9 липня, 2016
Вортиоксетин: обзор эффективности, безопасности и переносимости с акцентом на когнитивные симптомы при большом депрессивном расстройстве
В течение последних двух десятилетий несколько классов антидепрессантов с разными механизмами действия получили одобрение Агентства по контролю лекарственных средств и продуктов питания (FDA) США для симптоматического лечения большого депрессивного эпизода в рамках большого депрессивного расстройства (БДР). Но несмотря на достаточно широкий выбор фармакологических средств для терапии БДР, данные исследований по оценке эффективности и результативности терапии показывают, что у большинства пациентов с БДР отмечаются неудовлетворительные исходы лечения. Они включают (хотя и не ограничиваются только этим) сохранение клинически значимых симптомов депрессии и/или появление побочных эффектов, ограничивающих лечение.
Среди симптомов могут быть соматические жалобы и когнитивные нарушения, а не только подавленное настроение. Вышеизложенные неудовлетворенные потребности обусловили потребность в открытии, разработке и получении одобрения регуляторных органов инновационных средств для лечения пациентов с расстройствами настроения.
Вортиоксетин – фармакодинамически новый антидепрессант, который был классифицирован как мультимодальный, поскольку оказывает влияние на серотонин (5-HT), норадреналин, дофамин, аминокислоты (например, глутамат и гамма-аминомасляную кислоту, ГАМК), гистамин и холинергическую систему. Фармакодинамический профиль вортиоксетина включает не только антидепрессивный эффект, но и независимый прокогнитивный эффект у взрослых пациентов с БДР. В клинических испытаниях была подтверждена эффективность вортиоксетина в уменьшении тяжести симптомов депрессии у взрослых пациентов разного возраста; ключевые исследования этого препарата уже опубликованы или готовятся к печати. Кроме того, в нескольких обзорах литературы суммирована имеющаяся информация по эффективности вортиоксетина в симптоматическом лечении БДР. В этом обзоре кратко рассмотрен фармакологический профиль препарата, а также его безопасность, переносимость и влияние на когнитивные функции у взрослых пациентов с БДР.
Фармакокинетика
После перорального приема вортиоксетин медленно всасывается с абсолютной биодоступностью на уровне 75%. Пик концентрации в плазме крови 9-33 нг/мл достигается через 7-11 ч после многократного приема вортиоксетина в дозе 5-10 мг/сут. Продукты питания не влияют на абсорбцию вортиоксетина, поэтому его можно принимать без учета приема пищи. Препарат в высокой степени связывается с белками (98-99%), поэтому хорошо проникает в периферические ткани с относительно большим объемом распределения (в среднем 2600 л).
Вортиоксетин метаболизируется несколькими изоферментами цитохрома Р450, включая CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2C19, CYP2C9, CYP2A6, CYP2C8 и CYP2B6. Биотрансформация изоферментом CYP2D6 считается ключевым путем метаболизма препарата, посредством которого вортиоксетин превращается в свой основной фармакологически неактивный метаболит. Также в биотрансформации вортиоксетина определенную роль играют алкогольдегидрогеназа, альдегиддегидрогеназа и альдегидоксидаза. Тем не менее согласно результатам исследований in vitro ни вортиоксетин, ни его метаболиты не вызывают клинически значимого ингибирования какого-либо изофермента цитохрома P450 или транспортера р-гликопротеина.
Примерно две трети неактивных метаболитов вортиоксетина выводится с мочой, а остальное – с калом. Поскольку препарат практически полностью метаболизируется в печени, лишь небольшое количество неизмененного лекарственного средства выводится из организма с мочой.
Фармакодинамика
Вортиоксетин имеет уникальный фармакологический профиль и мультимодальный механизм действия с влиянием на несколько нейромедиаторных систем. Помимо повышения синаптического уровня серотонина за счет ингибирования переносчика серотонина (SERT), он также взаимодействует с несколькими рецепторами серотонина, модулируя их эффекты. Так, вортиоксетин является агонистом 5-HT1A, частичным агонистом 5-HT1B и антагонистом 5-HT1D-, 5-НТ 3- и 5-НТ 7-рецепторов. Предполагается, что перечисленные серотонинергические эффекты препарата обусловливают также модуляцию других нейромедиаторов, причастных к регуляции настроения и реализации когнитивных функций, в частности норадреналина, ацетилхолина и глутамата. В доклинических исследованиях вортиоксетина было обнаружено увеличение внеклеточного уровня серотонина, норадреналина, ацетилхолина, гистамина и допамина в областях мозга, имеющих отношение к настроению и когнитивным функциям.
Ингибирование транспортера серотонина. Считается, что селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) обеспечивают облегчение симптомов депрессии в первую очередь за счет ингибирования SERT. Исследования с использованием позитронно-эмиссионной томографии показали, что применение СИОЗС и ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСиН) в рекомендуемых терапевтических дозах приводит к связыванию примерно 80% SERT. По сравнению с ними вортиоксетин в меньшей степени подавляет SERT. Так, клинически значимые суточные дозы препарата – 5, 10 и 20 мг – демонстрируют связывание приблизительно 50, 65 и 80% SERT соответственно.
Способность вортиоксетина оказывать выраженный клинический эффект при более низком уровне связывания SERT по сравнению с традиционными ингибиторами этого транспортера убедительно указывает на то, что у этого препарата в отличие от СИОЗС есть дополнительные серотонинергические и несеротонинергические механизмы действия, опосредующие антидепрессивный и прокогнитивный эффект.
Воздействие на рецепторы серотонина. Вортиоксетин обладает плейотропными эффектами благодаря воздействию на пресинаптические 5-НТ 1А-ауторецепторы и одновременно на постсинаптические 5-НТ 1А-рецепторы. Ранее было показано, что добавление пиндолола (частичного агониста 5-НТ 1А-рецепторов) к СИОЗС ускоряет наступление их терапевтических эффектов. Таким образом, одновременное воздействие вортиоксетина на серотонинергические рецепторы и транспортеры серотонина может способствовать потенцированию его антидепрессивного эффекта.
Антагонизм вортиоксетина к 5-HT3-рецепторам также имеет ряд физиологических эффектов. Считается, что 5-НТ 3-рецепторы оказывают ингибирующее действие на высвобождение норадреналина и ацетилхолина, а воздействие на эти рецепторы антагонистами, соответственно, нивелирует этот эффект и повышает высвобождение указанных нейромедиаторов. В то же время есть доказательства того, что антагонист 5-НТ 3-рецепторов ондансетрон, не оказывающий прямого влияния на базальный внеклеточный уровень серотонина, может потенцировать повышение его концентрации при добавлении к СИОЗС циталопраму. Следовательно, увеличение внеклеточного уровня норадреналина и ацетилхолина также может лежать в основе антидепрессивного и прокогнитивного эффектов вортиоксетина.
Связь между рецепторами серотонина и глутаматом. Предполагается, что терапевтическое действие вортиоксетина опосредовано не только описанными выше эффектами в отношении SERT и рецепторов серотонина, но и серотонин-опосредованной модуляцией глутаматной нейротрансмиссии. Некоторые глутаматергические средства (например, кетамин, тианептин) показали антидепрессивные или антидепрессант-подобные эффекты в клинических и доклинических испытаниях, хотя механизмы такого действия пока неясны. Более того, подобные эффекты наблюдались при применении как повышающих, так и снижающих нейротрансмиссию глутамата средств.
В то время как связь между модуляцией нейротрансмиссии глутамата и антидепрессивными эффектами до конца не выяснена, принято считать, что глутамат играет важную роль в реализации когнитивных функций и что повышение глутаматной нейротрансмиссии ассоциируется с прокогнитивным эффектом. В частности, глутамат задействован в фиксации памяти и кодировании новой информации. Однако бесконтрольное повышение глутаматергической активности может ухудшать когнитивные функции вследствие эксайтотоксичности, что является серьезной проблемой для разработки глутаматергических нейротропных препаратов. В свою очередь, косвенное потенцирование системы глутамата в физиологически релевантных областях мозга может оказаться лучшей терапевтической мишенью. В частности, некоторые из рецепторов серотонина (например, 5-НТ 1А, 5-НТ 1В, 5-НТ 3 и 5-НТ 7), на которые воздействует вортиоксетин, модулируют трансмиссию глутамата, либо непосредственно взаимодействуя с глутаматными рецепторами, либо посредством других медиаторов (например, через ГАМК-интернейроны). Предполагается, что именно этим объясняется независимый прокогнитивный эффект этого препарата.
В таблице суммированы предполагаемые эффекты вортиоксетина на различные рецепторы и их клиническое значение.
Терапевтическая эффективность
Влияние на аффективную симптоматику
Краткосрочную эффективность вортиоксетина при большом депрессивном эпизоде оценивали в восьми ключевых 6-8-недельных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях. Их участники на момент включения имели большой депрессивный эпизод от умеренной до тяжелой степени по шкале Монтгомери-Асберга (MADRS). Суточная доза вортиоксетина в этих исследованиях варьировала от 1 до 20 мг, но наиболее широко применяемой была доза 10 мг. Пять из этих испытаний показали достоверный эффект вортиоксетина по сравнению с плацебо для всех или как минимум одной из исследуемых доз препарата.
Критерии включения были в целом одинаковыми для всех этих исследований, но в одном испытании принимали участие только пожилые пациенты. Это имеет большое значение, поскольку в очень небольшом количестве плацебо-контролируемых клинических исследований оценивали эффективность и безопасность применения антидепрессантов у пожилых лиц с монополярным БДР.
В дополнение к краткосрочным испытаниям было проведено несколько средне- и долгосрочных исследований. Так, целью двойного слепого плацебо-контролируемого исследования Boulenger и соавт. (2012) была оценка эффективности фиксированной дозы вортиоксетина в предотвращении рецидива БДР. В него включили пациентов из 17 стран с текущим большим депрессивным эпизодом от умеренной до тяжелой степени (оценка по MADRS ≥26 баллов). После 12-недельного периода открытого лечения вортиоксетином 5 или 10 мг 400 пациентов, достигших ремиссии (оценка по MADRS ≤10 баллов), рандомизировали в группы продолжения лечения вортиоксетином (n=206) или перевода на плацебо (n=194). Первичной конечной точкой исследования было время до рецидива БДР в течение 24 недель после рандомизации. Этот показатель оказался значительно лучше в группе вортиоксетина (р=0,035). По вторичным конечным точкам (показатели по шкалам MADRS, HAMD‑17 и CGI-S) вортиоксетин также превзошел плацебо.
В двух открытых исследованиях с целью оценки долгосрочной эффективности и безопасности препарата проводилось последующее наблюдение за пациентами с БДР, завершивших участие в краткосрочных плацебо-контролируемых испытаниях. В рамках этих долгосрочных исследований пациенты открыто получали лечение вортиоксетином в дозе 2,5-10 мг/сут. В одной из этих программ, в которой приняли участие 535 пациентов, средняя оценка по шкале MADRS через 52 недели снизилась на 8 баллов от исходного показателя на момент включения в открытое исследование. Кроме того, доля пациентов, ответивших на лечение, увеличилась с 63 до 94% пациентов, а частота ремиссии – с 42 до 83%. Вторая программа была продолжением сразу двух краткосрочных исследований и включила в общей сложности 834 пациента. На заключительном визите средний показатель по шкале HAMD‑24 снизился на 7,9 балла, а частота ответа на терапию и ремиссии составили 51 и 55,6% соответственно.
На основании результатов краткосрочных и длительных исследований вортиоксетин был одобрен для лечения БДР у взрослых пациентов в суточных дозах 5, 10, 15 и 20 мг. Рекомендуемая начальная суточная доза составляет 10 мг для взрослых пациентов и 5 мг для пожилых лиц (старше 65 лет).
Первым клиническим испытанием, специально спланированным для сравнения вортиоксетина с другим антидепрессантом, стала работа Montgomery и соавт. (2014).
В этом исследовании принял участие 501 взрослый пациент с депрессией и неадекватным ответом на терапию СИОЗС или ИОЗСиН. Больные были рандомизированы в группы лечения вортиоксетином 10-20 мг/сут или агомелатином (серотонинергический и мелатонинстимулирующий антидепрессант) 25-50 мг в сутки в течение 12 недель. В этом исследовании вортиоксетин продемонстрировал значительно большую, чем у агомелатина, эффективность как по первичной конечной точке (изменение показателя MADRS через 8 недель от исходного уровня; р<0,01), так и по большинству вторичных конечных точек. При этом различий по частоте досрочного прекращения лечения в связи с побочными эффектами между группами отмечено не было.
В двойном слепом рандомизированном исследовании Wang и соавт. (2015) типа non-inferiority сравнивали эффективность вортиоксетина и венлафаксина (ИОЗСиН). В нем приняли участие 443 пациента с умеренной или тяжелой депрессией, которых рандомизировали для 8-недельной терапии фиксированной суточной дозой вортиоксетина 10 мг или венлафаксина 150 мг. Среднее изменение показателя по шкале MADRS (первичная конечная точка) составило –19,4 балла для вортиоксетина и –18,2 балла для венлафаксина (разница = –1,2 балла; 95% ДИ от –3,03 до +0,63). Таким образом, это исследование продемонстрировало не меньшую эффективность вортиоксетина по сравнению с венлафаксином. И хотя частота нежелательных явлений была в целом сопоставима, достоверно большее количество пациентов досрочно прекратили исследование в группе венлафаксина по сравнению с группой вортиоксетина.
Продолжение в следующем номере.
Перевод с англ. Натальи Мищенко
Список литературы находится в редакции.
M. Al-Sukhni, N.A. Maruschak, R.S. McIntyre. Vortioxetine: a review of efficacy, safety and tolerability with a focus on cognitive symptoms in major depressive disorder, Expert Opinion on Drug Safety, 2015, 14: 8, 1291-1304