29 березня, 2016
Метаанализ эффективности и безопасности применения Тиотриазолина при стабильных формах ишемической болезни сердца
Ишемическая болезнь сердца (ИБС) – хроническое поражение миокарда вследствие уменьшения или прекращения поступления крови к сердечной мышце в связи с атеросклеротическим процессом в коронарных артериях, что нарушает равновесие между коронарным кровотоком и потребностями миокарда в кислороде [9]. Одним из основных клинических проявлений ИБС является стенокардия. У больных со стабильной стенокардией определяющим патогенетическим фактором, обусловливающим развитие клинической симптоматики и понижение качества жизни, является ишемия миокарда. В многоцентровых исследованиях показано, что по сравнению с общей популяцией у больных со стабильной стенокардией показатели качества жизни были достоверно ниже, что в значительной степени вызвано наличием клинических симптомов [15]. Следует отметить, что некоторые испытания демонстрируют влияние безболевой ишемии на повышение кардиальной смертности у пациентов со стабильной ИБС [14, 16].
Традиционная медикаментозная терапия ИБС на протяжении многих лет основывается на применении гемодинамически активных препаратов (блокаторов β-адренорецепторов, антагонистов кальция, нитратов и др.). Последние научные достижения позволили разработать новые подходы к лечению пациентов с ИБС и значительно повысить его клиническую эффективность. В терапии больных с кардиальной патологией все чаще отдают предпочтение препаратам с доказанным метаболическим действием, которые нормализуют обменные процессы в миокарде, непосредственно связанные как с патогенезом ИБС, так и с сопутствующей гиперактивностью механизмов нейрогуморальной регуляции [1, 2, 11]. Данные препараты применяются в комплексной терапии со стандартными кардиотропными средствами, что позволяет повысить общую эффективность проводимого лечения. Особенностью этих препаратов является способность усиливать энергосберегающую и энергосинтезирующую функции клеток, не влияя на центральную гемодинамику, и таким образом защищать кардиомиоциты. Одним из таких лекарственных средств (ЛС) является Тиотриазолин® [1].
Материалы и методы
Стратегия поиска
Для идентификации контролируемых клинических исследований осуществляли поиск по ключевым словам: «тиотриазолин», «стенокардия», «ишемическая болезнь сердца», «стабильная ИБС» в различных комбинациях. С этой целью использовались следующие электронные источники и базы данных: Embase, Medline, PubMed, US Food and Drug Administration, NICE, The European Medicines Agency и каталоги Национальной научной медицинской библиотеки. Кроме того, производители ЛС Тиотриазолин® (ПАО «Киевмедпрепарат» и ПАО «Галичфарм») предоставили отчеты о результатах клинических испытаний препарата при стабильных формах ИБС.
Критерии поиска
Критерии отбора публикаций включали: применение ЛС Тиотриазолин® (внутрь и парентерально) у пациентов с разными формами стабильной ИБС (стабильная стенокардия), языки публикации – украинский, русский или английский, дизайн исследования – проспективное клиническое испытание у пациентов старше 18 лет с наличием контрольной группы.
К критериям исключения относили:
- отсутствие контрольной группы;
- применение ЛС в дозировках, превышающих рекомендуемые в инструкции к препарату;
- использование клинически незначимых критериев эффективности.
Отбор литературных источников
Проведен анализ по названиям и резюме для исключения статей, однозначно не относящихся к предмету обзора. Оставшиеся публикации подробно изучались на предмет соответствия критериям отбора необходимых исследований. Включение исследований в анализ согласовано со всеми авторами метаанализа (табл.).
Отобранные при первоначальном поиске публикации были проанализированы двумя представителями авторской группы независимо друг от друга. Все разногласия разрешались консенсусом.
Результаты и обсуждение
Поиск в открытых базах данных дал возможность идентифицировать 26 литературных источников. Производители ЛС Тиотриазолин® (ПАО «Киевмедпрепарат» и ПАО «Галичфарм») дополнительно предоставили 4 отчета о проведенных клинических исследованиях, результаты которых публиковались не в полном объеме; таким образом, было скринировано 32 литературных источника. В дальнейшем, после удаления дублирующих литературных источников, а также работ, не отвечающих критериям включения, в метаанализ были включены результаты 9 исследований (рис. 1), общее количество оцениваемых пациентов составило 918 человек. Согласно анализируемым источникам Тиотриазолин® дополнительно к базовой терапии принимали 562 пациента. Анализировались результаты лечения взрослых пациентов (мужчин и женщин) в возрасте от 35 до 75 лет с диагнозом «ишемическая болезнь сердца, стенокардия напряжения ІІ-ІІІ ФК». Были изучены следующие параметры эффективности: изменение продолжительностти физической нагрузки (мощности), оценивавшееся при помощи пробы с физической нагрузкой (тредмил-тест по протоколу Bruce, ВЭМ); динамика параметров суточного (холтеровского) мониторирования ЭКГ, изменение количества приступов стенокардии за неделю и количества принятых для купирования приступов стенокардии таблеток (доз) нитроглицерина.
Оценка изменения продолжительности физической нагрузки (мощности) при помощи тредмил-теста по протоколу Bruce и ВЭМ
В анализ изменения продолжительности физической нагрузки (мощности), оценивавшегося при помощи пробы с физической нагрузкой (тредмил-тест по протоколу Bruce, ВЭМ), были включены 355 пациентов, принимавших дополнительно к базисной терапии Тиотриазолин®, и 287 больных, проходивших курс лечения только базисной терапией. Информация была получена из 6 литературных источников [5, 7, 8, 11-13].
Относительная оценка изменения продолжительности физической нагрузки (мощности), определявшегося при помощи пробы с физической нагрузкой, вычислялась по формуле:
Обобщенная оценка относительного изменения анализируемых параметров по публикациям, в которых данные параметры присутствовали, представлена в виде среднего арифметического взвешенного, вычисленного по формуле:
Согласно выполненным расчетам продолжительность физической нагрузки (мощности), оцененная при помощи пробы с физической нагрузкой (тредмил-тест, ВЭМ), в результате курсового приема ЛС Тиотриазолин® увеличилась на 27,15 vs 15,42% в группе пациентов, принимавших только базисную терапию (рис. 2). Различия между группами были статистически значимы для всех исследований.
Это позволяет сделать вывод, что в группе курсового приема ЛС Тиотриазолин® увеличение продолжительности физической нагрузки (мощности), оцененное при помощи тредмил-теста или ВЭМ, было более выраженным, чем в группе использования только базисной терапии.
Оценка эффективности по параметрам суточного (холтеровского) мониторирования ЭКГ
При суточном мониторировании ЭКГ регистрировались следующие показатели:
- количество эпизодов ишемии за сут;
- общая длительность эпизодов ишемии за сутки (мин);
- средняя длительность эпизода ишемии за сутки (мин).
Относительная оценка изменения анализируемых показателей суточного мониторирования ЭКГ вычислялась по формуле:
Обобщенная оценка относительного изменения анализируемых параметров по публикациям, где эти параметры присутствовали, дана в виде среднего арифметического взвешенного, вычисленного по формуле:
Согласно выполненным расчетам были получены следующие результаты:
– среднее количество эпизодов ишемии за сутки снизилось на 30,02% в основной группе (n=241) и на 16,14% в контрольной группе (n=191), что представлено на рис. 3; 3 литературных источника [10, 11, 13];
– общая длительность ишемии за сутки сократилась на 46,63 и 25,94% в основной (n=282) и контрольной группе (n=223) соответственно (рис. 4); 5 литературных источников [4, 5, 7, 10, 13];
– средняя длительность эпизода ишемии за сутки уменьшилась на 25,24 и 13,24% в основной (n=266) и контрольной группе (n=216) соответственно (рис. 5); 4 литературных источника [4, 7, 10, 13].
Различия между группами были статистически значимыми во всех исследованиях для всех анализируемых параметров.
Анализ изменения числа приступов стенокардии и количества принятых таблеток нитроглицерина за неделю
В анализ были включены результаты оценки состояния 372 пациентов, которые дополнительно к базисной терапии принимали Тиотриазолин®, и 270 больных, получавших только базисную терапию. Информация была получена из 5 литературных источников [4, 8, 10, 11, 13].
Относительная оценка изменения числа приступов стенокардии за неделю и количества принятых таблеток нитроглицерина за неделю вычислялась по формуле:
Обобщенная оценка относительного изменения анализируемых параметров по публикациям, где эти параметры присутствовали, дана в виде арифметического среднего взвешенного, вычисляемого по формуле:
где wi– весовой коэффициент (количество пациентов) для xi, которое является средним арифметическим для исследуемого количества пациентов.
Число приступов стенокардии на фоне приема ЛС Тиотриазолин® уменьшилось на 46,81%, а количество принятых таблеток (или доз) нитроглицерина для купирования этих приступов – на 51,47% (для сравнения: у пациентов из группы базисного лечения – на 27,72 и 36,37% соответственно), различия статистически достоверны (рис. 6, 7).
Профиль переносимости
В рамках 9 исследований с участием 562 пациентов, получавших Тиотриазолин®, не было зарегистрировано побочных реакций/нежелательных явлений, связанных с приемом данного препарата.
По данным пострегистрационного надзора, за период с 22 января 2007 г. по 2 февраля 2011 г. при применении Тиотриазолина в таблетированной форме частота побочных реакций (ЧПР) составила 0,0027%. Соответствующий показатель при использовании данного ЛС в форме инъекций за период с 4 мая 2009 г. по 15 января 2014 г. равнялся всего 0,0011%. ЧПР при применении ЛС Тиотриазолин® классифицируется ВОЗ как «очень редкая».
На основании результатов испытаний с участием 642 пациентов со стабильной стенокардией можно сделать ряд выводов.
1. Уменьшение числа приступов стенокардии и количества принятых таблеток нитроглицерина у пациентов, принимавших Тиотриазолин®, было более выраженным, чем у больных, получавших только базисную терапию (различия между группами статистически достоверны во всех анализируемых исследованиях).
2. Увеличение продолжительности физической нагрузки (мощности) по результатам тредмил-теста по протоколу Bruce и ВЭМ у пациентов, принимавших Тиотриазолин®, было более выраженным, чем у больных, получавших только базисную терапию (различия между группами статистически достоверны во всех анализируемых исследованиях).
Анализ исследований с участием 505 пациентов со стабильной стенокардией показал, что уменьшение количества эпизодов ишемии за сутки, общей длительности эпизодов ишемии в течение суток и средней длительности эпизода ишемии у пациентов, принимавших Тиотриазолин®, было более выраженным, чем у больных, получавших только базисную терапию (различия между группами статистически достоверны во всех анализируемых исследованиях).
Реальная ЧПР при применении ЛС Тиотриазолин® не превышает 0,0027%, что классифицируется ВОЗ как «очень редкая».
Список литературы находится в редакции.
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» №4 (377), лютий 2016 р.