R-альфа-ліпоєва кислота: інновації від природи

06.07.2020

Стаття в форматі PDF

Близько 50 років тому була синтезована α-ліпоєва кислота, й уже невдовзі почали з’являтися перші результати її клінічного застосування. Дослідники відзначали позитивний вплив препаратів α-ліпоєвої кислоти на перебіг захворювань печінки та цукрового діабету. Згодом були виявлені універсальні антиоксидантні властивості α-ліпоєвої кислоти, після чого сфера її терапевтичного застосування суттєво розширилася.

Сьогодні найбільша кількість масштабних рандомізованих клінічних досліджень (РКД) із застосуванням α-ліпоєвої кислоти стосується лікування діабетичної периферичної та вегетативної полінейропатії. Ці РКД продемонстрували здатність α-ліпоєвої кислоти покращувати провідність нервових імпульсів, зменшувати больову симптоматику та неврологічний дефіцит, покращувати сон пацієнтів і якість їхнього життя.

Препарати α-ліпоєвої кислоти широко використовуються в гастроентерології для лікування хронічних дифузних захворювань печінки (гепатити різної етіології, гепатози, цироз і фібрози). Доведено, що застосування α-ліпоєвої кислоти в таких пацієнтів сприяє збільшенню запасів внутрішньоклітинного глутатіону, запобігає ураженню мітохондрій у процесі перекисного окислення ліпідів. Це дає змогу відновити рівновагу окисно-­відновних процесів у гепатоцитах і знижує ушкоджувальну дію токсичних речовин.

Було отримано обнадійливі результати застосування α-ліпоєвої кислоти в лікуванні атеросклерозу та запальних захворювань судин (Zhang W.J. et al., 2008). Зокрема, встановлено, що α-ліпоєва кислота пригнічує утворення атеросклеротичних бляшок у середньому на 50%, сприяє суттєвому зниженню рівня холестерину ліпопротеїнів низької та дуже низької щільності. На сьогодні цей препарат вважається ефективним засобом профілактики та лікування атеросклеротичних уражень судин. У неврологічній практиці α-ліпоєву кислоту застосовують для лікування ішемічних захворювань головного мозку (транзиторні ішемічні атаки, ішемічний інсульт) і розсіяного склерозу.

Наведена вище інформація вже давно відома, й, на перший погляд, до неї нічого додати. Однак останнім часом з’являється дедалі більше даних щодо активності ізомерів α-ліпо­євої кислоти та схем її застосування, і саме про ці нові дані, котрі, поза сумнівом, корисно знати клініцисту, йтиметься в огляді.

Насамперед слід нагадати, що стандартні препарати α-ліпоєвої кислоти являють собою рацемічну суміш двох оптичних ізомерів – R(+) і S(-). Саме така суміш ізомерів дістала узагальнену назву «тіоктова кислота». У клітинах організму людини α-ліпоєва кислота присутня лише у формі свого активного ізомеру – R(+)-енантіомеру. (До речі, це стосується й усіх рослинних і тваринних клітин.) Саме з ним пов’язані її основні біологічні ефекти. S(-)-ізомер α-ліпоєвої кислоти є побічним продуктом її синтезу, котрий має певний антагоністичний вплив відносно R(+)-ізомеру.

Дослідники вважають, що системи транс­порту α-ліпоєвої кислоти в клітину (зокрема, натрійзалежна система транспорту та транс­мембранний білок SLC5A6) також відповідають за всмоктування α-ліпоєвої кислоти в кишечнику. При цьому R(+) і S(-) енантіомери конкурують за транспортні системи, тому можуть впливати на біодоступність і клінічну ефективність рацемічних сумішей α-ліпоєвої кислоти (Zehnpfennig B. et al., 2015). У результаті абсолютна біодоступність рацемічної α-ліпоєвої кислоти обмежується показником приблизно 30%.

На відміну від звичайної суміші, прийом лише R(+)-ізомеру α-ліпоєвої кислоти виключає конкуренцію між ізомерами, тож біодоступність R(+)-α-ліпоєвої кислоти є вищою порівняно з такою рацемічних сумішей. Доклінічні дослідження продемонстрували, що біодоступність R(+)-α-ліпоєвої кислоти підвищується в разі призначення лише цієї форми порівняно з показниками ­біодоступності при застосуванні рацемічних сумішей (Hermann R. et al., 1996).

Отже, природна форма α-ліпоєвої кислоти (R(+)-ізомер) дає змогу досягти вищої терапев­тичної концентрації при меншій дозі порівняно зі звичною сумішшю R(+) і S(-) ізомерів, тобто тіоктовою кислотою.

Рекомендована доза тіоктової кислоти при лікуванні діабетичної нейропатії становить 600 мг, з яких на R(+) і S(-) ізомери α-ліпоєвої кислоти припадає по 300 мг. На основі результатів доклінічних досліджень очікується, що фармакокінетичні характеристики R(+)-α-ліпо­євої кислоти після застосування звичайного препарату тіоктової кислоти в дозі 600 мг будуть подібними до результатів застосування R(+)-α-ліпоєвої кислоти в дозі 200 мг.

Для перевірки цієї гіпотези J. Yoon і співавт. провели відкрите рандомізоване ­дослідження в паралельних групах здорових добровольців чоловічої статі. Метою цього випробування було порівняти фармакокінетичні властивості та переносимість R(+)- і S(-)-α-ліпоєвої кислоти після одноразового перорального застосування R(+)-α-ліпоєвої кислоти з аналогічними показниками після прийому тіоктової кислоти.

Учасники були розподілені методом рандомізації до однієї з 3 груп: R(+)-α-ліпоєвої кислоти 200 мг або 300 мг і тіоктової кислоти 600 мг. Після утримання від їжі протягом понад 10 год учасники приймали одно­разову дозу тестового препарату, запиваючи його 240 мл води. Надалі їм заборонялося їсти й пити протягом 4 год після прийому препарату. Серійні відбори зразків крові для визначення концентрації R(+)-α-ліпоєвої кислоти та S(-)-α-ліпоєвої кислоти в плазмі крові проводили перед ­застосуванням ­препаратів і через 0,08; 0,17; 0,25; 0,33; 0,5; 0,67; 1; 1,5; 2; 3; 4; 6 і 8 год після цього.

Концентрації R(+)- та S(-)-α-ліпоєвої кислоти в плазмі визначали за допомогою валідованої системи рідинної хроматографії. Максимальну концентрацію (Cmax) і час для її досягнення (tmax) отримували шляхом безпосередньої перевірки індивідуальних профілів «концентрація – час». Площу під кривою «концентрація – час» від 0 до останнього показника концентрації, що піддається вимірюванню (AUClast), обчислювали за допомогою лінійно-логарифмічного методу трапецій.

Співвідношення середнього геометричного (GMR) і пов’язаного з ним 90% довірчого інтервалу (ДІ) для R(+)-α-ліпоєвої кислоти 200 мг і тіоктової кислоти 600 мг та R(+)-α-ліпо­євої кислоти 300 мг і тіоктової кислоти 600 мг обчислювали для логарифмічно перетворених значень Cmax й AUClast із метою вивчення фармакокінетичних параметрів досліджуваних препаратів.

Фармакокінетичні характеристики після одноразового перорального застосування R(+)-α-ліпоєвої кислоти 300 мг були подібними до відповідного показника після одноразового перорального прийому тіоктової кислоти 600 мг. Показники tmax та t1/2 були зіставними в усіх трьох групах. Показник Cmax для 200 мг і 300 мг R (+)-α-ліпоєвої кислоти та 600 мг тіоктової кислоти становив 4186±1956, 6985±3775 і 6498±3575 мкг/л відповідно, а показник AUClast – 1893±759, 3575±1149 і 3790±1623 мкг×год‑1×л‑1 відповідно (рис. 1).

Рис. 1. Середнє значення площі під кривою «концентрація – час» після одноразового перорального застосування R(+)-α-ліпоєвої кислоти в дозі 200 мг чи 300 мг або тіоктової кислоти 600 мг

Показники на графіку відображені шляхом логарифмічно-лінійної моделі. Відрізками позначено стандартне відхилення.

Надалі було проведено оцінку й порівняння параметрів фармакокінетики в кожній групі. Співвідношення середнього геометричного та пов’язаного з ним 90% ДІ для R(+)-α-ліпоєвої кислоти 200 мг відносно тіоктової кислоти 600 мг для Cmax та AUClast становило 0,71 (0,43-1,15) і 0,51 (0,37-0,70) відповідно. Значення для R(+)-α-ліпоєвої кислоти 300 мг і тіоктової кислоти 600 мг дорівнювало 1,11 (0,68-1,80) і 0,97 (0,71-1,34) відповідно (рис. 2).

Рис. 2. Порівняння максимальної концентрації (Cmax` верхня межа) та площі під кривою «концентрація – час» від 0 до останнього показника концентрації, що піддається вимірюванню (AUClast` нижня межа), R(+)-α-ліпоєвої кислоти після одноразового перорального  застосування R(+)-α-ліпоєвої кислоти в дозі 200 мг чи 300 мг або тіоктової кислоти 600 мг

«Ящики» вказують інтерквартильний діапазон, «вуса» – 10-й і 90-й процентилі. Горизонтальні риски всередині «ящика» позначають медіану, довга пунктирна лінія – середнє значення.

Отримані результати свідчать, що фармако­кінетичні характеристики R(+)-α-ліпо­євої кислоти після одноразового пер­орального застосування в дозі 300 мг подібні до показників, отриманих після одноразового перорального застосування тіоктової кислоти в дозі 600 мг.


Висновки
• У природі – в рослинних, тваринних і людських клітинах – α-ліпоєва кислота існує лише у формі R(+)-енантіомеру, і тільки R(+)-енантіомер чинить біологічну дію.
• Природна форма α-ліпоєвої кислоти (R(+)-енантіомер) дає змогу досягти вищої терапевтичної концентрації при меншій дозі, ніж звичайна ліпоєва кислота (рацемічна суміш R(+)- та S(-)-енантіомерів).
• На відміну від рацемічної суміші, застосування чистої R(+)-α-ліпоєвої кислоти виключає конкуренцію між енантіомерами, що підвищує біодоступність.
• Для пацієнтів важливими перевагами R(+)-α-ліпоєвої кислоти є менше медикаментозне навантаження, потенційно вища безпека та більша доступність терапії, що в довгостроковій перспективі покращить комплаєнс, а отже, й ефективність лікування.
• На сьогодні в Україні вже доступна перша пероральна форма R(+)-енантіомеру α-ліпоєвої кислоти – саплемент Райт, капсули 300 мг, № 30. Спосіб і тривалість застосування, показання та проти­показання в цього саплементу такі самі, як у звичайної α-ліпоєвої кислоти: прий­мати по 1 капсулі на добу натще за 30 хв до першого прийому їжі. Мінімальна тривалість курсу становить 2 міс. 


Підготував В’ячеслав Килимчук

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 10 (479), травень 2020 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Ендокринологія

28.07.2020 Педіатрія Ендокринологія Новітні аспекти дитячої ендокринології

Саморозвиток лікарів не має перерв і карантинів. Саме тому з початком пандемії COVID-19 навчання медиків перейшло в онлайн-режим. У травні цього року саме в такому форматі пройшла ХІІ конференція з міжнародною участю «Сучасна дитяча ендокринологія», організована Українським науково-практичним центром ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України та Всеукраїнською громадською організацією «Асоціація дитячих ендокринологів України». ...

27.07.2020 Ендокринологія Мукополісахаридоз І типу – ​ рідкісна причина затримки росту в дітей

29 травня педіатри, ендокринологи та лікарі суміжних спеціальностей отримали можливість поглибити свої знання в області дитячої ендокринології, узявши участь у конференції «Сучасна дитяча ендокринологія», яка відбулася в уже звичному для більшості онлайн-форматі. Цей захід, добре відомий медичній спільноті, відбувається вже 12-й раз поспіль і залучає не лише вітчизняних, але й іноземних спікерів. Усі доповідачі акцентували увагу на практичних аспектах діагностики та лікування найбільш поширених ендокринних захворювань, базуючися на найновітніших рекомендаціях міжнародних спілок та результатах контрольованих клінічних досліджень. Темою однієї з доповідей, яку було представлено увазі учасників конференції завідувачем кафедри госпітальної педіатрії Запорізького державного медичного університету, доктором медичних наук, професором Геннадієм Олександровичем Леженко, став мукополісахаридоз (МПС) – ​рідкісне генетичне захворювання і часто недооцінювана причина затримки росту в дітей....

26.07.2020 Ендокринологія Застосування гормону росту у віковому аспекті

10-12 червня відбулося чергове засідання «Школи ендокринолога». Цей науково-освітній проект ось уже котрий рік поспіль надає своїм учасникам якісно новий рівень освіти. Мультидисциплінарний підхід та ефективна інтерактивна модель презентацій на прикладі конкретних клінічних випадків дають можливість учасникам заходу не лише ознайомитися з досвідом колег-ендокринологів і лікарів із суміжних областей медицини, але й впроваджувати його у свою клінічну практику. Представлені увазі слухачів доповіді охопили широкий спектр тем, зокрема патологію гіпофізу, щитоподібної та паращитоподібних залоз, проблеми жіночого та чоловічого репродуктивного здоров’я, адже спікерами були не лише ендокринологи, але й цитологи, хірурги та андрологи. Завідувачка відділення дитячої ендокринної патології ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В. П. Комісаренка НАМН України» (м. Київ), старша наукова співробітниця, доцент кафедри ендокринології Національної медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика (м. Київ), доктор медичних наук Наталя ­Андріївна Спринчук присвятила свою доповідь практичним аспектам застосування гормону росту (ГР) в різні вікові періоди. ...

26.07.2020 Ендокринологія Неалкогольний стеатогепатит –  ​міждисциплінарна проблема

3-5 квітня відбулась онлайн-трансляція І Міжнародного конгресу «Від народження до зрілості: міждисциплінарний підхід у збереженні здоров’я людини». Організаторами виступили Громадська організація «Всеукраїнська асоціація безперервної професійної освіти лікарів та фармацевтів» і Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика (м. Київ). У заході взяли участь провідні українські спеціалісти та представники європейської медицини з Іспанії, Словенії, Польщі. Темами доповідей стали: первинна медична допомога в системі охорони здоров’я; особливості дитячого віку в практиці сімейного лікаря та педіатра; профілактика та лікування серцево-судинної, отоларингологічної, пульмонологічної та гастроентерологічної патологій. Окремо були розглянуті питання діагностики та лікування захворювань печінки. У рамках робочої програми конгресу відбувся круглий стіл, на якому обговорювалася ситуація з пандемією COVID‑19, а саме: дії лікаря згідно зі світовими рекомендаціями та психосоматичні аспекти в період «коронавірусного стресу». У цьому огляді ми знайомимо читачів з виступом, який було присвячено одній із тем робочої програми конгресу. Професор кафедри клінічної фармакології та клінічної фармації Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця (м. Київ, Україна), доктор медичних наук, професор Л.Л. Пінський розповів про сучасні методи діагностики й лікування неалкогольного стеатогепатиту (НАСГ). ...