Конгрес Європейської академії неврології (2020)

19.07.2020

Європейська академія неврології (European Academy of Neurology – ​EAN) планувала провести з 23 по 26 травня щорічний конгрес, який мав відбутися в Парижі, але у зв’язку з пандемією COVID‑19 рішенням Ради EAN форум було організовано як віртуальний. Під час онлайн-доповідей неврологи обговорювали особливості та методи діагностики, медикаментозного лікування пацієнтів з оптикомієлітом (хвороба Девіка), хворобою Альцгеймера (ХА), хворобою Паркінсона, розсіяним склерозом, мігренню, головними болями, асоційованими з надмірним уживанням лікарських засобів, нервово-м’язовими захворюваннями, гострою печінковою порфірією тощо.

Лікування хвороби Альцгеймера

Bengt Winblad із Каролінської університетської лікарні та Каролінського Інституту (м. Стокгольм, Швеція) виступав із доповіддю «Нові терапевтичні цілі при хворобі Альцгеймера». Розповідаючи про найперспективніші терапевтичні цілі для ХА в дослідженнях in vitro та на клітинних лініях людини, професор B. Winblad наголосив, що наразі лінія медикаментозного лікування передбачає три холінергічні препарати та мемантин і працює на глутаматну систему; цей підхід затверджено в Європі з 2003 року, відтоді були сотні невдалих спроб запропонувати нові тера­певтичні напрями. На сьогодні для нових досліджень найважливішими та найпроблемнішими є два нюанси. Перший полягає в тому, що діагностика ХА має бути точнішою: ґрунтуватися на біо­маркерах, які відображають процеси в головному мозку, шляхом масштабних досліджень МРТ/ПЕТ із більшою роздільною здатністю чи завдяки дослідженням спинномозкового ліквору. Завдяки біомаркерам дослідники здатні окреслити більш однорідні групи, котрі могли би включити до клінічних випробувань, що мають на меті вивчити хворобу на молекулярному рівні. Ці дослідження мають ґрунтуватися на вивченні патомеханізму дій β-амілоїду й тау-білка – ​основ­них молекул, які спричиняють ранню загибель нервових клітин. Друга проблема, що призводить до невдач у спробах знайти нові методи лікування, полягає в тому, що в терапії ХА доведеться комбінувати в одному коктейлі лікарські засоби, спрямовані на протинабряковий ефект, проти β-амілоїду, тау-­білка тощо. Ще одна майбутня мета терапії – ​масив­ний набряк. Результати де­яких патоморфологічних досліджень матеріалів автопсії демонструють картину цього набряку – ​бляшки та клубочки, оточені гліальними клітинами та старими астроцитами. Отже, основне завдання – ​збереження нервових клітин шляхом додавання до терапії факторів росту нервів.

Нейрооптичні порушення

Професор Sean Pittock із Медичного коледжу Клініки Майо (м. Рочестер, США) темою свого виступу обрав превентивні дослідження ІІІ фази при оптикомієліті ­Девіка. Спікер розпочав доповідь з огляду хвороби Девіка (neuromyelitis optica spectrum disorder – ​NMOSD), її пато­фізіології та проявів. Оптикомієліт є запальним захворюванням центральної нервової системи (ЦНС), зумовленим антитілами до аквапоринів; характеризується епізодами рецидиву запалення зорового нерва, перивентрикулярної ділянки (стовбур мозку та мозочок) і спинного мозку. Cимптоми хвороби різноманітні, починаючи від нечіткості чи болісної втрати зору та закінчуючи ознаками поперечного мієліту, коли пацієнти дедалі слабшають, відчувають оніміння чи взагалі втрачають чутливість, не контролюють функції тазових органів, а при ураженні стовбура спостерігаються невгамовна нудота та блювання. Усі ці симптоми можуть періодично повторюватися, що зумовлено ушкодженням аквапоринів (інша назва – ​водні канали), мембран астроцитів. Далі доповідач продовжив тему про незадовільні потреби в лікуванні NMOSD, зазначивши, що раніше хвороба Девіка помилково діагностувалась як різновид розсіяного склерозу, але наразі вони відомі як дві окремі хвороби. Оптикомієліт є причиною значної кількості випадків інвалідності; це пояснюється клінічними нападами, що виникають. Отже, інвалідність при хворобі Девіка пов’язана з нападами, що відрізняє її від розсіяного склерозу, де ймовірність інвалідизації зрос­тає паралельно з прогресуванням хвороби, а не через поточне загострення. Щоб мати вплив на хворобу, слід зупиняти ці напади. У 2019 році було отримано результати трьох рандомізованих контрольованих випробувань трьох різних препаратів – ​усі вони були позитивними, адже оцінювані засоби довели свою користь; це стало вагомим кроком у напрямі правильного лікування оптиконевромієліту, тому нині ми маємо препарати, що значно впливають на інвалідність завдяки запобіганню клінічним рецидивам.

Щодо обґрунтування застосування екулізумабу (ЕКЗБ) при лікуванні NMOSD, то з моменту відкриття антитіла до аквапорину в Клініці Майо у 2004 році її співробітники й закордонні фахівці працювали над тим, щоби зрозуміти механізми захворювання. Виявилося, що одним із цент­ральних механізмів пошкодження при NMOSD є те, що анти­тіло при зв’язуванні з аквапорином на астроциті активує речовину, котру називають комплементом. Комплемент – ​дуже токсична речовина, що здебільшого вражає клітинну мембрану та вбиває астроцит, але водночас активує багато прозапальних білків і клітин, а це може зумовити руйнівну дію в пацієнтів із цією хворобою. Співробітникам Клініки Майо здалося, що якщо їм удасться заблокувати активацію комплементу, то, можливо, можна буде зупинити напади при оптикомієліті. Отже, спочатку було проведено відкрите пробне дослідження, а потім (після вражаючих позитивних результатів) співробітники перейшли до випробувань ІІІ фази. Дослідження було завершене у 2019 році та довело досить драматичний вплив з огляду на зменшення частоти рецидивів. Також S. Pittock зачепив тему щодо цілей профілактичного дослідження; його мета – ​встановити, чи вийде зупинити або значно зменшити частоту клінічних нападів у хворих на NMOSD. Усі пацієнти цього випробування мали антитіла проти аквапорину, були рандомізовані двома способами (вік – ​понад 18 років) та отримували ЕКЗБ і плацебо. Виявилося, що препарат насправді зменшив ризик (на 94%) імовірності виникнення клінічного нападу порівняно з плацебо, що стало суттєвою корисною знахідкою. Досліди також довели, що препарат зменшував і щорічну кількість рецидивів; тоді вона переважала з огляду на результати інвалідності, але вони не були статистично значущими.

Що стосується основних ефективних і безпечних результатів дослідження, то доповідач підтвердив, що таким є досить вражаюче зменшення ймовірності токсичності лікарського засобу. Препарат, дійсно, відносно безпечний, що є хорошою новиною для людей із NMOSD. Насамперед варто зауважити, що ЕКЗБ – ​препарат, який застосовують у дітей із захворюванням під назвою «пароксизмальна нічна гемоглобінурія»; такі діти отримують його все життя та дуже добре вживають ліки (їх потрібно давати кожні 2 тиж; це настій). Найбільший ризик у разі прийому ЕКЗБ або найбільше занепокоєння пов’язані з менінгококовою інфекцією або інкапсульованою бактеріальною інфекцією. Усі пацієнти, котрі отримують ЕКЗБ, повинні вакцинуватися проти менінгококів. Насправді в профілактичному дослідженні не було жодних випадків менінгококового менінгіту чи менінгококової інфекції. Проте це ризик, тому невакциновані пацієнти повинні проходити антибіотикопрофілактику. Крім того, профіль безпеки був дуже хорошим. Побічні події були схожими як у плацебо, так і в групі ЕКЗБ.

Про монотерапію ЕКЗБ у NMOSD на основі аналізу підгрупи профілактики професор додав, що в практиці, коли призначався ЕКЗБ, він використовувався як монотерапія. Дані підтверджують, що у відкритому дослідженні насправді йдеться про монотерапію; група професора отримала неочікувані результати в цьому випробуванні. Також було проведено аналіз підгруп у дослідженні з профілактики. І лише 24% пацієнтів, які були зараховані на випробування з профілактики, дійсно отримували тільки ЕКЗБ або плацебо, тому вийшло провести аналіз підгрупи – ​було отримано деякі досить вражаючі результати. По-перше, за 96 тиж 100% групи моно­терапії ЕКЗБ не мали рецидивів порівняно із 40,4% групи плацебо. Отже, це була істотна різниця. З огляду на інвалідність 38,5% пацієнтів групи плацебо мали гірші показники розширеної шкали статусу інвалідності (expanded disability status scale – ​EDSS) порівняно із 4,8% групи, що отримувала ЕКЗБ. Отже, монотерапія діє.

Професор Peter Goadsby з лікарні Королівського коледжу (м. Лондон, Велика Британія) розпочав доповідь «Синдром візуального снігу» з клінічних особливостей і спектра вираженості зазначеного синд­рому та з того, як його вперше було визначено. Клінічні особ­ливості цього синдрому полягають у візуальному снігу, що проявляється динамічними крихітними точками в усьому зоровому полі. Синдром додає дві особливості – від палінопсії після зображень або наступних ентоптичних явищ, світлобоязні до порушеного нічного зору. Візуальний сніг був уперше описаний у статті Левіном і його колегами в 1995 році. Три пацієнти насправді вживали слово «сніг»; вони порівняли зображення в очах із виглядом неналаштованого чорно-білого телебачення. Реаль­ність проблеми була доведена під час зуст­річі з 12-річною дівчинкою; у 2013 році нею були описані схожі прояви. Очевидно, що її хвилювала ця проблема.

Про поширеність візуального снігу нещодавно повідомлялося на засіданні EAN, на котрому було представлено результати веб-дослідження. У рамках цього випробування пацієнтам, чисельність яких у популяції є доволі значною, ставили запитання щодо зору, а також деякі контрольні запитання (наприклад, стосовно діабету). Було обстежено понад 1 тис. осіб, з яких 3,7% мали зоровий сніг у вигляді постійних точок, а 2,2% – ​синдром зорового снігу (середній вік опитаних становив 50 років, співвідношення жінок і чоловіків – ​1,6:1). Ці дані зіставні з раніше опублікованими в Neurology щодо поправки на супутні захворювання, де близько 55% населення має головний біль і шум у вухах, а 59% – ​метеозалежну клініку. З’ясовано також, що симптоми відносно постійні в часі. При повторному опитуванні когорти у ­2011-2012 та 2018-2019 роках виявилося, що щільність і швидкість самого візуального снігу були повністю незмінними в понад 80% випадків.
Водночас професор P. Goadsby розповів, що відомо про патофізіологію, котра лежить в основі цього стану. Синдром зорового снігу є відносно новим станом з огляду на його дослідження. Найважливіший унесок у патофізіологію прийшов із візуалізації мозку. Було порівняно пацієнтів із синдромом зорового снігу та контрольної групи в стані спокою, потім їм давали завдання, де мала би з’являтися візуальна видимість снігу (як при неналаштованому телебаченні) в зоровому полі. Зберігаючи зорові ділянки v1, зони руху v5, мозочок, язикову кору, задіяну раніше, був змінений зв’язок між v1 і v5, тому візуальна рухова та первинна зорова кора, таламус і базальні ганглії з мовною корою та ділянкою зорового руху були в режимі замовчування та в стані уваги. Патофізіологія синдрому візуального снігу перебуває чітко в мозку.

Діагностика синдрому є цілком клінічною. Хоро­ший анамнез має включати чітку симптоматику, ретельне обстеження нервової системи, ока й очного дна офтальмологом.

Розповідаючи про методи лікування й дослідження, котрі досі тривають, доповідач звернув увагу на найбільший недолік, що існує наразі в терапії синдрому візуального снігу, – ​на сьогодні немає універсально ефективних методів лікування. Дослідження орієнтовані на розуміння біології за допомогою функціональної візуалізації й електрофізіологічних методів і намагання зрозуміти фармакологію, що стоїть за цим, аби мати змогу розробляти нові методи лікування.

Нові дослідження терапії розсіяного склерозу

Xavier Montalban (Лікарня Св. Михайла Університету Торонто, Канада; університетська лікарня Vall d’Hebron, м. Барселона, Іспанія) підготував виступ на тему: «Довгострокові результати II фази першого пер­орального інгібітора тирозинкінази Брутона (BTK) при розсіяному склерозі». Доповідач поділився своїми експертними висновками щодо обґрунтування застосування BTK евобрутинібу в лікуванні хворих на рецидивний розсіяний склероз, а також навів огляд основних результатів ефективності та безпеки відкритого розширеного дослідження II фази та переваг, які цей засіб надає порівняно із сучасними терапевтичними можливостями. Обґрунтування полягає в тому, що патогенез хвороби опосередковується периферичними та цент­ральними клітинами імунної клітини, включаючи не тільки Т- та В‑клітини, а й мієлоїдні клітини та стійкі ­гліальні клітини ЦНС. BTK відіграє певну роль і в сигналізації макрофагів, адже є різновидом рецепторів. Завдяки цим подвійним способам дії, що впливають на В‑клітини та мієлоїдні клітини, ВТК є дуже привабливою молекулою, котру слід вивчати при розсіяному склерозі. Це може бути перевагою щодо інших молекул.

Доповідач також навів огляд нещодавнього дослідження II фази, його популяції пацієнтів і довго­строкових результатів ефективності та безпеки. У дослідженні II фази, що опубліковано торік у журналі New England Journal of Medicine, порівняли різні дози евобрутинібу та плацебо. Через 24 тиж (на основі Т1-зважених МРТ‑­зображень підсилювачем гадолінієм) евобрутиніб значно зменшив кількість уражень головного мозку порівняно з плацебо протягом 12-24 тиж лікування. До того ж він добре переносився. Отже, всі ці результати разом із даними про безпеку підходили для випробувань ІІІ фази.

Щодо обмежень цього дослідження, то варто підкреслити, що вони є загальними для досліджень II фази. Так, відібрана для дослідження популяція пацієнтів із рецидивним розсіяним склерозом – ​це невелика кількість пацієнтів. Також має значення мала тривалість випробування ІІІ фази.

Хронічна мігрень і медикаментозно індукований головний біль

Hans-Christoph Diener із медичного факультету Університету Дуйсбург-Ессен, Інституту медичної інформатики, біометрії та епідеміології (Німе­ччина) зосередився на хронічній мігрені та головному болю, спричиненому надмірним уживанням ліків. Він розповів про незадоволені потреби в лікуванні хронічної мігрені та головного болю внаслідок надмірного вживання медикаментів, а також поділився експертною думкою щодо випробування PROMISE‑2, в якому оцінювали ефективність і безпеку ептинезумабу – гуманізованого моноклонального антитіла проти пептиду, пов’язаного з геном кальцитоніну (calcitonin gene-related peptide – CGRP), як профілактичного лікування хронічної мігрені.

На початку доповіді H.-C. Diener порушив таке питання: «Чим головний біль від надмірного вживання медикаментів відрізняється від мігрені без надмірного використання медикаментів?». Головний біль через надмірне вживання ліків – ​це головний біль у тих, хто має первинне захворювання, наприклад ­мігрень, понад 15 епізодів головного болю на місяць, а також приймає більш як 10 днів/міс специфічні препарати для лікування нападів мігрені, як-от триптани; чи прий­має більш ніж 15 днів/міс прості аналгетики, як-от ібупрофен. Існує ще один термін – ​надмірне вживання лікарських засобів. Наприклад, якщо людина 11 днів прий­має триптани, а голова болить тільки 11 днів, то це не є головним болем через надмірне вживання лікарських засобів; це лише надмірне вживання лікарських засобів. Отже, існують три терміни – ​надмірне вживання лікарських засобів, хронічна мігрень зі зловживанням лікарськими засобами та без нього.

Розкриваючи незадовільні потреби в лікуванні хронічної мігрені та головного болю внаслідок надмірного вживання ліків, професор підкреслив: проблема полягає в тому, що люди, котрі мають головні болі внаслідок надмірного вживання медикаментів і хронічну мігрень, важко піддаються лікуванню. Головна проблема – ​неста­більність результатів рандомізованих випробувань. Так, донедавна існували лише наукові дані про ­топірамат і ботулотоксин А, ефективні в осіб із хронічною мігренню та головними болями внаслідок надмірного вживання лікарських засобів. Це змінилося з моноклональними антитілами проти рецепторів CGRP, оскільки всі ці випробування мали підгрупу пацієнтів у дослідженнях хронічної мігрені, котрі надмірно використовували ліки. Очевидно, що вони також мали користь від моноклональних антитіл.

Окрім того, доповідач навів огляд дослідження PROMISE‑2 та його основних результатів щодо ефективності та безпеки. Випробування за участю 1070 пацієнтів із хронічною мігренню передбачало розподіл на три групи лікування: плацебо, 100 чи 300 мг ептинезумабу внутрішньовенно, що вводилися на початку та після 3 міс. У цьому випробуванні ептинезумаб явно перевершував плацебо за первинною кінцевою точкою – ​зниженням нападів мігрені протягом місяця. Приблизно в 40% пацієнтів (n=431) були заздалегідь діагностовані головні болі через надмірне вживання лікарських засобів. Отже, лікарі, котрі брали участь у випробуванні, знали, як ідентифікувати цих пацієнтів. Дуже важливим є те, що ці пацієнти також явно мали користь від ептинезумабу (на відміну від плацебо).

Варто розглянути проблеми, що постають при тривалому лікуванні хронічного головного болю ептинезумабом. Одна з них полягає у відсутності доказів того, що цей препарат працює при хронічній мігрені; він працює в підгрупі осіб із хронічною мігренню та головними болями внаслідок надмірного вживання ліків. Окрім того, хороша новина полягає в тому, що багато хто з цих пацієнтів (приблизно більш як половина) через 3 міс уже не відповідають критеріям надмірного використання ліків. Наразі є кілька запитань без відповіді; одне з найважливіших: що відбувається з цими пацієнтами, коли припиняється лікування? Це щось на кшталт синд­рому відміни, тому пацієнтам, які відчувають покращення, згодом (після відміни лікування) знову гіршає. Отже, знадобиться дослідження, під час якого проводитиметься лікування пацієнтів протягом півроку; надалі їх буде рандомізовано на плацебо чи активну терапію. Про ботулінічний токсин А відомо те, що половина пацієнтів залишаються стабільними; їхній стан покращується. Отже, вони більше не потребують лікування. Водночас іншій половині хворих стане гірше в разі, якщо припинити профілактичне лікування, тому вони потребуватимуть його продовження. Щодо моноклональних антитіл цей аспект не вивчено.

Залишаються невирішеними питання щодо застосування антитіл, орієнтованих на CGRP, для профілактики та лікування мігрені. Ці препарати дуже добре переносяться. Раніше (на відміну від традиційних препаратів сьогодення) використовувалися β-блокатори, амітриптилін. Головною проблемою цих препаратів була не ефективність, а переважно побічні ефекти, люди припиняли лікування через несприятливі явища. Натомість великою перевагою моноклональних антитіл є те, що вони майже не мають побічних ефектів. Водночас CGRP є дуже важливим препаратом, який діє на судини з бляшками, в надзвичайних ситуаціях (наприклад, коли стався інсульт або коли виявлено гострий коронарний синдром, хворобу Рейно чи якусь іншу схожу судинну патологію, невідомо, що може статися в той чи інший момент, а також те, чи матиме це якийсь негативний вплив). Типовим прикладом слугує кровотеча, де можна спазмувати судину. Відомо також, що CGRP запобігає вазоспазму, хоча це абсолютно не достеменно. Щоб дізнатися, має це згубний вплив або ні, потрібно буде спостерігати тисячі та десятки тисяч пацієнтів.

Підготував Зія Меліков

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 11 (480), червень 2020 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Неврологія

08.09.2020 Кардіологія Неврологія Коморбідна депресія на тлі ішемічної хвороби серця: ефективність венлафаксину

На даний час депресивні розлади є однією із провідних медико-соціальних проблем. ВООЗ порівнює депресію з епідемією, що охопила людство. Депресивні розлади займають перше місце серед причин втрати працездатності в економічно розвинених країнах. Депресія часто зустрічається при різних станах: артеріальній гіпертензії (АГ), ішемічній хворобі серця (ІХС), інсульті, хронічних захворюваннях легень, онкопатології, цукровому діабеті (ЦД), синдромі набутого імунодефіциту, хворобі Паркінсона, а також у разі втрати зору і слуху. ...

31.08.2020 Неврологія Нейроповедінкові наслідки черепно-мозкової травми: актуальність і можливості корекції

Черепно-мозкова травма (ЧМТ) є важливою медико-соціальною проблемою. Нещодавній огляд епідеміологічних досліджень у Європі показав, що розповсюдженість ЧМТ становить 235 госпіталізованих випадків (включаючи й летальні) на 100 тис. населення. Від ЧМТ страждають переважно особи молодого працездатного віку у зв’язку зі збільшенням кількості дорожньо-транспортних пригод, воєнних конфліктів, спортивно-побутових ушкоджень. Нерідко наслідки ЧМТ спричиняють стійку втрату працездатності, а в тяжких випадках – інвалідизацію, що потребує великих матеріальних витрат для проведення лікувально-реабілітаційних заходів....

17.08.2020 Неврологія Лечение пациентов с болезнью малых сосудов мозга: потенциал применения Цеброфита

В марте 2020 года в Харькове прошла научно-практическая конференция с международным участием «Актуальные вопросы современной неврологии». Возможный потенциал применения Цеброфита, экстракта герициума, в лечении пациентов с болезнью малых сосудов мозга представил в рамках мероприятия заведующий отделом сосудистой патологии головного мозга и реабилитации Института неврологии, психиатрии и наркологии НАМН Украины, д. мед. н., профессор Владислав Николаевич Мищенко....

12.08.2020 Неврологія Місце В-вітамінних комплексів у лікуванні больового синдрому

Больовий синдром – ​одна з найвагоміших проблем, з якими щодня стикаються неврологи, терапевти, ревматологи, нейрохірурги та рефлексотерапевти. Біль поширений при широкому спектрі захворювань, як-от периферичні невропатії, дегенеративно-дистрофічні захворювання хребта тощо, призводить до суттєвого зниження якості життя й функціональної активності пацієнтів. ...