Вагітність і механічні протези серця: сучасні уявлення та антикоагулянтна терапія згідно з рекомендаціями Європейської асоціації кардіологів

Для акушерів-гінекологів зовсім не таємниця, що з кожним роком збільшується кількість вагітних, які мають ту чи іншу екстрагенітальну патологію (ЕГП). Передусім це зумовлено тенденцією до збільшення віку, у якому жінки починають планувати вагітність і пологи, тому що з віком зростає імовірність клінічної маніфестації різноманітних хронічних захворювань. Сьогодні вона спостерігається у всіх розвинених країнах світу. Крім того, навіть майже здорова вагітна не застрахована від раптового розвитку гострої ЕГП – інфекційних захворювань, пневмонії, гострої хірургічної патології, гемобластозів і т.ін. Таким чином, до ЕГП відносять дуже велику кількість різних захворювань, і для того щоб без ускладнень провести вагітність і правильно обрати терміни та метод розродження в таких пацієнток, акушерам-гінекологам необхідно володіти надзвичайно великим обсягом інформації про особливості планування вагітності за наявності ЕГП, спостереження за жінками в період вагітності, а також про можливості сучасного лікування цих захворювань. Безумовно, ведення вагітних з ЕГП на сьогодні передбачає тісну співпрацю акушера-гінеколога з лікарями інших спеціальностей: терапевтами, кардіологами, ендокринологами, хірургами, неврологами, ревматологами, нефрологами та ін. Саме тому за інформаційної підтримки провідних фахівців ДУ «Інститут педіатрії, акушерства і гінекології НАМН України» ми створили нову рубрику, присвячену практичним аспектам та інноваціям у веденні вагітних з ЕГП. Її постійним автором люб'язно погодилася стати провідний науковий співробітник відділення акушерської патології вагітних, кандидат медичних наук, лікар-терапевт вищої категорії Аліса Юріївна Лиманська. Сьогодні ми пропонуємо вашій увазі матеріал, присвячений практичним підходам до ведення такої складної категорії вагітних з ЕГП, як пацієнтки з механічними протезами серця, які отримують антикоагулянтну терапію. Сподіваємося, що наведені в ньому конкретні рекомендації будуть корисні у вашій роботі й дадуть можливість чітко відповісти на найбільш важливі клінічні питання, що виникають під час ведення таких пацієнток.

Вагітність і механічні протези серця:  сучасні уявлення та антикоагулянтна терапія згідно з рекомендаціями Європейської асоціації кардіологів

Останніми роками серцево-судинні захворювання (ССЗ) спостерігаються в 1-4% вагітних; найчастіше реєструються вроджені вади серця та артеріальна гіпертензія (АГ). Частота випадків ССЗ у вагітних зростає внаслідок збільшення віку матерів, наявності в них серцево-судинних факторів ризику (ожиріння, цукрового діабету, АГ), тривалості життя у жінок з ССЗ [1-3]. Новітні дослідження також доводять, що збільшується частота материнських смертей, пов’язаних із ССЗ, тому необхідним є мультидисциплінарний підхід до консультування таких жінок у преконцепційний період, спостереження та консультування в перинатальний період із залученням лікарів-акушерів, кардіологів, анестезіологів і кардіохірургів, які мають досвід у догляді за такою групою пацієнток. На окрему увагу заслуговує проблема антикоагулянтної терапії під час вагітності жінок із механічними протезами клапанів, тому що вчасна й ефективна корекція є запорукою попередження тяжких серцевих подій і негативних перинатальних результатів.
Пацієнтки з адекватно функціонуючим протезом клапана серця зазвичай добре переносять вагітність. Проте необхідність антикоагулянтної терапії призводить до появи особливих проблем, ураховуючи ризик тромбозу клапана, геморагічних ускладнень і ускладнень у новонародженого. Вагітність асоціюється з підвищеним ризиком ускладнень у жінки. Цей ризик залежить від схеми антикоагуляції під час вагітності та якості контролю за терапією антикоагулянтними препаратами. До вагітності слід оцінити клінічні симптоми та функцію шлуночків і протезованого клапана.
У великому рандомізованому дослідженні частота тромбозу клапана становила 3,9% при лікуванні пероральними антикоагулянтами під час вагітності, 9,2% – при використанні низькомолекулярних гепаринів (НМГ) [4]. Материнська летальність у цих групах становила 2% і 4% відповідно і була пов’язана з тромбозом клапана [5]. Аналіз останніх даних літератури підтвердив низький ризик тромбозу клапанів у разі лікування пероральними антикоагулянтами (2,4% – 7 випадків із 287 хворих) порівняно з використанням НМГ у першому триместрі вагітності (10,3% – 16 випадків зі 156 вагітних) [5]. Цей ризик нижчий, але зберігається, якщо дозу підбирають з урахуванням показників анти-Ха активності [5-11].
Імплантація механічного протеза клапана підвищує ризик тромбоутворення, який додатково збільшується під час вагітності. Будь-які схеми антикоагулянтної терапії призводять до зростання ризику невиношування вагітності й геморагічних ускладнень, включаючи ретроплацентарну гематому, що, у свою чергу, підвищує імовірність виникнення передчасних пологів і смерті плода [6-10]. Пероральні антикоагулянти проникають через плаценту, а їх застосування в першому триместрі призводить до розвитку ембріопатії в 0,6-10% випадків [11-13]. НМГ не проникають через плацентарний бар’єр і не викликають ембріопатію. Заміна пероральних антикоагулянтів на НМГ у перші 6-12 тижнів вагітності знижує ризик розвитку вроджених вад. Частота їх була низькою (2,6%) у невеликому дослідженні, коли доза варфарину становила менше 5 мг, і сягала 8% при збільшенні дози ≥5 мг [14]. Залежність ембріотоксичного ефекту від дози була нещодавно підтверджена в іншому дослідженні. При лікуванні пероральними антикоагулянтами в першому триместрі вади центральної нервової системи (ЦНС) розвивалися у 1% дітей [15]. При призначенні пероральних антикоагулянтів у другому й третьому триместрах відзначається низький ризик розвитку невеликих аномалій ЦНС [14]. Вагінальні пологи на фоні прийому пероральних антикоагулянтів у високих дозах протипоказані, зважаючи на ризик внутрішньочерепної кровотечі у плода.
При виборі тактики ведення вагітності слід ураховувати наявність дисфункції клапана та шлуночка, тип і локалізацію протеза, а також наявність тромбозу клапана в анамнезі. Жінку треба інформувати про переваги й недоліки різних схем антикоагулянтної терапії.

Жінка та її партнер повинні розуміти, що пероральні антикоагулянти сьогодні є найбільш ефективними засобами профілактики тромбозу клапанів і, відповідно, найбезпечнішою схемою антикоагуляції для жінки.
З іншого боку, слід обговорити ризик розвитку ембріопатії та кровотечі в новонародженого, який залежить від дози перорального антикоагулянта. Потрібно також ураховувати прихильність до попередньої антикоагулянтної терапії. Обрану схему лікування необхідно детально спланувати.
Ефективність антикоагулянтної терапії треба контролювати щотижня. Доцільно також проводити щомісячне клінічне обстеження, що включає ехокардіографію.
Основна мета антикоагуляції – профілактика тромбозу клапана, який може закінчитися смертю як матері, так і плода. Доцільно виконувати рекомендації, наведені нижче. До вагітності показане лікування пероральними антикоагулянтами. Продовження прийому пероральних антикоагулянтів протягом усього періоду вагітності обґрунтовано, якщо доза варфарину становить <5 мг/добу (або фенопрокумону <3 мг, або аценокумаролу <2 мг), оскільки в цьому випадку ризик розвитку ембріопатії є низьким, а пероральні антикоагулянти у великих дослідженнях були найбільш ефективними засобами профілактики тромбозу клапана [4, 5]. При цьому ризик ембріопатії становить <3%. Якщо пацієнтка приймає пероральні антикоагулянти в більш високих дозах, то на 6-12-му тижні вагітності вони можуть бути замінені на нефракціонований гепарин (НФГ) у дозі, підібраній під контролем активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ) щотижня (воно має бути принаймні в 2 рази вище порівняно з контролем; якщо ризик тромбозу високий, проводять внутрішньовенну інфузію гепарину). Альтернативою може бути продовження терапії пероральними антикоагулянтами, якщо пацієнтка дає на це інформовану згоду. В європейських клініках рекомендовано проводити антикоагулянтну терапію еноксапарином. Стартова доза еноксапарину становить 1 мг/кг, а далтепарину – 100 МО/кг [16]. Препарати вводять двічі на добу підшкірно. Дозу підбирають з урахуванням збільшення маси тіла під час вагітності та анти-Ха активності. Не рекомендується додавати ацетилсаліцилову кислоту до цієї схеми, оскільки ефективність і безпека такого підходу у вагітних жінок не доведені. Використання НМГ у першому триместрі вагітності обмежене, оскільки даних про їх ефективність і безпеку недостатньо, оптимальні дози, що дозволяють попередити тромбоз клапана і уникнути кровотечі, залишаються невизначеними, а визначення рівня анти-Ха – не завжди доступне.
Незалежно від обраної схеми антикоагулянтної терапії необхідно ретельно контролювати її ефективність. При лікуванні пероральними антикоагулянтами міжнародне нормалізоване відношення (МНВ) вимірюють щотижня. Цільовий рівень МНВ (2,2-3) обирають з урахуванням типу та локалізації протезованого клапана. При лікуванні НФГ АЧТЧ слід контролювати щотижня; цей показник має збільшитися принаймні вдвічі порівняно з контролем [3, 4].

Загальні положення щодо ведення вагітності та пологів у жінок із механічними протезами клапанів
• У другому й третьому триместрах вагітності (до 36-го тижня) рекомендується лікування пероральними антикоагулянтами.
• Змінювати схему антикоагулянтної терапії під час вагітності слід у стаціонарі.
• Якщо пологова діяльність починається на фоні прийому пероральних антикоагулянтів, рекомендується кесарів розтин.
• На 36-му тижні вагітності рекомендується скасувати пероральні антикоагулянти і призначити НМГ під контролем АЧТЧ (≥2 рази порівняно з контролем).
• Введення НМГ припиняють за 4-6 год до пологів і відновлюють через 4-6 год після пологів за відсутності кровотечі.
• Якщо в жінок із механічним клапаном серця раптово виникає ядуха та/або розвиваються емболії, необхідно негайно провести ехокардіографію.
• Продовження прийому пероральних антикоагулянтів у першому триместрі можливе, якщо доза варфарину, що необхідна для терапевтичної антикоагуляції, становить <5 мг/добу, за наявності інформованої згоди пацієнтки.
• Якщо необхідна доза варфарину перевищує 5 мг/добу (фенпрокумону >3 мг/добу або аценокумаролу >2 мг/добу), то на 6-12-му тижні вагітності пероральні антикоагулянти можуть бути замінені на НМГ під контролем АЧТЧ (≥2 рази порівняно з контролем; за наявності високого ризику – внутрішньовенно).
• Якщо необхідна доза варфарину становить <5 мг/добу (фенопрокумона <3 мг/добу або аценокумаролу <2 мг/добу), рішення про скасування пероральних антикоагулянтів на 6-12-му тижні вагітності та заміні їх на НФГ у ретельно підібраних дозах (див. вище) приймають індивідуально.
Діагностика та лікування тромбозу клапана
Якщо в жінки з механічним протезом клапана розвивається ядуха та/або емболія, необхідно негайно провести трансторакальну, а потім черезстравохідну ехокардіографію для виключення тромбозу клапана. Лікування тромбозу клапана у вагітних жінок включає в себе оптимізацію антикоагулянтної терапії шляхом внутрішньовенного введення гепарину та поновлення прийому пероральних антикоагулянтів у пацієнток, які не перебувають у критичному стані. За неефективності антикоагулянтної терапії та обструкції кровообігу показано хірургічне втручання. Більшість фібринолітичних препаратів не проникають через плаценту, однак вони можуть викликати емболію (10%) і ретроплацентарну кровотечу. Досвід застосування фібринолітиков у вагітних жінок обмежений. Фібриноліз обґрунтований, якщо жінка перебуває у критичному стані, а негайне хірургічне втручання неможливе. Жінку (якщо вона за своїм станом здатна сприймати інформацію) слід інформувати про ризик, пов’язаний із фібринолітичною терапією [3].

Пологи
Переважний метод розродження – планові вагінальні пологи. Перед пологами пацієнтку переводять на гепарин. Можливий плановий кесарів розтин, особливо у пацієнток із високим ризиком тромбозу клапанів, з метою обмеження тривалості перерви в лікуванні пероральними антикоагулянтами. Кесарів розтин проводять, якщо пологова діяльність починається на фоні прийому препаратів цієї групи.

Література
1. Regitz-Zagrosek V., Gohlke-Barwolf C., Geibel-Zehender A. et al. Heart diseases in pregnancy // Clin. Res. Cardiol. –  2008. – Vol. 97. – P. 630-665.
2. Siu S.C., Sermer M., Colman J.M. et al. Prospective multicenter study of pregnancy outcomes in women with heart disease // Circulation. – 2001. – Vol. 104. – P. 515-521.
3.Vahanian A., Baumgartner H., Bax J. et al. Guidelines on the management of valvular heart disease: the Task Force on the Management of Valvular Heart Disease of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. – 2007. – Vol. 28. – P. 230-268.
4. Chan W.S., Anand S., Ginsberg J.S. Anticoagulation of pregnant women with mechanical heart valves: a systematic review of the literature // Arch. Intern. Med. – 2000. – Vol. 160. – P. 191-196.
5. Abildgaard U., Sandset P.M., Hammerstrom J. et al. Management of pregnant women with mechanical heart valve prosthesis: thromboprophylaxis with low molecular weight heparin // Thromb. Res. – 2009. – Vol. 124. – P. 262-267.
6. Oran B., Lee-Parritz A., Ansell J. Low molecular weight heparin for the prophylaxis of thromboembolism in women with prosthetic mechanical heart valves during pregnancy // Thromb. Haemost. – 2004. – Vol. 92. – P. 747-751.
7. Elkayam U., Singh H., Irani A., Akhter M.W. Anticoagulation in pregnant women with
prosthetic heart valves // J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. – 2004. – Vol. 9. – P. 107-115.
8. McLintock C., McCowan L.M., North R.A. Maternal complications and pregnancy outcome in women with mechanical prosthetic heart valves treated with enoxaparin // BJOG. – 2009. – Vol. 116. – P. 1585-1592.
9. Quinn J., Von Klemperer K., Brooks R. et al. Use of high intensity adjusted dose low molecular weight heparin in women with mechanical heart valves during pregnancy: a single-center experience
// Haematologica. – 2009. – Vol. 94. – P. 1608-1612.
10. Yinon Y., Siu S.C., Warshafsky C. et al. Use of low molecular weight heparin in pregnant women with mechanical heart valves // Am. J. Cardiol. – 2009. – Vol. 104. – P. 1259-1263.
11 Friedrich E., Hameed A.B. Fluctuations in anti-factor Xa levels with therapeutic enoxaparin anticoagulation in pregnancy // J. Perinatol. – 2010. – Vol. 30. – P. 253-257.
12. Sillesen M., Hjortdal V., Vejlstrup N., Sorensen K. Pregnancy with prosthetic heart valves-30 years’nationwide experience in Denmark // Eur. J. Cardiothorac. Surg. – 2011. – Vol. 40. – P. 448-454.
13. Vitale N., De Feo M., De Santo L.S. et al. Dosedependent fetal complications of warfarin in pregnant women with mechanical heart valves // J. Am. Coll. Cardiol. – 1999. – Vol. 33. – P. 1637-1641.
14. Cotrufo M., De Feo M., De Santo L.S. et al. Risk of warfarin during pregnancy with mechanical valve prostheses // Obstet. Gynecol. – 2002. – Vol. 99. – P. 35-40.
15. van Driel D., Wesseling J., Sauer P.J. Teratogen update: fetal effects after in utero exposure to coumarins overview of cases, follow-up findings, and pathogenesis // Teratology. – 2002. – Vol. 66. – P. 127-140.
16. Lebaudy C., Hulot J.S., Amoura Z. Changes in enoxaparin pharmacokinetics during pregnancy and implications for antithrombotic therapeutic strategy // Clin. Pharmacol. Ther. – 2008. – Vol. 84. –
P. 370-377.