0 %

Вортиоксетин: обзор эффективности, безопасности и переносимости с акцентом на когнитивные симптомы при большом депрессивном расстройстве

09.07.2016

Статья в формате PDF.

В течение последних двух десятилетий несколько классов антидепрессантов с разными механизмами действия получили одобрение Агентства по контролю лекарственных средств и продуктов питания (FDA) США для симптоматического лечения большого депрессивного эпизода в рамках большого депрессивного расстройства (БДР). Но несмотря на достаточно широкий выбор фармакологических средств для терапии БДР, данные исследований по оценке эффективности и результативности терапии показывают, что у большинства пациентов с БДР отмечаются неудовлетворительные исходы лечения. Они включают (хотя и не ограничиваются только этим) сохранение клинически значимых симптомов депрессии и/или появление побочных эффектов, ограничивающих лечение.
Среди симптомов могут быть соматические жалобы и когнитивные нарушения, а не только подавленное настроение. Вышеизложенные неудовлетворенные потребности обусловили потребность в открытии, разработке и получении одобрения регуляторных органов инновационных средств для лечения пациентов с расстройствами настроения.

Вортиоксетин – ​фармакодинамически новый антидепрессант, который был классифицирован как мультимодальный, поскольку оказывает влияние на серотонин (5-HT), нор­адреналин, дофамин, аминокислоты (например, глутамат и гамма-аминомасляную кислоту, ГАМК), гистамин и холинергическую систему. Фармакодинамический профиль вортиоксетина включает не только антидепрессивный эффект, но и независимый прокогнитивный эффект у взрослых пациентов с БДР. В клинических испытаниях была подтверждена эффективность вортиоксетина в уменьшении тяжести симптомов депрессии у взрослых пациентов разного возраста; ключевые исследования этого препарата уже опубликованы или готовятся к печати. Кроме того, в нескольких обзорах литературы суммирована имеющаяся информация по эффективности вортиоксетина в симптоматическом лечении БДР. В этом обзоре кратко рассмотрен фармакологический профиль препарата, а также его безопасность, переносимость и влияние на когнитивные функции у взрослых пациентов с БДР.

tab

Фармакокинетика

После перорального приема вортио­ксетин медленно всасывается с абсолютной биодоступностью на уровне 75%. Пик концентрации в плазме крови 9-33 нг/мл достигается через 7-11 ч после многократного приема вортиоксетина в дозе 5-10 мг/сут. Продукты питания не влияют на абсорбцию вортиоксетина, поэтому его можно принимать без учета приема пищи. Препарат в высокой степени связывается с белками (98-99%), поэтому хорошо проникает в периферические ткани с относительно большим объемом распределения (в среднем 2600 л).
Вортиоксетин метаболизируется несколькими изоферментами цитохрома Р450, включая CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2C19, CYP2C9, CYP2A6, CYP2C8 и CYP2B6. Биотрансформация изоферментом CYP2D6 считается ключевым путем метаболизма препарата, посредством которого вортиоксетин превращается в свой основной фармакологически неактивный метаболит. Также в биотрансформации вортиоксетина определенную роль играют алкогольдегидрогеназа, альдегиддегидрогеназа и альдегидоксидаза. Тем не менее согласно результатам исследований in vitro ни вортиоксетин, ни его метаболиты не вызывают клинически значимого ингибирования какого-либо изофермента цитохрома P450 или транспортера р-гликопротеина.
Примерно две трети неактивных метаболитов вортиоксетина выводится с мочой, а остальное – ​с калом. Поскольку препарат практически полностью метаболизируется в печени, лишь небольшое количество неизмененного лекарственного средства выводится из организма с мочой.

Фармакодинамика

Вортиоксетин имеет уникальный фармакологический профиль и мультимодальный механизм действия с влиянием на несколько нейромедиаторных систем. Помимо повышения синаптического уровня серотонина за счет ингибирования переносчика серотонина (SERT), он также взаимодействует с несколькими рецепторами серотонина, модулируя их эффекты. Так, вортиоксетин является агонистом 5-HT1A, частичным агонистом 5-HT1B и антагонистом 5-HT1D-, 5-НТ 3- и 5-НТ 7-ре­цепторов. Предполагается, что перечисленные серотонинергические эффекты препарата обусловливают также модуляцию других нейромедиаторов, причастных к регуляции настроения и реализации когнитивных функций, в частности норадреналина, ацетилхолина и глутамата. В доклинических исследованиях вортиоксетина было обнаружено увеличение внеклеточного уровня серотонина, норадреналина, ацетилхолина, гистамина и допамина в областях мозга, имеющих отношение к настроению и когнитивным функциям.
Ингибирование транспортера серотонина. Считается, что селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) обеспечивают облегчение симптомов депрессии в первую очередь за счет ингибирования SERT. Исследования с использованием позитронно-эмиссионной томографии показали, что применение СИОЗС и ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСиН) в рекомендуемых терапевтических дозах приводит к связыванию примерно 80% SERT. По сравнению с ними вортиоксетин в меньшей степени подавляет SERT. Так, клинически значимые суточные дозы препарата – ​5, 10 и 20 мг – ​демонстрируют связывание приблизительно 50, 65 и 80% SERT соответственно.
Способность вортиоксетина оказывать выраженный клинический эффект при более низком уровне связывания SERT по сравнению с традиционными ингибиторами этого транспортера убедительно указывает на то, что у этого препарата в отличие от СИОЗС есть дополнительные серотонинергические и несеротонин­ергические механизмы действия, опосредующие антидепрессивный и прокогнитивный эффект.
Воздействие на рецепторы серотонина. Вортиоксетин обладает плейотропными эффектами благодаря воздействию на пресинаптические 5-НТ 1А-ауторецепторы и одновременно на постсинаптические 5-НТ 1А-рецепторы. Ранее было показано, что добавление пиндолола (частичного агониста 5-НТ 1А-рецепторов) к СИОЗС ускоряет наступление их терапевтических эффектов. Таким образом, одновременное воздействие вортиоксетина на серотонинергические рецепторы и транспортеры серотонина может способствовать потенцированию его антидепрессивного эффекта.
Антагонизм вортиоксетина к 5-HT3-ре­цепторам также имеет ряд физиологических эффектов. Считается, что 5-НТ 3-ре­цепторы оказывают ингибирующее действие на высвобождение норадреналина и ацетилхолина, а воздействие на эти рецепторы антагонистами, соответственно, нивелирует этот эффект и повышает высвобождение указанных нейромедиаторов. В то же время есть доказательства того, что антагонист 5-НТ 3-рецепторов ондансетрон, не оказывающий прямого влияния на базальный внеклеточный уровень серотонина, может потенцировать повышение его концентрации при добавлении к СИОЗС циталопраму. Следовательно, увеличение внеклеточного уровня норадреналина и ацетилхолина также может лежать в основе антидепрессивного и прокогнитивного эффектов вортиоксетина.

Связь между рецепторами серотонина и глутаматом. Предполагается, что терапевтическое действие вортиоксетина опосредовано не только описанными выше эффектами в отношении SERT и рецепторов серотонина, но и серотонин-опосредованной модуляцией глутаматной нейротрансмиссии. Некоторые глутаматергические средства (например, кетамин, тианептин) показали антидепрессивные или антидепрессант-подобные эффекты в клинических и доклинических испытаниях, хотя механизмы такого действия пока неясны. Более того, подобные эффекты наблюдались при применении как повышающих, так и снижающих нейротрансмиссию глутамата средств.
В то время как связь между модуляцией нейротрансмиссии глутамата и антидепрессивными эффектами до конца не выяснена, принято считать, что глутамат играет важную роль в реализации когнитивных функций и что повышение глутаматной нейротрансмиссии ассоциируется с прокогнитивным эффектом. В частности, глутамат задействован в фиксации памяти и кодировании новой информации. Однако бесконтрольное повышение глутаматергической активности может ухудшать когнитивные функции вследствие эксайтотоксичности, что является серьезной проблемой для разработки глутаматергических нейротропных препаратов. В свою очередь, косвенное потенцирование системы глутамата в физиологически релевантных областях мозга может оказаться лучшей терапевтической мишенью. В частности, некоторые из рецепторов серотонина (например, 5-НТ 1А, 5-НТ 1В, 5-НТ 3 и 5-НТ 7), на которые воздействует вортиоксетин, модулируют трансмиссию глутамата, либо непосредственно взаимодействуя с глутаматными рецепторами, либо посредством других медиаторов (например, через ГАМК-интернейроны). Предполагается, что именно этим объясняется независимый прокогнитивный эффект этого препарата.
В таблице суммированы предполагаемые эффекты вортиоксетина на различные рецепторы и их клиническое значение.

Терапевтическая эффективность

Влияние на аффективную симптоматику

Краткосрочную эффективность вортиоксетина при большом депрессивном эпизоде оценивали в восьми ключевых 6-8-недельных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях. Их участники на момент включения имели большой депрессивный эпизод от умеренной до тяжелой степени по шкале Монтгомери-Асберга (MADRS). Суточная доза вортиоксетина в этих исследованиях варьировала от 1 до 20 мг, но наиболее широко применяемой была доза 10 мг. Пять из этих испытаний показали достоверный эффект вортиоксетина по сравнению с плацебо для всех или как минимум одной из исследуемых доз препарата.
Критерии включения были в целом одинаковыми для всех этих исследований, но в одном испытании принимали участие только пожилые пациенты. Это имеет большое значение, поскольку в очень небольшом количестве плацебо-контролируемых клинических исследований оценивали эффективность и безопасность применения антидепрессантов у пожилых лиц с монополярным БДР.
В дополнение к краткосрочным испытаниям было проведено несколько средне- и долгосрочных исследований. Так, целью двойного слепого плацебо-контролируемого исследования Boulenger и соавт. (2012) была оценка эффективности фиксированной дозы вортиоксетина в предотвращении рецидива БДР. В него включили пациентов из 17 стран с текущим большим депрессивным эпизодом от умеренной до тяжелой степени (оценка по MADRS ≥26 баллов). После 12-недельного периода открытого лечения вортиоксетином 5 или 10 мг 400 пациентов, достигших ремиссии (оценка по MADRS ≤10 баллов), рандомизировали в группы продолжения лечения вортиоксетином (n=206) или перевода на плацебо (n=194). Первичной конечной точкой исследования было время до рецидива БДР в течение 24 недель после рандомизации. Этот показатель оказался значительно лучше в группе вортиоксетина (р=0,035). По вторичным конечным точкам (показатели по шкалам MADRS, HAMD‑17 и CGI-S) вортиоксетин также превзошел плацебо.
В двух открытых исследованиях с целью оценки долгосрочной эффективности и безопасности препарата проводилось последующее наблюдение за пациентами с БДР, завершивших участие в краткосрочных плацебо-контролируемых испытаниях. В рамках этих долгосрочных исследований пациенты открыто получали лечение вортиоксетином в дозе 2,5-10 мг/сут. В одной из этих программ, в которой приняли участие 535 пациентов, средняя оценка по шкале MADRS через 52 недели снизилась на 8 баллов от исходного показателя на момент включения в открытое исследование. Кроме того, доля пациентов, ответивших на лечение, увеличилась с 63 до 94% пациентов, а частота ремиссии – ​с 42 до 83%. Вторая программа была продолжением сразу двух краткосрочных исследований и включила в общей сложности 834 пациента. На заключительном визите средний показатель по шкале HAMD‑24 снизился на 7,9 балла, а частота ответа на терапию и ремиссии составили 51 и 55,6% соответственно.
На основании результатов краткосрочных и длительных исследований вортиоксетин был одобрен для лечения БДР у взрослых пациентов в суточных дозах 5, 10, 15 и 20 мг. Рекомендуемая начальная суточная доза составляет 10 мг для взрослых пациентов и 5 мг для пожилых лиц (старше 65 лет).
Первым клиническим испытанием, специально спланированным для сравнения вортиоксетина с другим антидепрессантом, стала работа Montgomery и соавт. (2014).
В этом исследовании принял участие 501 взрослый пациент с депрессией и неадекватным ответом на терапию СИОЗС или ИОЗСиН. Больные были рандомизированы в группы лечения вортиоксетином 10-20 мг/сут или агомелатином (серотонинергический и мелатонинстимулирующий антидепрессант) 25-50 мг в сутки в течение 12 недель. В этом исследовании вортиоксетин продемонстрировал значительно большую, чем у агомелатина, эффективность как по первичной конечной точке (изменение показателя MADRS через 8 недель от исходного уровня; р<0,01), так и по большинству вторичных конечных точек. При этом различий по частоте досрочного прекращения лечения в связи с побочными эффектами между группами отмечено не было.
В двойном слепом рандомизированном исследовании Wang и соавт. (2015) типа non-inferiority сравнивали эффективность вортиоксетина и венлафаксина (ИОЗСиН). В нем приняли участие 443 пациента с умеренной или тяжелой депрессией, которых рандомизировали для 8-недельной терапии фиксированной суточной дозой вортиоксетина 10 мг или венлафаксина 150 мг. Среднее изменение показателя по шкале MADRS (первичная конечная точка) составило –19,4 балла для вортиоксетина и –18,2 балла для венлафаксина (разница = –1,2 балла; 95% ДИ от –3,03 до +0,63). Таким обра­зом, это исследование продемонстрировало не меньшую эффективность вортиоксетина по сравнению с венлафаксином. И хотя частота нежелательных явлений была в целом сопоставима, достоверно большее количество пациентов досрочно прекратили исследование в группе венлафаксина по сравнению с группой вортиоксетина.

Продолжение в следующем номере.

Перевод с англ. Натальи Мищенко

Список литературы находится в редакции.

M. Al-Sukhni, N.A. Maruschak, R.S. McIntyre. Vortioxetine: a review of efficacy, safety and tolerability with a focus on cognitive symptoms in major depressive disorder, Expert Opinion on Drug Safety, 2015, 14: 8, 1291-1304

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Психіатрія

12.11.2019 Психіатрія Скринінг та діагностика депресії в умовах первинної ланки охорони здоров’я

Депресія – ​поширений стан із хронічним та рецидивним перебігом. Служби первинної ланки охорони здоров’я, відіграючи центральну роль у боротьбі з депресією та супутніми патологіями, часто стикаються із проблемами при виявленні та лікуванні цього розладу. До вашої уваги представлено огляд настанов Ferenchick et al. для спеціалістів первинної медичної допомоги (ПМД) щодо скринінгу та діагностики депресії, основаних на даних доказової медицини (BMJ, 2019; 365: 1794)....

11.11.2019 Психіатрія Терапія та сімейна медицина Інтегративний підхід у наданні допомоги особам із первазивними розладами: від клініко-діагностичних аспектів до питань освітньо-соціальної інклюзії

У червні 2019 р. на Полтавщині відбулася ІІІ Науково-практична школа з питань аутизму. Захід було організовано секцією дитячої психіатрії Асоціації психіатрів України, Асоціацією дитячих неврологів України, Незалежною асоціацією психологів України, Міжнародною асоціацією медицини за сприяння Науково-дослідного інституту психіатрії МОЗ України, Інституту охорони здоров’я дітей та підлітків НАМН України, Інституту педіатрії, акушерства, гінекології імені академіка О.М. Лук’янової НАМН України, Національного медичного університету імені О.О. Богомольця, освітнього проєкту «Школа Мозаїка та ресурсні класи для дітей із розладами аутистичного спектра»....

08.11.2019 Неврологія Психіатрія Психогенні неепілептичні напади як соматичний прояв психологічного стресу

Розмежування епілептичних і неепілептичних нападів – ​важливе завдання практичної неврології та психіатрії. Помилкова диференційна діагностика псевдоепілептичних нападів спричиняє неадекватний підхід до ведення таких пацієнтів. Про психогенні неепілептичні напади (ПНЕН) розповідає доктор медичних наук, професор, завідувач кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету Михайло Михайлович Орос....

08.11.2019 Психіатрія Вплив початкового рівня тривоги на ефективність венлафаксину подовженого вивільнення у пацієнтів із великим депресивним розладом

Депресія часто супроводжується симптомами тривоги, що ускладнює перебіг захворювання й потребує призначення додаткової фармакотерапії. До вашої уваги представлено огляд статті Lyndon et al., опублікованої в журналі Int Clin Psychopharmacol (2019; 34 (3): 110‑118), яку присвячено цій проблемі....