Сучасний погляд на фармакотерапію неалкогольної жирової хвороби печінки у пацієнтів із запальними захворюваннями кишечнику

19.07.2020

Стаття у форматі PDF

Одним із актуальних питань сучасної гастроентерології є вибір оптимальної тактики лікування пацієнтів із коморбідними неалкогольною жировою хворобою печінки (НАЖХП) та запальними захворюваннями кишечнику (ЗЗК), враховуючи їх патогенетичні взаємодії. Адже при порушенні однієї з ланок цієї складної системи (наприклад, при ураженні печінки) збільшується навантаження на детоксикаційну функцію мікрофлори кишечнику, що призводить до її виснаження та нового посиленого впливу неутилізованих шкідливих продуктів обміну на структуру та діяльність гепатоцитів.

У рамках науково-практичної конференції з міжнародною участю «Запальні та функціональні захворювання кишечнику» сучасним поглядом на проблему ефективного лікування НАЖХП у пацієнтів із ЗЗК виступила доктор медичних наук, професор Олена Михайлівна Левченко. У своєму виступі вона надала сучасне визначення НАЖХП, згідно з яким в основі цієї патології лежить наявність стеатозу печінки за даними візуалізуючого чи гістологічного дослідження при відсутності причин, які викликають вторинне накопичення жиру в печінці, таких як споживання великої кількості алкоголю (>30 г/день для чоловіків та >20 г/день для жінок) чи попередній прийом стеатогенних препаратів (N. Chalasani et al., 2018). Актуальність теми зумовлена тим, що НАЖХП є найбільш поширеною патологією серед захворювань печінки (55,8%), яка у 21,7% випадків призводить до розвитку цирозу печінки та підвищення ризику виникнення гепатоцелюлярної карциноми (ГЦК; V.W. Setiawan et al., 2016). 

У клінічній практиці лікарів НАЖХП часто пов’язана з іншими супутніми патологіями, такими як метаболічний синдром, цукровий діабет, ожиріння, жовчнокам’яна хвороба та синдром надмірного бактеріального росту (СНБР), які погіршують перебіг основного захворювання. 

Кишкова мікрофлора – складний метаболічний орган, подібний до печінки, дефекти функціонування якого призводять до серйозних порушень здоров’я (Б.А. Шендеров, 1998). У нормальних умовах діяльність здорового мікробіому кишечнику забезпечує детоксикаційну, антимутагенну та антиканцерогенну функції завдяки гідролізу продуктів метаболізму білків, ліпідів та вуглеводів, декон’югації жовчних і гідроксилювання жирних кислот, інактивації гістаміну, ксенобіотиків, руйнування токсичних метаболітів та небажаних ферментів (В.М. Бондаренко та ін., 2008). 

На сьогодні відомо, що СНБР у пацієнтів із НАЖХП виступає як можливий фактор розвитку стеатозу та стеатогепатиту. Адже печінка та мікрофлора кишечнику є двома взаємопов’язаними детоксикаційними системами організму. При пошкодженні гепатоцитів та зниженні їх функціональної активності посилюється вплив токсичних речовин на мікрофлору кишечнику. Внаслідок порушення балансу кишкового мікробіому відбувається накопичення ендотоксинів та активація продукції прозапальних цитокінів (фактора некрозу пухлини-α (TNF-α), інтерлейкіну-6 (IL-6), IL-8), які сприяють посиленому навантаженню на детоксикаційну функцію печінки та подальшому метаболічному ураженню органа (П.О. Богомолов, 2003; А.О. Буеверов, 2012).

Механізм формування стеатозу печінки у пацієнтів з патологією кишечнику починається із надлишкового надходження в гепатоцит із кишечнику продуктів гідролізу ліпідів, глюкози, фруктози, галактози, алкоголю. В результаті надмірної концентрації жирних кислот та порушення глюконеогенезу відбувається посилення продукції тригліцеридів, порушення виведення ліпопротеїдів дуже низької щільності, які транспортують ліпіди в гепатоцит, та перевантаження клітин печінки вільними жирними кислотами, що на кінцевому етапі призводить до активації пероксидного окислення ліпідів. 

Важлива роль у подальшій трансформації стеатозу в стеатогепатит належить транслокації мікрофлори кишечнику та надходженню мікробів, бактеріальних ліпополісахаридів і токсинів у печінку через систему портальної вени. Внаслідок цього відбувається підвищення продукції прозапальних цитокінів жировою тканиною (цитотоксичний ефект), збільшення концентрації вільних жирних кислот (пряма пошкоджувальна дія на мембрани гепатоцитів), накопичення реактивних форм кисню (розвиток оксидативного стресу) та утворення надмірної кількості високотоксичних ксенобіотиків.

При відсутності лікування та прогресуванні стеатогепатиту внаслідок активації цитолізу відбувається вихід жирових залишків у міжклітинний простір, що провокує розвиток інтерстиціального запалення, яке в поєднанні з механічним і запальним пошкодженням печінкових вен згодом призводить до активації фіброзу та розвитку цирозу печінки.

НАЖХП називають «мовчазним» захворюванням, адже клінічні прояви хвороби та лабораторні дані не завжди дають можливість швидко встановити діагноз. Основними скаргами у таких пацієнтів є патологічна втома (44%), когнітивна дисфункція (50%) та можлива втрата свідомості (43%), які, за даними опитувальників оцінки повсякденної активності пацієнтів (Patient Reported Outcome Measures Health Assessment Questionnaire, PROMs-HAQ), істотно впливають на щоденну діяльність та якість життя 69% обстежуваних (J.L. Newton, 2010). Тому через відносно неспецифічні симптоми НАЖХП часто недооцінюють у сучасній структурі захворюваності, адже тільки у 39,4% пацієнтів із підвищеним рівнем аланінамінотрансферази (АЛТ) підозрюють цю патологію, з них тільки 21,5% встановлюють діагноз. Більшості пацієнтів із підтвердженою патологією (15%) надають рекомендації щодо зміни способу життя, проте тільки 10,5% хворих спрямовують до вузьких спеціалістів. Інші 60% недіагностованих пацієнтів навіть не підозрюють про наявність у них НАЖХП, яка з часом може прогресувати до цирозу печінки та закінчитися смертю (P. Blais et al., 2015; С.D. Byrne et al., 2015).

Важливим етапом подальшого ефективного лікування є також проведення диференційної діагностики НАЖХП з іншими хронічними захворюваннями печінки, починаючи від алкогольної жирової хвороби печінки, вірусних гепатитів до вторинного неалкогольного стеатогепатиту при синдромі мальадсорбції, дивертикульозі товстої кишки, СНБР, швидкому зниженні маси тіла та тривалому (більше 2 тижнів) парентеральному харчуванні. 

Оскільки важливими предикторами розвитку цієї патології є наявність ожиріння, цукрового діабету та метаболічного синдрому, то одним із завдань терапії є зменшення впливу супутніх негативних метаболічних факторів на перебіг захворювання шляхом корекції способу життя. У дослідженні G. Musso et al. (2012) було виявлено, що зниження маси тіла на ≥10% запобігає прогресуванню захворювання, проте не впливає на зменшення гістологічної активності. E. Vilar-Gomez et al. (2015) отримали інші дані про вплив корекції маси тіла на ≥10% на морфологічне регресування НАЖХП. Сьогодні пацієнтам із НАЖХП рекомендують дотримуватися середземноморської дієти, до складу якої входить велика кількість овочів, фруктів, зелені, морепродуктів, риби, оливкової олії та яка виключає трансжири. 

Відповідно до рекомендацій Американської асоціації з вивчення захворювань печінки (American Association for the Study of Liver Diseases, AASLD) 2018 р., у лікуванні НАЖХП необхідно надавати перевагу лікарським засобам, які можуть сприяти сповільненню прогресування захворювання. Таким препаратом на українському фармацевтичному ринку є Гептрал® 500 мг (компанія Abbott), діючою речовиною якого є адеметіонін (S-аденозил-L-метіонін – SAMe), ефективність якого підтверджена численними науковими даними.

У подвійному сліпому рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні всіх учасників (84 пацієнти) було поділено на 3 клінічні групи: у першій пацієнти приймали препарат Гептрал® у дозі 1200 мг/добу перорально, у другій – 800 мг/добу, у третій отримували плацебо. Тривалість прийому лікарського засобу склала 4 місяці. У результаті тривалого лікування препаратом Гептрал® було відзначено його позитивний вплив на зменшення клінічних проявів астенічного синдрому та ступеня вираженості стеатозу за даними ультразвукового дослідження (УЗД), а також зниження рівня біохімічних маркерів цитолізу (АЛТ та аспартатамінотрансферази – АСТ). Крім того, пацієнти, які приймали препарат Гептрал® у дозі 1200 мг/добу, швидше досягли бажаного результату лікування, ніж група, яка приймала по 800 мг/добу, що свідчить про дозозалежний ефект адеметіоніну (А.Ю. Барановский и соавт., 2010).

В іншому рандомізованому дослідженні L. Boming et al. (2011) взяли участь 62 пацієнти з НАЖХП та внутрішньопечінковим холестазом (ВПХ), яких було розділено на 2 клінічні групи: в основній хворим було призначено препарат Гептрал® у дозі 1000 мг/добу, а в контрольній – вітамін С у дозі 600 мг/добу. Тривалість лікування склала 8 тижнів. У результаті дослідження було виявлено, що у пацієнтів, які приймали адеметіонін, спотстерігалася нормалізація біохімічних маркерів цитолізу (АЛТ та АСТ) та зниження рівня тригліцеридів ≥30%, загального холестерину ≥20% (p <0,05). Отже, клінічна ефективність застосування препарату Гептрал® у пацієнтів із НАЖХП та ВПХ була вищою, ніж у контрольній групі, та склала 90,3%. 

Результати обсерваційного проспективного мультицентрового дослідження за участю 253 пацієнтів, які приймали адеметіонін у дозі 800-1200 мг/добу протягом 6 тижнів, свідчать про нормалізацію рівня біохімічних маркерів цитолізу (АЛТ, АСТ, γ-глутамілтранспептидази – ГГТП), зменшення проявів жовтяниці, свербежу та втоми у пацієнтів цієї групи (p≤0,01) (M.P. Virukalpattigopalratnam et al., 2013).

Отримані результати клінічних досліджень свідчать про клінічну ефективність застосування пацієнтами з НАЖХП та ВПХ адеметіоніну (препарату Гептрал®), який за хімічною будовою є похідним амінокислоти метіоніну та аденозинтрифосфату. SAMe бере участь більше ніж у 100 біохімічних реакціях метилювання, виступаючи основним донором метильних груп (CH3) для подальшого синтезу фосфатидилхоліну та ДНК у печінці та нейромедіаторів у головному мозку. Тому в умовах дефіциту адеметіоніну знижується активність реакцій трансметилювання, транссульфурування, що індукує розвиток стеатозу та стеатогепатиту (через 8 місяців) та ГЦК (через 14 місяців) в експериментальному дослідженні (S.C. Lu, 2001). 

 Представлені наукові дані свідчать про участь адеметіоніну в перебігу багатьох клітинних реакцій, які забезпечують нормальне функціонування організму людини в цілому. Тому пацієнтам із НАЖХП та ВПХ рекомендовано застосовувати препарат Гептрал®, при прийомі якого покращується самопочуття, зменшується відчуття втоми, вираженості холестатичного та цитолітичного синдромів, покращується ліпідний профіль та знижується ступінь стеатозу печінки за даними УЗД (А.Ю. Барановский и соавт., 2010; L. Boming et al., 201; M.P. Virukalpattigopalratnam et al., 2013).

На українському фармацевтичному ринку препарат Гептрал® представлений у 2 формах випуску: ліофілізованого порошку для ін’єкцій 500 мг і таблеток 500 мг. Рекомендована схема введення лікарського засобу базується на дозо- та часозалежних ефектах: спочатку препарат Гептрал® необхідно вводити у дозі 500-1000 мг (1-2 флакони) внутрішньовенно чи внутрішньом’язово протягом 14 днів, а згодом перейти на пероральний прийом по 500 мг 2-3 рази на добу протягом 8 тижнів. За необхідності курс лікування можна повторити.

Застосування препарату Гептрал® у пацієнтів із НАЖХП та ВПХ, а також ЗЗК може бути одним із важливих чинників успішного лікування, адже відновлення структури та функцій гепатоцитів сприяє подальшому зменшенню детоксикаційного навантаження на мікрофлору кишечнику і тим самим може поліпшити клінічний перебіг коморбідної патології.

Підготувала Ірина Неміш

Тематичний номер «Гастроентерологія. Гепатологія. Колопроктологія» № 2 (56) 2020 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Гастроентерологія

28.07.2020 Гастроентерологія Педіатрія Використання пробіотиків при гострому гастроентериті у дітей

Робоча група (РГ) з питань пре- та пробіотиків Європейського товариства дитячої гастроентерології, гепатології та нутриціології (European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition, ESPGHAN) у 2020 році розробила оновлені рекомендації щодо застосування пробіотиків при гострому гастроентериті (ГГЕ) у раніше здорових немовлят і дітей. Ці рекомендації не стосуються дітей із хронічними захворюваннями та імунодефіцитними станами....

23.07.2020 Гастроентерологія Онкологія та гематологія Наследственный рак органов желудочно-кишечного тракта

В предыдущем номере была опубликована статья, посвященная семейному и наследственному раку молочной железы. Сегодня мы продолжаем обсуждать тему наследственных опухолей на примере рака органов желудочно-кишечного тракта (желудка, толстой кишки и поджелудочной железы)....

19.07.2020 Гастроентерологія Современные подходы к гастроэнтерологическому обследованию больных с железодефицитной анемией

Анемия является очень распространенным диагнозом как у мужчин, так и у женщин, а дефицит железа (ДЖ) – наиболее частая причина анемии во всем мире. В США в 1999-2000 гг. 2% мужчин в возрасте 16-69 лет, 12% женщин в возрасте 12-49 лет и 9% женщин в возрасте 50-69 лет страдали ДЖ, 4% женщин в возрасте 20-49 лет и 3% женщин в возрасте 50-69 лет имели железодефицитную анемию (ЖДА) [1]. Общая распространенность ЖДА в Северной Америке в 2010 году составляла 2,9% [2]....

19.07.2020 Гастроентерологія Необстежена диспепсія: практичні рекомендації Української гастроентерологічної асоціації та результати післямаркетингового дослідження Empiric DSR

Диспепсія – це один з найбільш поширених симптомокомплексів, що зустрічаються в практиці внутрішньої медицини. Диспепсія є глобальною проблемою, проте її розповсюдженість суттєво відрізняється в різних регіонах. Систематичні огляди свідчать, що симптоми диспепсії в усьому світі мають близько 20% населення, в деяких країнах вони є причиною 4-10% усіх звернень за медичною допомогою. Загалом захворюваність на диспепсію є вищою в західних популяціях порівняно зі східними....