Рекомендации Американской гастроэнтерологической ассоциации по ведению пациентов со среднетяжелым и тяжелым язвенным колитом

01.05.2020

Язвенный колит (ЯК) – ​это хроническое воспалительное заболевание кишечника с преимущественной манифестацией в молодом возрасте. По результатам популяционных когортных исследований у большинства больных идентифицируют легкую или среднетяжелую формы ЯК. Приблизительно у 15% пациентов болезнь имеет агрессивное течение, 20% больных требуется стационарное лечение [3, 4]. Пациенты со среднетяжелой и тяжелой формами ЯК подвержены высокому риску колэктомии уже через 5-10 лет после манифестации болезни.

В этом руководстве для определения степени тяжести ЯК использовались критерии Truelove и Witts (табл. 1), оценка симптомов осуществлялась по шкале Мейо (табл. 2). ЯК среднетяжелой и тяжелой формы идентифицируют у тех пациентов, которые зависимы или рефрактерны к кортикостероидной терапии (после исключения инфекционного поражения кишечника), имеют серьезные поражения кишечника, которые визуализируются при эндоскопии (наличие язв), а также высокий риск проведения колэктомии. 6-12 баллов по клиническим критериям шкалы Мейо и 2-3 балла по эндоскопическим критериям дают основание идентифицировать у больного среднетяжелую или тяжелую форму ЯК.

Стадия обострения тяжелой формы ЯК устанавливается в случае выявления у пациента следующих симптомов (по шкале Truelove и Witts): частота дефекации с кровью ≥6 при наличии по крайней мере одного критерия системной интоксикации (частота сердечных сокращений >90 уд./мин, температура тела >37,8 °C), уровень гемоглобина <10,5 г/дл и/или скорость оседания эритроцитов >30 мм/ч.

Длительная терапия среднетяжелой и тяжелой форм ЯК проводится разными группами препаратов: антагонистами фактора некроза опухоли (TNF), антиинтегриновыми средствами (ведолизумаб), ингибиторами янус-киназ (тофацитиниб), иммуномодуляторами (тиопурины, метотрексат). Большинство препаратов, которые применяются для индукции ремиссии ЯК, могут использоваться для дальнейшего поддержания ремиссии (кроме кортикостероидов и циклоспорина).

Данное руководство основывается на возможности терапии индуцировать и поддерживать ремиссию у амбулаторных пациентов со среднетяжелой и тяжелой формами ЯК, а также на отсрочке проведения колэктомии у стационарных больных. В процессе оценки эффективности терапии учитывались следующие критерии: индукция и поддержание эндоскопической ремиссии, возможность поддержания ремиссии без применения кортикостероидов, наличие серьезных побочных эффектов (инфекции, злокачественные новообразования), переносимость препаратов.

Рекомендации по ведению амбулаторных взрослых пациентов со среднетяжелой и тяжелой формами ЯК

1. Для амбулаторного лечения взрослых пациентов со среднетяжелой и тяжелой формами ЯК рекомендовано применение инфликсимаба, адалимумаба, голимумаба, ведолизумаба или тофацитиниба (сильная рекомендация, среднее качество доказательств).

Данная рекомендация основывается на результатах 14 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), в которых сравнивали TNF-антагонисты, ведолизумаб и тофацитиниб с плацебо. Индукция ремиссии оценивалась через 6-8 недель терапии, поддержание ремиссии – ​через 30-54 недели. Следует отметить, что во всех исследованиях действующие вещества показали лучшие результаты в сравнении с плацебо – ​как для индукции ремиссии, так и для ее поддержания. Все препараты хорошо переносились пациентами, отмечена низкая частота появления серьезных нежелательных эффектов, которая не отличалась от группы плацебо.

2а. С целью индукции ремиссии у амбулаторных пациентов со среднетяжелой и тяжелой формами ЯК, которые нечувствительны к биологической терапии, Американская гастроэнтерологическая ассоциация (AGA) предлагает использовать инфликсимаб или ведолизумаб вместо адалимумаба или голимумаба (условная рекомендация, низкое качество доказательств).

Пациенты с менее тяжелым течением ЯК могут выбрать адалимумаб или голимумаб в качестве альтернативных препаратов, обосновывая это удобной лекарственной формой (растворы для подкожного введения).

2b. AGA не дает никаких рекомендаций в пользу или против применения тофацитиниба в сравнении с другими биологическими агентами для индукции ремиссии у амбулаторных пациентов со среднетяжелой и тяжелой формами ЯК, которые не отвечают на биологическую терапию (рекомендация отсутствует, недостаточность доказательств).

Опыт постмаркетингового применения тофацитиниба в качестве первой линии терапии у пациентов со среднетяжелым и тяжелым ЯК, а также сведения о безопасности его длительного приема ограничены.

Метаанализ 12 РКИ (2720 пациентов), в которых оценивалась эффективность разных агентов у пациентов со среднетяжелым и тяжелым ЯК (инфликсимаб – ​4 исследования, 667 пациентов, адалимумаб – ​3 исследования, 741 пациент, голимумаб – ​2 исследования, 586 пациентов, ведолизумаб – ​1 исследование, 206 пациентов и тофацитиниб – ​2 исследования, 520 пациентов) продемонстрировал, что инфликсимаб был более эффективен, чем адалимумаб (умеренная достоверность) и голимумаб (низкая достоверность); при сравнении инфликсимаба и ведолизумаба не было отмечено достоверной разницы. Важно отметить, что в исследованиях дозы препаратов, которые использовались для лечения пациентов, не были оптимизированы. Учитывая одинаковый механизм действия инфликсимаба, адалимумаба и голимумаба, в случае соблюдения адекватной концентрации лекарственного средства, возможно, эффективность этих препаратов могла быть сопоставимой.

2с. Для индукции ремиссии у пациентов со среднетяжелой и тяжелой формами ЯК, которые ранее получали терапию инфликсимабом (особенно в случае отсутствия первичного ответа на лечение), АGA предлагает использовать ведолизумаб или тофацитиниб (условная рекомендация, низкое качество доказательств).

Рекомендация основывается на данных метаанализа 4 РКИ с участием 967 пациентов, которые ранее получали терапию TNF-антагонистами. Обнаружено, что тофацитиниб более эффективен, чем адалимумаб (низкая достоверность) и ведолизумаб (очень низкая достоверность), но ведолизумаб демонстрирует лучшие результаты в сравнении с адалимумабом (очень низкая достоверность). Следует отметить, что в исследования по эффективности адалимумаба были включены только те пациенты, у которых отмечалось ухудшение ответа на инфликсимаб или непереносимость терапии (больные с первичным отсутствием ответа были исключены). В исследованиях ведолизумаба 50% пациентов первично не ответили на лечение инфликсимабом. Как показывает практика, таких больных лечить гораздо сложнее. Соответственно, суммарная оценка ответа на терапию тофацитинибом и ведолизумабом была бы выше, если бы в исследование адалимумаба были включены пациенты с первичным отсутствием ответа на инфликсимаб [15].

3а. Пациентам с активным ЯК средней и среднетяжелой степени для индукции ремиссии АGA не рекомендует использовать монотерапию тиопурином (условная рекомендация, очень низкое качество доказательств).

3b. Монотерапия тиопурином может быть использована для поддержания ремиссии у пациентов со среднетяжелым и тяжелым ЯК, которые находятся в стадии ремиссии (условная рекомендация, низкое качество доказательств).

Этот вывод основывается на результатах 3 клинических исследований, в которых сравнивали тиопурины с плацебо или тиопурины с 5-аминосалициловой кислотой (5-АСК) для индукции свободной от кортикостероидной терапии ремиссии [16‑20]. Несмотря на то что применение тиопуринов ассоциировано с более высокой частотой достижения свободной от кортикостероидов ремиссии в сравнении с плацебо или 5-АСК, качество доказательств было очень низким. Ввиду медленного действия тиопуринов их применение в режиме монотерапии у пациентов в стадии обострения ЯК вряд ли будет эффективным. Поэтому эксперты сошлись во мнении, что применение тиопуринов для индукции ремиссии – ​это не самое удачное решение. На основе метаанализа 7 исследований, в которых сравнивалась эффективность тиопуринов с плацебо и 5-АСК для поддержания ремиссии, тиопурины продемонстрировали наилучшие результаты [17, 18, 20-24].

3с. Применение монотерапии метотрексатом для индукции или поддержания ремиссии не рекомендовано у пациентов со среднетяжелым и тяжелым ЯК (условная рекомендация, низкое качество доказательств).

В метаанализе 3 исследований, в которых оценивалась эффективность применения метотрексата и 5-АСК или метотрексата и плацебо, не зафиксировано достоверной разницы между показателями индукции ремиссии [25, 26].

4а. У пациентов с активной формой среднетяжелого и тяжелого ЯК для индукции ремиссии АGA предлагает использовать биологическую терапию (TNF-антагонистами или ведолизумабом) или тофацитиниб, а не монотерапию тиопурином (условная рекомендация, низкое качество доказательств).

4b. АGA не предоставляет никаких рекомендаций в пользу или против биологической терапии (TNF-антагонистами или ведолизумабом) или тофацитиниба для поддержания ремиссии у пациентов со среднетяжелым и тяжелым ЯК в стадии ремиссии (рекомендация отсутствует, недостаточность доказательств).

В клиническом испытании, которое состояло из 3 частей (UC-SUCCESS), выявлено, что монотерапия инфликсимабом показывает лучшие результаты относительно эндоскопической ремиссии ЯК, чем монотерапия тиопурином. Согласно предыдущим рекомендациям АGA для индукции ремиссии наиболее подходящими являются биологические агенты (TNF-антагонисты или ведолизумаб) или тофацитиниб, а не тиопурины. Ввиду того факта, что исследование UC-SUCCESS было прекращено преждевременно, сравнительные данные об эффективности биологической терапии или тофацитиниба и тиопуринов в качестве поддерживающей терапии отсутствуют [27].

5а. Для лечения пациентов со среднетяжелым и тяжелым ЯК предпочтительно применение комбинированной терапии TNF-антагонистами или ведолизумабом с тиопурином или метотрексатом, а не биологической монотерапии (условная рекомендация, низкое качество доказательств).

Пациенты (особенно с менее тяжелым течением ЯК), у которых риск возникновения нежелательных побочных эффектов биологической монотерапии оценивается более низко в сравнении с комбинированной терапией, могут выбрать первую стратегию.

5b. Для лечения пациентов со среднетяжелым и тяжелым ЯК предпочтительней применение комбинированной терапии TNF-антагонистами, или ведолизумабом с тиопурином, или метотрексатом, а не монотерапия тиопурином (условная рекомендация, низкое качество доказательств).

В ходе исследования UC-SUCCESS, в котором сравнивалась эффективность монотерапии инфликсимабом, азатиоприном или их комбинации, установлена более высокая эффективность комбинированной терапии в индукции свободной от кортикостероидов ремиссии в сравнении с монотерапией [27]. Исследования, в которых бы сравнивалась эффективность применения других ТNF-антагонистов или ведолизумаба с иммуномодуляторами и биологической монотерапии, не проводились. Но ввиду положительного влияния такой комбинации на фармакокинетику биологического агента эксперты AGA экстраполировали это доказательство в пользу комбинированной терапии.

6. У пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением ЯК биологическую терапию с/без иммуномодуляторов или терапию тофацитинибом следует начать раньше, чем step-up-терапию после неудачного применения 5-АСК (условная рекомендация, низкое качество доказательств).

Пациенты, особенно с менее тяжелым течением ЯК, у которых риск возникновения побочных эффектов биологической терапии с/без иммуномодуляторов оценивается выше, чем при step-up-терапии 5-АСК, могут выбрать последнюю стратегию.

Исследований, в которых бы сравнивалась эффективность биологической терапии с/без иммуномодуляторов и step-up-терапии 5-АСК, нет. Но есть результаты 3 клинических исследований, в которых тиопурины обеспечивают существенно лучшие показатели в достижении свободной от кортикостероидов ремиссии в сравнении с 5-АСК [18, 21, 24]. Учитывая пункты 3 и 4 этих рекомендаций, биологическая терапия, вероятно, будет более эффективна в сравнении с 5-АСК-терапией.

7. Что касается пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением ЯК, у которых на фоне биологической терапии с/без иммуномодуляторов или терапии тофацитинибом удалось достичь ремиссии, то АGA выступает против использования 5-АСК для индукции или поддержания ремиссии (условная рекомендация, очень низкое качество доказательств).

В ходе 1 РКИ пациенты с клинической, эндоскопической, гистологической ремиссией на фоне терапии азатиоприном и 5-АСК были рандомизированы на две группы: больные 1-й группы продолжали прием двух препаратов, больные 2-й – ​принимали только азатиоприн. Через 2 года наблюдения не было выявлено достоверной разницы относительно риска возникновения рецидива ЯК между двумя группами. Аналогичных исследований с отменой приема 5-АСК на фоне биологической терапии или приема тофацитиниба нет. В качестве обоснования этой рекомендации использовались косвенные данные метаанализа нескольких РКИ: нет достоверной разницы в частоте индукции ремиссии у пациентов с ЯК, которые получали TNF-антагонисты или тофацитиниб с 5-АСК или без 5-АСК. Следует отметить, что в этих РКИ не оценивалась реакция отмены 5-АСК у пациентов, находящихся на биологической терапии или лечении тофацитинибом.

Рекомендации по ведению госпитализированных пациентов с тяжелым ЯК в острой стадии

8. У госпитализированных пациентов с тяжелым ЯК в острой стадии рекомендовано внутривенное введение метилпреднизолона в дозе не больше 40-60 мг/сут (условная рекомендация, очень низкое качество доказательств).

Внутривенное введение кортикостероидов – ​это основное направление в лечении пациентов с острым тяжелым ЯК. На основании результатов многих РКИ по оценке риска проведения колэктомии у таких больных наиболее оптимальным считается курс гормональной терапии 3-5 дней.

9. Рутинное применение антибиотиков у пациентов с ЯК, у которых не установлено наличие инфекции, не рекомендовано (условная рекомендация, очень низкое качество доказательств).

Метаанализ 4 РКИ демонстрирует, что добавление антибиотика в схему лечения пациентов с острым тяжелым ЯК не уменьшает кратковременный риск проведения колэктомии [34-37].

10. При отсутствии ответа на внутривенное введение кортикостероидов рекомендовано применение инфликсимаба или циклоспорина (сильная рекомендация, низкое качество доказательств).

В ходе одного РКИ установлено, что у пациентов, резистентных к внутривенному введению кортикостероидов, инфликсимаб превосходит плацебо в снижении риска проведения колэктомии в течение 90 дней после госпитализации [38]. Результаты другого РКИ показывают, что циклоспорин также эффективен у пациентов, не отвечающих на гормональную терапию [39].

11. У пациентов с острым тяжелым течением ЯК, рефрактерного к внутривенному введению кортикостероидов, АGA не дает рекомендаций по применению стандартных или увеличенных доз инфликсимаба (рекомендация отсутствует, недостаточно доказательств).

Выводы

Представленные клинические рекомендации по ведению пациентов с умеренным и тяжелым ЯК разработаны на основе структуры GRADE и в соответствии со стандартами Института по разработке достоверных рекомендаций AGA. Целью данного руководства является оказание высококачественной и научно обоснованной медицинской помощи таким пациентам.

Современные научные источники подтверждают эффективность инфликсимаба, адалимумаба, голимумаба, ведолизумаба и тофацитиниба в качестве препаратов для индукции и поддержания ремиссии среднетяжелого и тяжелого ЯК.

Для индукции ремиссии ЯК монотерапия тиопурином неэффективна, но данный метод лечения можно рассматривать в аспекте поддержания ремиссии болезни. Монотерапия метотрексатом не должна использоваться ни для индукции, ни для поддержания ремиссии ЯК.

Данные метаанализа демонстрируют, что у пациентов, которые не получали биологическую терапию, в качестве первой линии терапии лучше использовать инфликсимаб и ведолизумаб, а не стандартные дозы адалимумаба или голимумаба. У пациентов, которые уже получали инфликсимаб (особенно при отсутствии ответа на индукционную терапию) применение ведолизумаба или тофацитиниба более предпочтительно, чем использование адалимумаба или голимумаба.

Следует отметить, что комбинированная терапия биологическими средствами и иммуномодуляторами более эффективна, чем монотерапия. Но ввиду развития ряда побочных эффектов пациенты чаще выбирают применение одного лекарственного средства.

У пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением ЯК и высоким риском колэктомии биологическую терапию с/без иммуномодуляторов или терапию тофацитинибом следует начать раньше, чем step-up-терапию после неудачного применения 5-АСК. Больным в стадии ремиссии, которые находятся на биологической терапии с/без иммуномодуляторов или терапии тофацитинибом, в случае отсутствия ответа на 5-АСК их прием можно прекратить.

Для лечения госпитализированных пациентов с острым тяжелым течением ЯК в качестве основной терапии рекомендован метилпреднизолон в дозе 40-60 мг/день. При отсутствии доказательств о наличии инфекции рутинное применение антибиотиков нецелесообразно. В случае неэффективности 3-5-дневного курса гормональной терапии следует отдать предпочтение инфликсимабу или циклоспорину.

Список литературы находится в редакции.

Статья печатается в сокращении.

Feuerstein J.D., Isaacs K.L., Schneider Y. et al. AGA Clinical Practice Guidelines on the Management of Moderate to Severe Ulcerative Colitis. Gastroenterology, April 2020, Vol. 158, Issue 5, P. 1450-1461. DOI: https://doi.org/10.1053/j.gastro.2020.01.006

Перевела с англ. Илона Цюпа

Тематичний номер «Гастроентерологія. Гепатологія. Колопроктологія» № 1 (55) 2020 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Гастроентерологія

14.03.2024 Гастроентерологія Біорегуляційна корекція синдрому функціональної недостатності підшлункової залози

На науково-практичній онлайн-конференції «Дні гастроентерології в Чернігові», яка пройшла 15-16 лютого 2024 року, про особливості діагностичних підходів і можливостей терапії розладів функціонування підшлункової залози (ПЗ) у своїй доповіді «Синдром функціональної недостатності ПЗ: диференційна діагностика і можливості індивідуалізованої біорегуляційної корекції» розповіла професор кафедри терапії та сімейної медицини Тернопільського Національного медичного університету ім. І.Я. Горбачевського, доктор медичних наук Лілія Степанівна Бабінець....

13.03.2024 Гастроентерологія Терапія та сімейна медицина Гепатопротекторна стратегія в протидії побутовому пиятцтву та тихому алкоголізму

Алкоголь використовується в багатьох культурах протягом століть. Спиртні напої широко розповсюджені та доступні. І ми часто забуваємо, що це психоактивна речовина, яка спричиняє залежність, а також має серйозні соціальні та економічні наслідки....

12.03.2024 Гастроентерологія Кардіологія Неврологія Терапія та сімейна медицина Вплив стресу на організм людини

Стрес – ​пристосувальна реакція, яка підвищує шанси на виживання в критичних умовах за рахунок позитивного мобілізувального впливу. Втім, ця реакція є корисною для організму людини лише за короткочасного стресу. Тривалий стрес спричиняє виснаження захисних механізмів і розвиток патологічних змін із боку багатьох органів та систем. Залежно від типу, часу впливу та тяжкості подразника стрес може чинити різноманітний вплив – ​від порушень гомеостазу до розвитку серйозних ускладнень з боку органів і систем. Окрім того, стрес може бути як провокувальним, так і обтяжливим фактором для багатьох захворювань і патологічних станів. У цьому огляді висвітлюватимуться ключові патофізіологічні аспекти впливу стресу на основні фізіологічні системи організму людини. ...

08.03.2024 Гастроентерологія Унікальні властивості дріжджового пробіотика Saccharomyces boulardii CNCM I‑745: описовий огляд

Давно відомий сприятливий вплив на здоров’я та добробут людини як бактеріальних, так і дріжджових пробіотиків. Серед дріжджових грибів рід Saccharomyces є ефективним у поліпшенні здоров’я людини, при цьому Saccharomyces boulardii CNCM I‑745 класифікують як пробіотичний засіб. У цьому огляді висвітлюються унікальні властивості S. boulardii та його роль у профілактиці антибіотик-асоційованої діареї (ААД) та дитячого гострого гастроентериту (ДГГЕ) порівняно з бактеріальними пробіотиками. ...