Онкогинекологическая патология: роль опухолевых маркеров в диагностике и прогнозе

24-26 сентября 2014 года в г. Киеве в рамках научно-практической конференции с международным участием и пленума Ассоциации акушеров-гинекологов Украины «Инновационные подходы в акушерстве, гинекологии и репродуктологии» состоялось заседание, посвященное превентивной онкогинекологии и предопухолевым состояниям женской репродуктивной системы. На этом заседании кандидат медицинских наук Андрей Игоревич Рыбин (Одесский национальный медицинский университет)  рассмотрел роль опухолевых маркеров в диагностике и мониторинге гинекологического рака.

В начале доклада была актуализирована проблема многообразия существующих маркеров, которая, с одной стороны, является причиной дезориентации врачей акушеров-гинекологов, с другой – может служить основой либо переоценки, либо недооценки их диагностической и прогностической роли. Как правило, первый специалист, с которым контактирует пациентка после получения ответа из лаборатории – это акушер-гинеколог женской консультации, и от его профессиональной оценки выявленных отклонений в концентрациях опухолеассоциированных маркеров во многом зависит дальнейший путь пациентки и в целом ее доверие к врачам. Акушер-гинеколог должен уметь правильно интерпретировать результаты тестов, учитывая, что повышение концентрации того или иного опухолевого маркера не обязательно свидетельствует о наличии онкологического процесса. Это побуждает еще раз расставить акценты в оценке маркеров как инструмента в диагностике опухолей в практике гинеколога и онкогинеколога.
А.И. Рыбин напомнил, что в группу опухолеассоциированных маркеров входят белки с углеводным или липидным компонентом, для которых характерна повышенная концентрация в биологических жидкостях онкологических больных, причем их концентрация коррелирует с возникновением и динамикой злокачественного процесса. Методы определения опухолевых маркеров в сыворотке крови основываются на реакции антиген-антитело (радиоиммунологический, иммуноферментный, хемолюминесцентный). Маркеры характеризуются таким параметром, как чувствительность (доля истинно положительных результатов в группе онкологических больных) и специфичность (доля истинно отрицательных результатов в группе здоровых лиц и пациентов с доброкачественными новообразованиями). В настоящее время не найдено ни одного идеального маркера, имеющего чувствительность и специфичность на уровне 100%.
Сегодня известны опухолевые маркеры для таких онкогинекологических заболеваний, как рак яичника, рак тела и шейки матки, рак вульвы, а также для рака грудной железы. Анализ опухолевых маркеров позволяет лечащему врачу получить дополнительную информацию о характере и распространенности заболевания еще до начала лечения, прогнозировать агрессивность течения заболевания, осуществлять контроль эффективности терапии, а также проводить мониторинг после окончания лечения.

В целом существующие сегодня опухолевые маркеры не могут использоваться как самостоятельный метод диагностики злокачественной опухоли, но в сочетании с другими методами способны приобретать большое значение. Исключением является простатический специфический антиген (ПСА), который сегодня используется в ранней диагностике рака предстательной железы.

Уровень некоторых маркеров может повышаться при доброкачественных опухолях и различных воспалительных процессах, однако в этих случаях их уровень обычно ниже, чем при раке. Во всех ситуациях, когда у пациентки повышен уровень соответствующего маркера, следует исключить наличие опухоли. Онкологическая настороженность акушера-гинеколога в этом случае состоит не в том, чтобы направлять пациентку на прием к онкогинекологу при любом повышении уровня соответствующих опухолевых маркеров, а в назначении женщине дополнительных обследований, способных уточнить данные лабораторных исследований и прояснить клиническую картину. Результаты дополнительного (клинического) обследования помогут определить, нужно ли направлять пациентку напрямую к онкогинекологу или же продолжать ее наблюдение. При исключении опухоли рекомендуется повторить анализ (определение того же маркера или маркеров) через 1-1,5 мес.
Следует учитывать, что при наличии злокачественного заболевания может не наблюдаться повышения уровня опухолевых маркеров. Так, не редка ситуация, когда даже при распространенном раке яичника (РЯ) уровень соответствующих опухолевых маркеров остается нормальным. Это связывают с тем, что у ряда больных опухолевые клетки не синтезируют данный маркер, и уровень его может сохраняться нормальным при развитии и прогрессии заболевания.

Определение опухолевых маркеров у онкологических больных дает существенные преимущества в случаях:
• когда необходимо оценить эффективность проведенной терапии и при необходимости изменить схему лечения;
• принять решение о прекращении или продлении специфического лечения;
• осуществить раннюю диагностику развития рецидива заболевания (до появления других признаков).

Наибольшее значение в клинической практике гинеколога и онкогинеколога имеют такие маркеры, как СА-125, человеческий эпидидимальный протеин 4 типа (HE4), раково-эмбриональный антиген (РЭА), хорионический гонадотропин человека (ХГЧ), антиген плоскоклеточного рака SCCА.
СА-125 – гликопротеин, онкомаркер РЯ и его метастазов. Повышен у 80% больных РЯ. Имеет большое значение для оценки эффективности лечения РЯ и прогноза течения заболевания, но что касается диагностики заболевания – может рассматриваться только как дополнительный маркер. При возобновлении опухолевого процесса концентрация СА-125 в крови начинает возрастать за 2-6 мес до его клинического проявления. При развитии РЯ уровень СА-125 начинает увеличиваться за 2-3 года до клинического проявления заболевания. В то же время уровень СА-125 может повышаться при доброкачественных заболеваниях яичников, воспалительных процессах и эндометриозе. В некоторых случаях данный маркер может повышаться при беременности, лактации и менструации. Таким образом, повышенный уровень маркера рака CA-125 не является исчерпывающим доказательством наличия онкологического заболевания. В качестве маркера ранней диагностики целесообразно регулярно определять уровень этого маркера у женщин после 50 лет, поскольку именно на этот период приходится пик заболеваемости РЯ. Недавние зарубежные исследования (как ретроспективные, так и проспективные) с участием больших групп женщин показали, что устойчивое повышение СА-125 является неблагоприятным фактором и требует тщательного дополнительного обследования пациентки.
HE4 принадлежит к семейству ингибиторов протеиназ и экспрессируется в нормальном эпителии репродуктивных органов, верхних дыхательных путей и поджелудочной железы. Имеет наибольшую чувствительность для эпителиального РЯ, особенно на ранней стадии заболевания. При этом уровень HE4 повышен уже на доклинической стадии РЯ. Так, уже на начальных стадиях отмечается повышенная экспрессия гена HE4 в 93% случаев серозной карциномы и в 100% – эндометриоидной. В то же время в нормальных тканях и доброкачественных новообразованиях, а также в муцинозных карциномах экспрессия этого гена минимальна. В целом чувствительность HE4 намного превышает таковую у СА-125: повышенный уровень HE4 выявляется примерно у половины пациенток с РЯ, у которых уровень СА-125 оставался нормальным.
За счет одновременного определения НЕ4 и СА-125 можно существенно повысить диагностическую чувствительность и специфичность в оценке развития эпителиального РЯ, а также в определении ранних стадий. Два этих биомаркера хорошо дополняют друг друга.
РЭА у здоровых лиц в сыворотке крови не выявляется вообще или обнаруживается в очень малых концентрациях (до 5,0 нг/мл; у хронических курильщиков этот уровень может быть немного выше). Известно, что примерно в 90% случаев этот маркер повышен у больных раком толстой кишки, желудка и поджелудочной железы, однако может быть повышен и при опухолях других локализаций. Известно, что уровень РЭА достоверно повышен у 25-40% больных раком легкого, 40% пациентов с лимфомами, 30-50% больных медуллярным раком щитовидной железы, 20-30% пациентов с обнаруженным раком грудной железы, 15% больных меланомой, а также у 20-30% пациентов с опухолями яичника и у 20% – с наличием рака шейки матки (РШМ). Кроме того, у 10-20% лиц с доброкачественными опухолями также выявляется повышенный уровень РЭА. Уровень данного маркера в крови напрямую зависит от стадии заболевания, общей массы опухоли и наличия отдаленных метастазов. Показано, что через несколько дней после радикального удаления опухоли уровень РЭА в крови нормализуется. Большой интерес с точки зрения клинической практики представляют данные, согласно которым пациентки, у которых уровень РЭА в сыворотке крови выше 10,0 нг/мл, чаще проявляют резистентность к системной химиотерапии.
Мониторинг концентрации РЭА при РЯ и РШМ может использоваться для контроля эффективности терапии. Успешное химиотерапевтическое или лучевое лечение приводит к нормализации антигена в крови, паллиативная терапия не сопровождается достоверным снижением уровня РЭА. Если после хирургического вмешательства концентрация РЭА не снижается, это считается достоверным маркером отсутствия радикальности хирургического лечения.
Новый подъем уровня РЭА свидетельствует о рецидиве опухоли или о развитии метастазов и в 60-70% случаев наблюдается за 3-6 мес до проявления клинических симптомов. Определять РЭА следует не реже 1 раза в 2 мес. При диагностике онкологических заболеваний и при мониторинге течения заболевания помимо РЭА целесообразно определять комбинацию других опухолевых маркеров.
ХГЧ у здоровых женщин синтезируется с 6-го дня беременности, а после 18 нед количество его снижается. В более поздних периодах повышение этого маркера у беременных отмечается при трофобластической болезни, в том числе при хорионкарциноме яичника или плаценты. ХГЧ широко используется в диагностике трофобластической болезни и мониторинге эффективности ее лечения. Этот маркер является одним из основных диагностических критериев для данного заболевания и включен в международные стандарты. Существенное повышение уровня ХГЧ у небеременных женщин указывает на наличие злокачественного процесса в репродуктивных органах, так же как и повышение этого маркера у мужчин (рак яичка).
SCCА повышается при РШМ. Используется как при первичной диагностике (формирование групп риска), так и при мониторинге эффективности лечения этого онкологического заболевания. Кроме того, поскольку этот же маркер повышается при раке вульвы, он может использоваться при мониторинге эффективности терапии и этого вида рака. Мониторинг маркера SCCА может быть важным инструментом наблюдения за пациентками, завершившими лечение (хирургическое, лучевую, химиолучевую терапию) по поводу РШМ с целью раннего выявления рецидива.
Завершая выступление, докладчик подчеркнул, что хотя опухолевые маркеры не вполне оправдали первоначальные ожидания в отношении чувствительности и специфичности, при определенных клинических ситуациях большинство из них имеют важное диагностическое значение. Биохимические исследования должны подкрепляться клиническими. Обсуждаемые опухолевые маркеры обладают прогностическими свойствами и способствуют выбору адекватной терапии еще до начала лечения.

Тесты на опухолевые маркеры представляют собой информативные, простые в исполнении, доступные и нетравматичные методы наблюдения за онкологическими больными. Опухолевые маркеры являются наиболее чувствительным средством диагностики рецидива, позволяют выявить рецидив в доклинической фазе его развития, часто за несколько месяцев до появления первых симптомов. Они считаются лучшими индикаторами чувствительности опухоли к лекарственному воздействию и позволяют своевременно изменить лечебную тактику, если терапия оказывается неэффективной. Кроме того, исследовать опухолевые маркеры весьма полезно у лиц с повышенным онкологическим риском.

Подготовилa Катерина Котенко