Левотироксин: міфи і правда

27.04.2020

Стаття у форматі PDF

Більшість міфів про левотироксин, особливо в Україні, пов’язані з його нібито недостатньою ефективністю та численними підробками на вітчизняному ринку. Але підґрунтям для такого роду обвинувачень найчастіше є порушення елементарних правил зберігання або прийому препарату. Виявляється, що високий відсоток пацієнтів не знають особливостей левотироксину, часто забувають вчасно його прийняти, не витримують необхідного інтервалу з прийомом їжі, проте – вірять у більш «якісні» ліки, привезені з інших країн невідомим шляхом. А далі починаються «детективні історії» з регулярними змінами доз і черговими лабораторними аналізами. Так що саме із сказаного про левотироксин можна вважати справедливим, а що є вигадкою недостатньо інформованих людей?

Тироксин є основним тиреоїдним гормоном у циркулюючій крові. Під впливом ферментів дейодиназ у різних тканинах і органах тироксин перетворюється на більш активний гормон трийодтиронін, який і виконує основні функції.

Завдяки своєму тривалому періоду напівжиття, що складає понад 7 днів, левотироксин і сьогодні залишається основним препаратом для лікування гіпотиреозу (ГТ) [1, 2, 6].

Основними причинами розвитку останнього є дефіцит йоду та аутоімунний тиреоїдит, на який у світовій популяції страждає майже 5-10% осіб. Нагадаємо, що ендокринні товариства багатьох країн світу не підтримують інших методів лікування ГТ та аутоімунного тиреоїдиту, ніж препарати левотироксину.
Метою лікування ГТ є досягнення нормальних рівнів тиреотропного гормону (ТТГ), зменшення симптомів ГТ і запобігання віддаленим ускладненням.
Левотироксин – один із препаратів, який найчастіше призначається у світі і який Всесвітньою організацією охорони здоров’я визнано препаратом, необхідним для підтримання здоров’я [1, 2, 6].

Коли йдеться про призначення препаратів левотироксину, важливо мати на увазі декілька моментів:

  • чи дійсно потрібно призначення препарату;
  • яка має бути початкова доза і подальша її корекція;
  • важливість уникнення фаз передозування та недостатнього дозування;
  • медичні ситуації та препарати, які потребують корекції дози левотироксину [1, 2, 6].

Стартова доза

Стартова доза левотироксину для лікування ГТ залежить від трьох факторів: залишкової функції щитоподібної залози; ваги тіла (особливо м’язевої маси), а також цільових рівнів ТТГ. З-поміж інших факторів, які мають братися до уваги, – вік і стать пацієнта, а також вагітність та/або супутні захворювання.

Стартова доза може варіювати від 25 до ≥175 мкг, але зазвичай вона становить 50 мкг для випадків субклінічного ГТ із ТТГ <10 мМо/мл. Слід зауважити, що поступове збільшення дози необхідно винятково в літніх пацієнтів і у хворих на ішемічну хворобу серця.
Звичайна замісна доза у хворих на аутоімунний тиреоїдит без залишкової секреції та в пацієнтів після тиреоїдектомії складає 1,6 мкг/кг. Є й інші формули, які беруть до уваги початковий рівень ТТГ, проте більшістю керівництв вони не рекомендовані [2, 6, 7].

Корекція дози

Незважаючи на метод розрахунку, доза може потребувати подальшої корекції через вплив багатьох факторів (абсорбція тироксину, індивідуальна чутливість, супутні захворювання та медикаменти). З огляду на період напівжиття левотироксину, оцінку ТТГ варто проводити через 6 тиж після досягнення фармакокінетичної стабільності. У подальшому доза може бути відкоригована на 12,5-25-50 мкг, контроль здійснюють через 3-6 міс, а надалі – щороку. Найкращим для підтримання референтних значень ТТГ є вживання цілої таблетки з відповідною дозою, проте деякі дослідження показали, що вживання різних доз через день або по пів таблетки теж може забезпечити стабільні результати.
Пропуски прийому препарату будуть асоціюватися зі зростанням ТТГ. До цього більш схильні пацієнти з депресивними розладами, стан яких значуще погіршується на тлі ГТ, створюючи замкнене коло [1, 2, 6].
Якщо не вдається досягнути комплаєнсу, то в певних випадках можливе навіть призначення терапії 1 раз на тиждень в умовах стаціонару [3].

! Необхідно зазначити, що Американська тиреоїдна асоціація (АТА) рекомендує приймати подвійну дозу левотироксину, якщо пацієнт впевнений, що забув прийняти препарат напередодні. Також інколи проблемою є саме вранішній прийом препарату –за 60 хв до сніданку, що може бути замінено на вечірній прийом, проте мінімум через 3 год після вечері [6].

Корекція дози знадобиться за таких фізіологічних станах, як старіння, значуще зниження або збільшення ваги, а також у вагітних, причому в останньому випадку збільшення дози може сягати 30-50% [2, 6].

Адекватність призначення терапії

Більшість причин призначення левотироксину потребують пожиттєвого його прийому, проте дослідження останніх років показують, що в деяких когортах пацієнтів до 60% осіб можуть перебувати в еутиреоїдному стані після відміни ліків, а отже – хворі не потребували цього призначення. Також повідомлялося, що у Великій Британії 25% призначень левотироксину припадають на пацієнтів із ТТГ <5,0 мМо/мл. Ось чому до призначення левотироксину необхідно мати мінімум одне повторне підтвердження підвищеного рівня ТТГ через 1-3 міс для запобігання зайвому призначенню та невдоволенню терапією. Нормальні популяційні рівні ТТГ сягають 0,4-4,0 мМо/мл, проте індивідуальні коливання мають набагато менший діапазон із тенденцією до незначного зростання з віком. Нагадаємо, що підвищення ТТГ може відбуватися: у разі підгострого та безбольового тиреоїдиту; у певний проміжок часу після відміни левотироксину; у період одужання після тяжкої хвороби, не пов’язаної з патологією щитоподібної залози; під час лікування деякими препаратами (літій, аміодарон) [2, 4, 6].

Надмірне лікування особливо небезпечне для осіб похилого віку, адже асоціюється з більшими серцево-судинними ризиками. Особливо обережно треба ставитися до лікування субклінічного ГТ із рівнем ТТГ <10 мМо/мл в осіб віком >65-70 років [6, 7].

У разі сумнівів щодо необхідності терапії дозволяється зробити 6-8-тижневу перерву в лікування для повторної оцінки стану пацієнта [2, 4].

Абсорбція левотироксину й стани,що на неї впливають

Абсорбція левотироксину відбувається у верхніх відділах тонкого кишечнику і сягає 75% у разі прийому препарату натщесерце принаймні за 30 хв до їжі.
Проте в багатьох пацієнтів всмоктування сповільнене і потребує до 60 хв інтервалу між прийомом таблетки і вживанням їжі. Сповільнюють цю абсорбцію деякі гастроінтестинальні стани – атрофічний гастрит, целіакія, лактазна непереносимість тощо. 

! Якщо доза препарату суттєво відрізняється від очікуваної, необхідно обстежити пацієнта на ці хвороби з призначенням відповідного лікування і подальшою корекцією дози.

Повідомлялося про порушення всмоктування в пацієнтів після баріатрічного хірургічного втручання.
Однією з рекомендацій у такому разі може бути вживання тироксину разом із фруктовим соком або аскорбіновою кислотою (остання є чи не єдиним препаратом, який може зменшити дозування левотироксину за рахунок покращення всмоктування).

На абсорбцію також впливає молоко, папайя, продукти із сої. Крім того, встановлено, що кофеїн не лише сповільнює всмоктування, а й руйнівно впливає на молекулу левотироксину. Тому прийом кави має бути відкладений принаймні на 30 хв після запивання таблетки водою. На всмоктування значуще впливають також препарати кальцію та заліза, антациди (блокатори протонної помпи та Н2-рецепторів та інші), холестерамін і ралоксіфен.

! Для найкращого всмоктування препарату кислотність (рН) шлунку має бути <3,0.

Також відомо про підвищену потребу в левотироксині в пацієнтів із нефротичним синдромом.

Не треба забувати, що збільшення дозування потребують пацієнтки, які перебувають на терапії естрогенами, через збільшення рівню тироксинзв’язуючого глобуліну. Основні фактори, що впливають на всмоктування левотироксину, наведені в таблиці. Їх обов’язково треба мати на увазі в разі коливання ТТГ і неадекватних дозувань після виключення псевдомальабсорбції (пропусках прийому препарату) [2, 6, 8].

! Препарати левотироксину приймають натщесерце за 60 хв до їжі, запиваючи водою і уникаючи лікарських засобів, здатних впливати на всмоктування (перерва – не менше ніж 4 год) [2, 6].

Інші особливості

Умови зберігання препарату (+8-25 °C) порушуються доволі часто. Зазвичай пацієнти забувають препарат у машині, купляють у неофіційних продавців та не завжди звертають увагу на термін придатності, заздалегідь купуючи великі партії.

У 2003 р. було проведене дисертаційне дослідження H. Patel [10], яке надало нові дані щодо стабільності препаратів левотироксину в різних умовах.

Порівнюючи різні наповнювачі в таблетках, автор виявив, що препарати, до складу яких входить лактоза, набагато швидше знижують свою активність – ​на 30% протягом 6 міс порівняно з препаратом із двоосновним фосфатом кальцію (на 15% упродовж 6 міс). Також було доведено, що наявність у ­складі таблетки левотироксину складових із вищою вологістю (мікрокристалічна целюлоза, крохмаль, лактоза) сприяє деградації молекули й знижує активність препарату [10]. Підтвердження цього можна побачити на рисунку, де найгірші показники мають таблетки, що містять лактозу, а найкращі – ​двоосновний фосфат кальцію та манітол.

Також варто згадати одне з останніх досліджень, в якому було виявлено, що зберігання таблеток у тижневих диспенсерах призводило до гіршої активності лікарського засобу, особливо коли таблетки були поділені на частини [9]. Ці дані не підтверджені для левотироксину натрію [10].

Особливої уваги в терапії левотироксином заслуговує застосування так званих генериків, адже у величезній кількості препаратів біоеквівалентність є низькою, а тести на фармакокінетику можуть відрізнятися на ­80-125%. Тому однією з основних рекомендацій АТА щодо лікування ГТ є використання брендового препарату або принаймні постійне – одного й того самого генерика, адже навіть незначні відмінності у складі левотироксину можуть значно впливати на рівень ТТГ і потребувати незапланованої корекції дози [2, 6].

Терапія комбінованими препаратами тироксину і трийодтироніну поки що не показала великих переваг і може бути рекомендована лише незначному відсотку пацієнтів, насамперед тим, хто переніс тиреоїдектомію і в кого є порушення функціонування дейодинази 2 типу зі зменшенням перетворення тироксину в трийодтиронін. Генетичний поліморфізм рецептору ТТГ, дейодиназ 1-го та 2-го типів, транспортерів тиреоїдних гормонів (MCT8 та MCT10), рецепторів тиреоїдних гормонів та ферментів, що відповідають за метаболізм левотироксину, активно вивчається для вибору тих пацієнтів, в яких оптимальною буде комбінована терапія. Утім, результати досліджень свідчать, що більшість випадків такої терапії асоціюється зі зниженням ТТГ нижче нижньої межі норми і збільшенням рівня трийодтироніну в крові [2, 6].

! Продовжуються дослідження препаратів левотироксину в м’яких капсулах та оральному розчині, що, можливо, зможе покращити всмоктування в пацієнтів із порушеною абсорбцією. Проте досвід більшості лікарів свідчить, що за умови правильного зберігання та вживання левотироксину позитивних результатів можна досягнути більш як у 95% випадків.

Левотироксин – ​один із найбільш вивчених гормонів, адже препарати синтетичного левотироксину з’явилися ще в 50-х рр. минулого століття. Але й досі залишається багато питань щодо механізмів всмоктування і дії цього препарату за різних умов. Варто пам’ятати, що успіх терапії залежить від адекватного партнерства між лікарем і пацієнтом. Лікарі, призначаючи терапію левотироксином, мають ураховувати індивідуальні особливості хворого і пояснити йому важливість дотримання інструкцій щодо прийому препарату і нюансів його застосування. Своєю чергою, пацієнти мають дотримуватися рекомендацій і повідомляти лікареві про свої симптоми і можливі побічні ефекти внаслідок недостатнього або занадто активного лікування. Лише за таких умов можна досягнути стійкого еутиреозу і покращання стану здоров’я.

Література

  1. Seven decades of Levothyroxine: a comprehensive profile / L.H.Duntas // Adv. Ther. – 2019. – ​Suppl. – ​P. 1-3.
  2. Levothyroxine dose adjustment to optimize therapy throughout a patient lifetime / L.H.Duntas, J. Jonklaas // Adv. Ther. – 2019. – ​V. 36 (Suppl 2). – ​P. 30-46.
  3. A thyroxine absorbtion test followed by weekly thyroxine administration: a method to assess non-adherence to treatment / J.N. Walker, P. Shillo, V. Ibbotson et al. // Eur. J. Endocrinol. – 2013. – ​V. 168, № 6. – ​P. 913-917.
  4. Levothyroxine replacement therapy and overuse: a timely diagnostic approach // S. Lividas, C. Bouthou, I. Androulakis et al. // Thyroid. – 2018. – ​V. 28. – ​P. 1580-1586.
  5. Subclinical Hypothyroidism: a review / B. Biondi, N.R. Cappola, D.S. Cooper // JAMA. – 2019. – ​V. 322, № 2. – ​P. 153-160.
  6. Guidelines for the Treatment of Hypothyroidism Prepared by the American Thyroid Association Task Force on Thyroid Hormone Replacement / J. Jonklaas, A.C. Bianco, A.J. Bauer et al. // Thyroid. – 2014. – ​V. 24, № 12. – ​P. 1670-1751.
  7. 2013 ETA Guideline: Management of Subclinical Hypothyroidism / S.H.S. Pearce, G. Brabant, L.H.Duntas et al. // ETJ. – 2013. – ​V. 2. – ​P. 215-228.
  8. Altered Intestinal Absorption of L-Thyroxine Caused by Coffee / S. Benvenga, L. Bartolone, M.A. Pappalardo et al. // Thyroid. – 2008. – ​V. 18, № 3. – ​P. 293-301.
  9. Refractory Hypothyroidism Due to Improper Storage of Levothyroxine Tablets / S. Benvenga, G. Papi, A. Antonelli // Front Endocrinol (Lausanne). – 2017. – ​V. 8. – ​P. 1-7.
  10. The effect of ion and processing variables on the stability of levothyroxin esodium tablets / H. Patel // Dissertation, Division of Research and advanced Studies of the University of Cincinnati, 2003. – 151 p.

Тематичний номер «Діабетологія, Тиреоїдологія, Метаболічні розлади» № 1 (49) 2020 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Ендокринологія

28.07.2020 Педіатрія Ендокринологія Новітні аспекти дитячої ендокринології

Саморозвиток лікарів не має перерв і карантинів. Саме тому з початком пандемії COVID-19 навчання медиків перейшло в онлайн-режим. У травні цього року саме в такому форматі пройшла ХІІ конференція з міжнародною участю «Сучасна дитяча ендокринологія», організована Українським науково-практичним центром ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України та Всеукраїнською громадською організацією «Асоціація дитячих ендокринологів України». ...

27.07.2020 Ендокринологія Мукополісахаридоз І типу – ​ рідкісна причина затримки росту в дітей

29 травня педіатри, ендокринологи та лікарі суміжних спеціальностей отримали можливість поглибити свої знання в області дитячої ендокринології, узявши участь у конференції «Сучасна дитяча ендокринологія», яка відбулася в уже звичному для більшості онлайн-форматі. Цей захід, добре відомий медичній спільноті, відбувається вже 12-й раз поспіль і залучає не лише вітчизняних, але й іноземних спікерів. Усі доповідачі акцентували увагу на практичних аспектах діагностики та лікування найбільш поширених ендокринних захворювань, базуючися на найновітніших рекомендаціях міжнародних спілок та результатах контрольованих клінічних досліджень. Темою однієї з доповідей, яку було представлено увазі учасників конференції завідувачем кафедри госпітальної педіатрії Запорізького державного медичного університету, доктором медичних наук, професором Геннадієм Олександровичем Леженко, став мукополісахаридоз (МПС) – ​рідкісне генетичне захворювання і часто недооцінювана причина затримки росту в дітей....

26.07.2020 Ендокринологія Застосування гормону росту у віковому аспекті

10-12 червня відбулося чергове засідання «Школи ендокринолога». Цей науково-освітній проект ось уже котрий рік поспіль надає своїм учасникам якісно новий рівень освіти. Мультидисциплінарний підхід та ефективна інтерактивна модель презентацій на прикладі конкретних клінічних випадків дають можливість учасникам заходу не лише ознайомитися з досвідом колег-ендокринологів і лікарів із суміжних областей медицини, але й впроваджувати його у свою клінічну практику. Представлені увазі слухачів доповіді охопили широкий спектр тем, зокрема патологію гіпофізу, щитоподібної та паращитоподібних залоз, проблеми жіночого та чоловічого репродуктивного здоров’я, адже спікерами були не лише ендокринологи, але й цитологи, хірурги та андрологи. Завідувачка відділення дитячої ендокринної патології ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В. П. Комісаренка НАМН України» (м. Київ), старша наукова співробітниця, доцент кафедри ендокринології Національної медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика (м. Київ), доктор медичних наук Наталя ­Андріївна Спринчук присвятила свою доповідь практичним аспектам застосування гормону росту (ГР) в різні вікові періоди. ...

26.07.2020 Ендокринологія Неалкогольний стеатогепатит –  ​міждисциплінарна проблема

3-5 квітня відбулась онлайн-трансляція І Міжнародного конгресу «Від народження до зрілості: міждисциплінарний підхід у збереженні здоров’я людини». Організаторами виступили Громадська організація «Всеукраїнська асоціація безперервної професійної освіти лікарів та фармацевтів» і Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика (м. Київ). У заході взяли участь провідні українські спеціалісти та представники європейської медицини з Іспанії, Словенії, Польщі. Темами доповідей стали: первинна медична допомога в системі охорони здоров’я; особливості дитячого віку в практиці сімейного лікаря та педіатра; профілактика та лікування серцево-судинної, отоларингологічної, пульмонологічної та гастроентерологічної патологій. Окремо були розглянуті питання діагностики та лікування захворювань печінки. У рамках робочої програми конгресу відбувся круглий стіл, на якому обговорювалася ситуація з пандемією COVID‑19, а саме: дії лікаря згідно зі світовими рекомендаціями та психосоматичні аспекти в період «коронавірусного стресу». У цьому огляді ми знайомимо читачів з виступом, який було присвячено одній із тем робочої програми конгресу. Професор кафедри клінічної фармакології та клінічної фармації Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця (м. Київ, Україна), доктор медичних наук, професор Л.Л. Пінський розповів про сучасні методи діагностики й лікування неалкогольного стеатогепатиту (НАСГ). ...