Гепатиты, вызванные вирусом Эпштейна-Барр

09.06.2016

Статья в формате PDF.

Продолжение. Начало в № 9. 

В контексте рассматриваемой проблемы гепатитов, вызываемых ЭБВ, наи­больший интерес представляет III тип латенции, при котором возможно развитие т. н. хронической активной ЭБВ-инфекции (ХАЭБВ). Ранее персистенцию ЭБВ рассматривали как причину слабости и недомогания у переболевших мононуклеозом людей молодого и среднего возраста. Некоторые авторы отмечали также першение в горле, миалгии, незначительные когнитивные расстройства, ассоциированные с высоким титром антител к раннему антигену ЭБВ (early antigen, ЕА). Одни клиницис­ты определяли данное состояние как синдром хронического мононуклеоза, другие – ​как синдром хронической усталости (СХУ). Однако в последующем предположение о связи этого состояния с ЭБВ-инфекцией не получило должного подтверждения, в основном из-за отсутствия четко очерченных критериев самого состояния и однозначно трактуемых результатов серологических тестов. В настоящее время описанные симптомы рассмат­риваются как проявление полиэтиологичного СХУ и никакого отношения к ХАЭБВ не имеют. Последняя исключительно редко диагностируется среди популяции стран Западной Европы и Северной Америки, в отличие от Азии и Южной Америки. Принципиальным отличием этой формы инфекции является доказанная связь ЭБВ с дисфункцией некоторых органов и систем организма вследствие персистенции вируса в NK- или T-клетках. ХАЭБВ имеет четко очерченные диагностические критерии. Прежде всего, это длительное (>6 мес) тяжелое заболевание, которому должна предшествовать первичная ЭБВ-инфекция. При этом у пациента должен быть высокий уровень антител литической фазы болезни (VCA IgG ≥1:640 или EA IgG ≥1:160) или уровень ДНК ЭБВ >300 копий/мкг ДНК. Вторым условием является гистологически подтвержденное вовлечение в патологический процесс различных органов или систем организма (интерстициальная пневмония, гемофагоцитоз, увеит, лимфаденит, персистирующий гепатит). Третий критерий предполагает, что в тканях пораженного органа должно содержаться повышенное количество вирусных ДНК, РНК или протеинов, подтвержденное методами гибридизации in situ или иммуногистохимическим окрашиванием.
Большинство пациентов с ХАЭБВ имеют плохой прогноз и умирают в течение нескольких лет после установления диагноза вследствие прогрессирующей панцитопении, гипогаммаглобулинемии или NK/T-клеточной назальной лимфомы. Описаны случаи и более длительного течения заболевания.
ХАЭБВ в Европе и Северной Америке отличается превалированием мягких форм заболевания, иммунный конт­роль за В-клетками не нарушен или мало ­изменен, виремия обычно низкая, а ЭБВ-специфическая продукция ЦТЛ сопоставима с серопозитивными донорами.
Гистологически хронический гепатит, развивающийся у больных с ХАЭБВ, характеризуется портальной и внутридольковой мононуклеарной клеточной инфильтрацией (в основном В- и Т-лимфоциты, редко – ​плазматические клетки) и жировым перерождением. Подобные изменения позволяют некоторым исследователям характеризовать гепатит как гранулематозный. Некрозы гепатоцитов или нарушения дольковой структуры печени не характерны. К разряду казуистических следует отнести наблюдение, где показана возможность развития портального или даже мостовидного фиброза, а также синдрома исчезающих внутрипеченочных желчных протоков.
Bertolini и соавт. в эксперименте продемонстрировали, что при хроническом ЭБВ-гепатите развивается типичное синусоидальное поражение после ин­окуляции мышам ЭБВ-инфицированных B-клеток. При этом гепатоциты, в которых бы вирус размножался, выявить не удалось. Кроме того, существуют и другие доказательства того, что ЭБВ не инфицирует гепатоциты. Но поскольку, хотя и с осторожностью, возможность поражения печени при ХАЭБВ признается большинством авторов, были предложены другие механизмы повреждения печени, в частности интегрин-зависимые. Допускается возможность коллатерального повреждения вследствие транскрипции вирусных антигенов в инфильтрирующих печень лимфоцитах, влияния провоспалительных цитокинов, а также тропизма активированных CD8+ ЦТЛ к купферовским клеткам. Противники возможности развития хронического ЭБВ-гепатита у иммунокомпетентных лиц, в свою очередь, приводят убедительные доводы в пользу того, что ЭБВ не может инфицировать гепатоциты в принципе, т. к. они не имеют специфических для прикрепления ЭБВ CD21-эпителиальных рецепторов. Поэтому обнаружение ЭБВ в печени при ­гистохимических исследованиях является результатом наличия вируса в лимфоцитарных инфильтратах или «загрязнения» биоптата циркулирующими В-лимфоцитами, содержащими ЭБВ.

t3

С учетом имеющихся противоречий диагноз острого и хронического ЭБВ гепатита должен быть основан на комбинации 4 параметров: повышение активности печеночных ферментов, сочетание серологических маркеров, указывающее на активную инфекцию ЭБВ (табл. 3), типичные гистопатологические изменения и демонстрации вирусного генома в ткани печени с помощью ПЦР или гибридизации in situ. Ни один из этих критериев не является достаточным для достоверного диагноза ЭБВ гепатита у больных, не имеющих типичной клиники инфекционного мононуклеоза. Количественное определение ДНК ЭБВ могло бы быть полезным для разграничения ЭБВ-ассоциированных повреждений печени от неспецифической амплификации вирусных геномов в циркулирующих В-клетках, содержащихся в биоптате в печени, однако данный метод пока не стандартизован.
К сожалению, в Украине многие из упомянутых методов диагностики ХАЭБВ и гепатита ЭБВ-этиологии недоступны не только в рутинной прак­тике, но и в условиях университетских лабораторий. В связи с этим нам представляется, что при установлении диа­гноза целесообразно придерживаться определенных принципов и последовательности действий. Во-первых, следует помнить, что хроническая активная ЭБВ-инфекция является чрезвычайно редким заболеванием, поэтому следует исключить другую этиологию гепатита, используя все возможные методы.
Во-вторых, диагноз будет более точным, если есть уверенность, что заболевание продолжается >6 мес, т. е. если имеются доказательства того, что гепатит перешел в хроническую стадию. Наблюдение за пациентом позволит также подтвердить, что серологический ­профиль, соответствующий хронической инфекции, не является результатом ­лабораторной погрешности и с течением времени не меняется. В-третьих, по истечении 6 мес обязательно должна быть проведена биопсия, что даст возможность исключить другие причины гепатита и решить, насколько гистологические изменения соответствуют патоморфологии хронического гепатита ЭБВ-этиологии. Ну и наконец – ​следует стремиться провести иммуногистохимические методы, которые позволят выявить вирус в биоптате печени.
Специфических методов лечения ЭБВ-гепатита не существует. Ацикловир не оказывает существенного влияния на течение ЭБВ-инфекции. Описано некоторое улучшение при назначении ганцикловира, но его эффективность не доказана РКИ. В то же время эти препараты ингибируют репликацию вируса in vitro. Поскольку мишенью упомянутых препаратов является ДНК-полимераза, которая экспрессируется только во время литической инфекции, в латентной фазе заболевания они не эффективны. В связи с этим в лечении заболеваний, связанных с латенцией вируса, и таких, как ХАЭБВ, применяют другие методы, в частности адаптивную иммунотерапию и трансплантацию костного мозга.
Savoldo и соавт. сообщают о 5 пациентах с мягкой/среднетяжелой формой ХАЭБВ, которым была произведена инфузия ЭБВ ЦТЛ с целью иммунозамещения. Авторы отмечали положительные результаты в виде снижения/исчезновения слабости и недомогания, нормализации температуры и размеров селезенки, регрессии лимфаденопатии. Рецидив заболевания в течение 6-36 мес произошел только у 1 пациента. Аналогичные данные об эффективности переноса специфичных к ЭБВ ЦТЛ приводят Kuzushima и соавт.
Kawa и соавт. рассказали о положительном опыте использования трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Однако данный метод лечения не всегда эффективен, а развивающиеся осложнения, связанные с трансплантацией, могут быть самостоятельной причиной летальных исходов. По данным Gotoh и соавт., из 15 пациентов, которым была проведена трансплантация, 7 скончались, в том числе 3 – ​от вызванных лечением осложнений.
Имеются единичные сообщения о трансплантации печени при фулминантном гепатите. ЭБВ в редких случаях ведет к возникновению гепатита после трансплантации, но может стать причиной посттрансплантационных лимфопролиферативных заболеваний. У пациентов с хроническим ЭБВ-гепатитом назначения ритуксимаба после трансплантации почек сопровождалось снижением активности сывороточных трансаминаз и улучшением гистологической картины печени.

Список литературы находится в редакции.

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 10 (383), травень 2016 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Діагностика

28.10.2020 Інфекційні захворювання Кардіологія Сучасні аспекти лікування гострого інфаркту міокарда та ішемічного інсульту в умовах пандемії COVID‑19

Серцево-судинні захворювання (ССЗ) є найпоширенішими коморбідностями серед пацієнтів із коронавірусною хворобою COVID‑19 та можуть погіршувати її прогноз і перебіг. COVID‑19 асоційований із численними прямими й непрямими СС-ускладненнями, зокрема гострим інфарктом міокарда (ГІМ) і гострим інсультом. Сучасні стратегії лікування цих патологій, а також терапевтичний та профілактичний потенціал деяких препаратів в умовах пандемії COVID‑19 обговорювали провідні фахівці з України та Республіки Узбекистан на вебінарі, що відбувся 19 червня 2020 року. ...

15.10.2020 Діагностика Онкологія та гематологія Медична лабораторія CSD запускає франшизу для розширення мережі лабораторних офісів

Медична лабораторія CSD – ​лідер у сфері морфологічної діагностики в Україні, починає розвивати франчайзингову мережу лабораторних офісів. У переліку послуг CSD більш ніж 1300 видів аналізів і досліджень. Це унікальна пропозиція для українського ринку, коли всі дослідження – ​від біохімії крові до гістології онкологічної пухлини – ​можна провести в одній лабораторії....

07.10.2020 Інфекційні захворювання Віруліцидна активність розчинів повідон-йоду (Бетадину®) in vitro проти SARS-CoV‑2 – ​збудника COVID‑19

Протягом 60 років препарати повідон-йоду широко застосовуються у клінічній практиці завдяки широкому спектру дії та встановленому профілю безпеки. У цьому дослідженні автори оцінили віруліцидну активність чотирьох препаратів повідон-йоду щодо SARS-CoV‑2, використовуючи кількісний аналіз, із часом експозиції 30 с. Ключові слова: COVID‑19, SARS-CoV‑2, повідон-йод, Бетадин, антисептичні розчини, віруліцидна активність, інфекції верхніх дихальних шляхів, коронавіруси. ...

07.10.2020 Інфекційні захворювання Ополіскування ротової порожнини розчином повідон-йоду як додатковий рівень захисту від SARS-CoV-2

У статті представлено результати американського дослідження, метою якого було визначити оптимальні час експозиції та концентрацію розчину повідон-йоду для досягнення віруліцидної активності проти SARS-CoV-2 для зменшення ризику передачі вірусу в хірургічній і стоматологічній практиці. Ключові слова: COVID-19, SARS-CoV-2, коронавірус, повідон-йод, ополіскування порожнини рота....