хвороба Фабрі: чи є взаємозв’язок?

Юрій Володимирович Фломін, к. мед. н., заві­дувач інсультного центру Універсальної клініки «Оберіг» (м. Київ), розпочав доповідь із висвітлення клінічного випадку раннього інсульту, опис якого був опублікований у журналі Neurologist (2019).

Чоловік, 46 років, доставлений до лікарні з приводу легкого правобічного геміпарезу, що виник раптово дві години тому. Оцінка стану за шкалою Національного інституту здоров’я США (NIHSS) – 3 бали. Курить 20 років, також з’ясовано, що в батька у віці 62 років трапився інсульт. На шкірі черевної стінки та стегон виявлені ангіокератоми. Комп’ютерна томографія мозку підтвердила діагноз ішемічного інсульту. Прийняте рішення провести внутрішньовенний тромболізис альтеплазою в дозі 0,9 мг/кг маси тіла через 260 хв від початку хвороби, завдяки чому відбувся регрес неврологічної симптоматики. Пацієнта виписали на 5-ту добу перебування у стаціонарі з оцінкою стану за NIHSS 1 бал.

Утім, питання етіології інсульту не було розкрите, що потребувало додаткового обстеження. За допомогою ехокардіографії виявлено концентричну гіпертрофію лівого шлуночка (артеріальна гіпертензія відсутня), огляд слизових оболонок показав наявність ангіокератом. Завдяки тандемній мас-спектометрії встановлене значне підвищення рівня сфінголіпіду глоботріазилсфінгозину (Lyso-GB3). Визначення послідовності ДНК дозволило виявити патологічну делецію в гені GLA, що підтверджує діагноз хвороби Фабрі.

Отже, встановлено етіологію інсульту в молодому віці. У цьому контексті спікер сформулював власний перелік нозологій для диференційного діагнозу інсульту в таких пацієнтів: кардіогенна емболія, дисекція церебральної артерії, васкуліт, вживання наркотиків, тромбофілії генетичні хвороби: синдром цереб­ральної автосомно-­домінантної/
рецесивної артеріопатії з субкортикальними інфарктами та лейко­енцефалопатією (CADASIL/CARASIL), міто­­­­­хондріальна енцефалопатія, лактатацидоз, інсультоподібні епізоди (MELAS), хвороба Фабрі.

Детально було розглянуто хворобу Фабрі – ​рідкісне рецесивне генетичне захворювання, зчеп­лене із Х-хромосомою, що належить до патологій лізосомального накопичення. Причиною розвитку є недостатня активність гена GLA, який кодує фермент α-галактозидазу A (α-GAL А), що приз­водить до накопичення глоботріаозилцерамідів у різних органах і тканинах: шкірі, очах, мозку, нирках, серці, периферичних нервах. Типовими є поява симптомів у ранньому віці та мультисистемне ураження (Tuttolomondo et al., 2013).

Як зрозуміло із клінічного випадку, ішемічний інсульт – ​часте ускладнення хвороби Фаб­рі. Серед пацієнтів із підтвердженим діагнозом вони зареєстровані у 13%, утім, чи безпечний тромболізис у таких хворих – ​невідомо. Інсульт може бути першим задокументованим проявом хвороби Фабрі.

У зв’язку з поліорганністю ураження клінічні прояви хвороби Фабрі в дорослих включають такі:

1. Ураження очей: помутніння рогівки, «закручена»/«спицеподібна» пляма на рогівці, «сарделькоподібні» і значно розширені судини (Samiy, 2008).
2. Зміни обличчя: утоплений лоб, густі брови, стовщені надбрівні дуги, широке перенісся, грушоподібний ніс, повні губи, деформовані вушні раковини, прогнатизм (Zampetti et al., 2012).
3. Ангіокератоми: червонуваті з фіолетовим відтінком висипання на шкірі, що не бліднуть при натисканні й варіюють за діаметром, типова локалізація – ​від пупка до ділянки стегна.
4. Телеангіектазії: виникають на ділянках шкіри, що зазнають сонячного впливу, – ​обличчі та шиї (Orteu et al., 2007; Zampetti et al., 2012).
5. Гіпогідроз: сухість шкіри, непереносимість спеки, холоду і фізичних навантажень.
6. Порушення моторики шлунково-кишкового тракту: спастичний біль, діарея, метеоризм, нудота.
7. Патологія нирок: зменшення швидкості клубочкової фільтрації, протеїнурія, хронічна хвороба нирок.
8. Ранні інсульти, транзиторні ішемічні атаки.
9. Периферична невропатія: хронічний біль, больові кризи, парестезії, порушення чутливості.
10. Кардіальні симптоми: серцеві аритмії, порушення провідності, дисфункція клапанів, гіпертрофія міокарда лівого шлуночка, інфаркт міокарда, серцева недостатність, раптова смерть.
11. Порушення слуху, тинітус.
12. Психічні розлади (депресія).
13. Стомлюваність (Eng et al., 2006).

Характерним для хвороби Фабрі є периферичний невропатичний біль – ​невропатія дрібних волокон Фабрі, що спричинено дисфункцією нейронів маломієлінізованих і немієлінізованих нервових волокон. Доповідач зазначив, що виділяють два основні типи больового синдрому:

• хронічний пекучий, ниючий біль, локалізований у долонних поверхнях кистей і підошовних поверхнях стоп; такі акропарестезії відчуваються як печіння та/або поколювання, супроводжуються болем та неприємними відчуттями;
• кризи Фабрі характеризуються інтенсивним, нестерпним, виснажливим болем у кистях і стопах, що іррадіює проксимально; стан епізодичний, триває від хвилин до декількох тижнів, не купірується введенням наркотичних анальгетиків; тригерами є зміна температури тіла, фізичні навантаження, втома, стрес, зміни погоди (Schiffmann, Scott, 2002; Møller, Jensen, 2007).

До інших проявів невропатії тонких волокон відносять дисфункцію вегетативної нервової системи (Cable et al., 1982): гіпогідроз, порушення моторики шлунково-кишкового тракту, продукції слини, слізної рідини, мозкового кровопостачання, ортостатичну гіпотензію.

Ю.В. Фломін наголосив на дефіциті інформації щодо хвороби Фабрі серед лікарів, адже час від маніфестації до постановки діагнозу становить в середньому 15 років у чоловіків та 18 років у жінок. При підозрі на хворобу Фаб­рі необхідно провести: визначення ферментної активності α-GAL А в лейкоцитах, плазмі, сухих плямах крові (DBS) та молекулярно-генетичний аналіз (Desnick et al., 2003; Oqvist et al., 2009; Wilcox et al., 2008). Важливим фактом є доступність ферментної та молекулярно-генетичної діагностики (при зниженні активності ферменту) хвороби Фабрі, яку проводять в ARCHIMED Life Science GmbH Laboratories (Австрія) завдяки підтримці ТОВ «Санофі-Авентіс Україна».

Терапевтична допомога пацієнтам з орфанними захворюваннями організована компанією Sanofi Genzyme та підкріплена державними закупівлями. Патогенетичне лікування включає призначення ферментозамісної терапії (ФЗТ), зокрема препаратом Фабразим®* (агалсидаза бета). До слова, Sanofi Genzyme забезпечує 4 дорослих пацієнтів із хворобою Фабрі за рахунок власної гуманітарної програми.

Оптимальне лікування також включає симптоматичні методи, фармакотерапію (знеболювальні, гіпотензивні засоби, антидепресанти), діаліз, трансплантацію нирок, встановлення штучного водія ритму (Eng et al., 2006).

Больові феномени хвороби Фабрі

Завідувач кафедри нев­рології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету, д. мед. н., професор Михайло Михайлович Орос поділився власним досвідом діагностики хвороби Фабрі на підставі клінічного випадку. 

Пацієнт, 17 років, скаржився на виразний пекучий, нестерпний біль у стопах та кистях, періодичне виникнення суїцидальних думок унаслідок неможливості витримувати інтенсивність больового синдрому, додатково зазначав періодичну сухість кистей рук. У пацієнта було діагностовано хворобу Фаб­рі. 

У таблиці 1 наведено стадії перебігу хвороби Фабрі. Також професор представив перелік клінічних ознак, що можуть допомогти лікареві запідозрити хворобу Фабрі та обстежити пацієнта на предмет її наявності.

Окрім того, пан Михайло рекомендував власний перелік нозологій диференційного пошуку при виявлені зазначених клінічних ознак:

• ревматоїдний артрит, васкуліти, гостра ревматична лихоманка (біль, лихоманка);
• синдром хронічної втоми (ангіокератоми);
• поліневрити;
• поліміозит;
• розсіяний склероз (виявлення білих вогнищ при нейровізуалізації);
• демієлінізувальна поліневропатія;
• кардіоміопатія, кардит;
• системний червоний вовчак;
• гострий апендицит (інтенсивний абдомінальний біль);
• гломеруло- та тубулопатія;
• лізосомні хвороби накопичення (хвороба Фабрі);
• ураження рогівки при тривалому прий­манні аміодарону (здатен накопичуватися в лізосомах та блокувати α-галактозидазу);
• силікоз (ураження нирок).

Обґрунтування необхідності своєчасного виявлення хвороби Фабрі полягає у наявності та доступності патогенетичної ФЗТ, що дозволяє рятувати життя пацієнтів за умови раннього призначення препаратів:

• агалcидази альфа у дозі 0,2 мг/кг внутрішньовенно кожні 2 тижні;
• агалcидази бета по 1 мг/кг внутрішньовенно кожні 2 тижні.

Ефективність ФЗТ у чоловіків і жінок є приб­лизно однаковою. Крім того, через наявність у жінок залишкової активності ферменту в них рідше продукуються антитіла до препарату ФЗТ. При лікуванні дітей застосовують препарат у тій самій дозі, що й у дорослих – ​1 мг/кг кожні два тижні.

У дослід­жен­нях доведено, що лікування препаратом Фабразим^® сприяє зменшенню розміру серця, поліпшує серцеву функцію та підвищує толерантність до фізичного навантаження (Weidemann et al., 2009; Spinelli et al. 2004; Beer et al., 2006; Breunig et al., 2006; Kalliokoski et al., 2006; Imbriaco et al., 2009; Bierer et al. 2006; Strotmann et al., 2007).

Додатково підтверджено вплив препарату Фабразим^® на інші клінічні прояви.Так, він знижує виразність больового синдрому (Eng et al., 2001; Germain et al., 2007; Wilcox et al., 2004; Hilz et al., 2004; Breunig et al., 2006); зменшує скарги з боку шлунково-кишкового тракту (Guffon et al., 2004; Banikazemi et al., 2005; Wraith et al., 2008); поліпшує відвідуваність школи дітьми (Wraith et al., 2008); підвищує якість життя (Eng et al., 2001; Germain et al., 2007; Wilcox et al., 2004; Guffon et al., 2004; Wraith et al., 2008).

Симптоматична терапія дозволяє відкоригувати додаткові клінічні прояви та поліпшити якість життя пацієнтів (табл. 2).

Насамкінець професор М.М. Орос зазначив, що  раннє лікування допомагає запобігти накопиченню ліпідів, прогресуванню хвороби та незворотному ураженню органів. Безоплатна діагностика надає можливість раннього виявлення хворих, незалежно від соціального статусу та фінансового забезпечення, а благодійне забезпечення компанією «Санофі» патогенетичної терапії препаратом Фабразим® є безпечною та ефективною можливістю рятувати життя пацієнтів із хворобою Фабрі.

Підготувала Маргарита Марчук

Тематичний номер «Неврологія, Психіатрія, Психотерапія» № 4 (51) грудень 2019 р.