Ескалація ендокринної терапії як спосіб подолання гормонорезистентності раку молочної залози

05.02.2020

Стаття у форматі PDF

19-20 вересня у Вінниці відбулася науково-практична конференція «Актуальні питання діагностики та лікування онкологічних захворювань репродуктивної сфери», у роботі якої взяли участь лікарі різних спеціальностей з України, Італії, Грузії, Азербайджану, Вірменії. На форумі обговорювали найбільш актуальні проблеми мамології, урології, онкогінекології. Захід відбувався у форматі діалогу, й усі охочі могли поставити доповідачам питання та представити власний досвід з тематичних питань. Конференція також передбачала проведення майстер-класів, під час яких іноземні й українські онкохірурги виконували оперативні втручання на молочній залозі та органах малого таза. Учасники конференції мали можливість спостерігати за процесом завдяки відеотрансляції з операційного блоку. 

Завідувач кафедри онкології ДЗ «Запорізька медична академія післядипломної освіти МОЗ України», доктор медичних наук, професор Олексій Олексійович Ковальов присвятив свій виступ ескалації ендокринної терапії як способу подолання гормонорезистентності раку молочної залози (РМЗ).

– Протягом майже усього XX століття смертність від РМЗ залишалася приблизно сталою, і лише з 1990-х рр. почала дещо знижуватися. Однак і у наш час РМЗ є другою за частотою причиною смерті жінок від онкологічних захворювань, поступаючись лише раку легені. Частка РМЗ у структурі смертності жіночого населення від злоякісних новоутворень становить 22% (10% – ​люмінальний РМЗ; 7% – ​HER2 РМЗ; 5% – ​потрійний негативний РМЗ). Слід зауважити, що частка раку легені становить 26%, а інші онкологічні хвороби спричиняють значно менше смертей жінок (колоректальний рак – ​9%, рак підшлункової залози – ​7%, рак яєчника – ​5%, неходжкінські лімфоми – ​4%, лейкоз та рак тіла матки – ​по 3%, рак печінки/жовчних проток та центральної нервової системи – ​по 2%, усі інші локалізації сумарно – ​24%).

C.M. Perou та співавт. розробили молекулярну класифікацію типів РМЗ, яка передбачає поділ на люмінальний тип А, люмінальний тип В, підтип із гіперекспресією Erb-B2 та базальний тип. Ці типи відрізняються набором молекулярних маркерів, а також перебігом, чутливістю до лікування та прогнозом. Лідером за показником смертності, який припадає на його частку у структурі РМЗ, є люмінальний рак. Це новоутворення є надзвичайно гетерогенним і включає десять молекулярних підтипів.

Після мастектомії РМЗ нерідко рецидивує, при чому рецидиви найчастіше виникають через 7-10, 17-20 та 27-33 міс після оперативного втручання.

Визначено прогностичні молекулярні маркери раннього рецидиву люмінального РМЗ. Так, Американська асоціація клінічної онкології рекомендує застосовувати з цією метою тести OncoType DX та MammaPrint, вивчені, відповідно, у дослідженнях TAILOR та MINDACT. Для прогнозування пізніх рецидивів доцільно використовувати Breast Cancer Index. Слід зауважити, що ризик рецидиву може бути клінічним та геномним, і вказані вище молекулярні сигнатури є маркерами геномного ризику. У свою чергу, про клінічний ризик розвитку рецидиву свідчать такі категорії класифікації TNM, як T2 та N+. Врахувавши обидва типи ризику рецидивування, можна розподілити пухлини на тип з високим клінічним та високим генетичним ризиком і тип з високим клінічним та низьким генетичним ризиком (дискордантні пухлини).

Ще у 1966 р. у своїй нобелівській лекції американський лікар, фізіолог та дослідник новоутворень C.B. Huggins зауважив, що у боротьбі з раком ендокринна терапія щоденно програє бій. Пояснити ці невдачі можна зв’язком розвитку рецидивів з формуванням ендокринної резистентності (гормонорезистентності) пухлин. Гормонорезистентність поділяють на первинну та вторинну. Первинна ендокринна резистентність характеризується прогресуванням пухлини протягом перших 2 років ад’ювантної гормонотерапії та перших 6 міс гормонотерапії першої лінії. Вторинній ендокринній резистентності властиве прогресування через 2 роки та більше ад’ювантної гормонотерапії та після 12 міс гормонотерапії першої лінії.

Молекулярні механізми первинної ендокринної резистентності включають мутації EGFR/ERBB2, ампліфікацію FGFR, ампліфікацію/експресію MYC та цикліну D1, порушення контролю та регуляції клітинного циклу, втрату/модифікацію естрогенових рецепторів‑α, експресію коактиваторів/корепресорів естрогенових рецепторів. Вторинна ендокринна резистентність зумовлена такими молекулярними механізмами, як активація мітоген-активованої протеїнкінази, активація ESR1, порушення/активація сигнального шляху PI3K/AKT1/mTOR. Саме білок під назвою «мішень рапаміцину у ссавців» (mTOR) відповідає за проліферацію, поділ, синтез матричної РНК, транскрипцію, аутофагію, обмін речовин, реакцію на гіпоксію, формування медикаментозної резистентності.

Піонером у вивченні рапаміцину став S.N. Sehgal (1932-2003), який виділив зі зразка ґрунту мікроорганізми-стрептоміцети, що продукують антибіотики. Ці мікроорганізми володіли протигрибковими властивостями, зокрема, пригнічували ріст Candida albicans, Microsporum gypseum та Trichophyton granulosum. Оскільки ґрунт для дослідження було привезено з острова Пасхи (місцева назва Рапануі), виділений із стрептоміцетів препарат отримав назву рапаміцин. Подальше вивчення дозволило з’ясувати, що рапаміцин має імуносупресивні та протипухлинні властивості. Невдовзі у дослідника було виявлено рак ободової кишки з метастазами в печінці. Його прооперували, і під час експериментів над собою S.N. Sehgal досяг повної ремісії метастазів у печінці шляхом застосування рапаміцину, однак через 5 років помер від метастазів у легенях.

Існують різні стратегії подолання ендокринорезистентності, зокрема, підвищення дози препарату (дослідження CONFIRM), комбінація двох ендокринних препаратів (дослідження SWOG-S0226 та FACT), комбінація ендокринного препарату та анти-HER2 терапії (дослідження EGF30008 та TANDEM), комбінація ендокринного препарату та анти-mTOR терапії (дослідження BOLERO‑2, TamRAD та HORIZON). Оскільки у значній кількості випадків передумовою резистентності до лікування тамоксифеном та інгібіторами ароматази є активація mTOR, доцільним у її подоланні є застосування анти-mTOR-препаратів. До таких засобів належить еверолімус, доказова база якого включає дослідження BOLERO‑2, BOLERO‑4, TAMRAD та PrECOG0102. У цих дослідженнях еверолімус додавали до базової ендокринної терапії.

Зокрема у дослідженні BOLERO‑2 було показано, що додавання еверолімусу до лікування люмінального РМЗ інгібітором ароматази екземестаном подовжувало медіану виживаності без прогресування на 6,9 міс порівняно із плацебо (11,0 проти 4,1 міс відповідно). У цьому дослідженні взяли участь жінки у період постменопаузи з ER-позитивним HER2-негативним поширеним РМЗ, рефрактерним до летрозолу чи анастрозолу. Учасниць було рандомізовано у групи екземестану (25 мг/добу у поєднанні з еверолімусом 10 мг/добу) або плацебо в комбінації з екземестаном. Медіана виживаності без прогресування за методом Каплана – ​Меєра для групи екземестан + еверолімус становила 11,0 міс, а для групи екземестан + плацебо – ​4,1 міс.

Висновки дослідження BOLERO‑2 свідчать, що застосування еверолімусу є ефективним, у тому числі при кісткових та вісцеральних метастазах, і дозволяє долати ендокринорезистентність. Крім того, встановлено, що еверолімус не є препаратом так званої терапії відчаю і має бути призначений якомога швидше.

Аналіз даних підгрупи з вісцеральними метастазами виявив, що еверолімус достовірно підвищує виживаність і серед цих хворих. На сьогодні позиції щодо лікування метастатичного ER-позитивного РМЗ такі: ендокринну терапію слід розглядати як першу лінію, окрім випадків, коли у пацієнтки наявні швидке прогресування захворювання або ендокринорезистентність. На вибір терапії впливає менопаузальний статус, характер попереднього гормонального лікування та час без рецидиву (менше або більше 12 міс). Пацієнткам у пременопаузі з метастатичним ER-позитивним РМЗ необхідно здійснити оваріальну абляцію/супресію і далі вести їх як у постменопаузі.

Хіміотерапія метастатичного ER-позитивного РМЗ показана у разі значного або симптоматичного залучення у патологічний процес внутрішніх органів, а також за наявності резистентності до гормонотерапії. Після хіміотерапії слід розглянути можливість призначення гормонотерапії у ролі підтримувального лікування.

Відповідно до рекомендацій Національної онкологічної мережі США та Американського товариства клінічної онкології, еверолімус включено до другої лінії терапії метастатичного РМЗ у поєднанні з екземестаном.

Таким чином, еверолімус є добре вивченим препаратом, ефективним при таких новоутвореннях, як РМЗ (дослідження BOLERO), нирковоклітинний рак (дослідження RECORD), нейроендокринні пухлини (дослідження RADIANT), неходжкінські лімфоми (дослідження PILLAR), гепатоцелюлярний рак (дослідження EVOLVE), рак шлунка (дослідження GRANITE). Окрім того, у перспективі еверолімус можна застосовувати у лікуванні хвороб накопичення глікогену, хвороби Альцгеймера, а також патологічних станів, пов’язаних зі старінням.

Підготувала Лариса Стрільчук


Довідка «ЗУ»

На фармацевтичному ринку України представлений препарат Еверолімус-Віста («Віста», Іспанія/Чилі/Україна), який містить 2,5; 5 або 10 мг діючої речовини в одній таблетці. Еверолімус є селективним інгібітором основної серинтреонінкінази, активність якої підвищується при розвитку низки онкологічних захворювань. Еверолімус зв’язується з внутрішньоклітинним білком FKBP‑12, утворюючи комплекс, який пригнічує функціонування сигнального шляху mTORC1. Це, у свою чергу, перешкоджає трансляції та синтезу білків. Еверолімус також знижує вміст фактора росту ендотелію судин (vascular endothelial growth factor, VEGF), який посилює процеси ангіогенезу у пухлині, гальмує ріст і проліферацію пухлинних клітин, знижує гліколіз у солідних пухлинах in vitro та in vivo.

Еверолімус широко застосовують у лікуванні ER-позитивного HER2-негативного РМЗ разом з екземестаном, нирковоклітинної карциноми після невдачі лікування сунітинібом чи сорафенібом, прогресивних нейроендокринних пухлин підшлункової залози у комбінації з екземестаном, субепендимальної гігантоклітинної астроцитоми (C. Arena et al., 2019).

Ретроспективний аналіз J. Bajpai та співавт. (2016) включав дані 41 пацієнтки з метастатичним РМЗ, у яких було зафіксовано рецидив або прогресування захворювання на тлі лікування інгібіторами ароматази. Медіана віку учасниць становила 55 років, у 73% було виявлено вісцеральні метастази, і у 73% – ​≥2 ділянок метастазування. 30 (73%) пацієнток підлягали попередньому лікуванню трьома лініями терапії, а саме інгібіторами ароматази (100%), тамоксифеном (94%), фулвестрантом (39%) та хіміотерапевтичними препаратами (100%), а 11 (27%) хворих – ​лише препаратами першої або першої та другої лінії. Часткову відповідь на лікування відзначено у 30% випадків, а пролонговану стабілізацію хвороби – ​у 38% випадків. Медіана виживаності без прогресування становила 22 тижні (5 міс). Автори зробили висновок, що еверолімус є ефективним препаратом для лікування ER-позитивного РМЗ у пацієнток, яким проводили попереднє багатоетапне лікування.


Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хіміотерапія» № 4 (60), 2019 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Онкологія та гематологія

18.06.2020 Онкологія та гематологія Практичний підхід до ведення онкологічних хворих під час пандемії COVID-19

Виникнення хвороби, зумовленої коронавірусом 2019 (COVID‑19), спричинило глобальну надзвичайну ситуацію в системі охорони здоров’я. У грудні 2019 р. спалах респіраторного захворювання, спричинений новим коронавірусом, вперше був виявлений у Китаї і відтоді поширився на понад 150 країн [1]. Інфекція отримала назву тяжкого гострого респіраторного синдрому коронавірусу‑2 (SARS-CoV‑2). ...

18.06.2020 Онкологія та гематологія Середньо- та довгострокові результати ендоскопічної резекції при раку стравоходу типу pT1b-SM1 та pT1b-SM2

Рак стравоходу (РС) – ​одне з 10 найпоширеніших онкологічних захворювань у світі та шоста за частотою причина смерті від раку [1]. Ендоскопічна резекція слизової оболонки (ЕМR) та ендоскопічна підслизова дисекція (ESD) є ендоскопічними техніками лікування РС, що демонструють хороші результати [3]. ...

17.06.2020 Онкологія та гематологія Токсичні ускладнення імунотерапії

Клінічні настанови Європейського товариства медичної онкології щодо діагностики, лікування та подальшого спостереження пацієнтів....

17.06.2020 Онкологія та гематологія Ельтромбопаг при мієлодиспластичному синдромі чи гострому мієлоїдному лейкозі з тяжкою тромбоцитопенією

Мієлодиспластичний синдром (МДС) і гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ) є гетерогенними групами клональних розладів кісткового мозку, що характеризуються неефективним гемопоезом і проліферацією бластів. Тромбоцитопенія часто асоційована зі значним ризиком розвитку ускладнень, в тому числі клінічно значимих кровотеч, які є предикторами ранньої смерті. Сучасні опції лікування тромбоцитопенії обмежені. Трансфузія тромбоцитів має короткотривалий терапевтичний ефект та супроводжується розвитком рефрактерності. ...