Метформін: ефективний і безпечний протидіабетичний препарат із кардіопротекторними властивостями

15.11.2020

Стаття у форматі PDF

У пацієнтів із цукровим діабетом (ЦД) 2 типу провідною причиною смерті є кардіоваскулярні захворювання. З огляду на це важливо, щоби протидіабетичні препарати не лише знижували рівень глюкози в крові, а й захищали від кардіальних і судинних подій. Останніми роками з’являється дедалі більше свідчень, що саме таким препаратом є метформін.

23 вересня в рамках 56-го (віртуального) конгресу Європейської асоціації з вивчення діабету (EASD) за підтримки фармацевтичної компанії Merck KGaA відбувся симпозіум, присвячений кардіопротекторним властивостям метформіну (Глюкофаж, Глюкофаж XR) у пацієнтів із діабетом.

Зі вступним словом до учасників симпо­зіуму звернувся ­професор ­Ґунтрам ­Шернтханер (клініка ­Рудольфстіфтунг, ­Віденський уні­верситет, Австрія). Він зазначив, що метформін має понад 60 років ефективного та безпечного використання й дотепер є найбільш застосовуваним у світі глюкозознижувальним препаратом у пацієнтів із ЦД 2 типу. Метформін є ефективним у зниженні глікованого гемоглобіну (HbA1c), забезпечує помірне зниження маси тіла та при цьому не підвищує ризику гіпоглікемії. В усіх сучасних настановах рекомендовано призначати метформін у першій лінії терапії ЦД 2 типу. Кардіопротекторні властивості метформіну було продемонстровано в численних спостережних дослідженнях у пацієнтів з ішемічною хворобою серця (ІХС), серцевою недостатністю (СН) і хронічною хворобою нирок. Нещодавній метааналіз 26 досліджень із загальною участю 815 839 пацієнтів показав, що лікування метформіном асоціюється зі значним зниженням загальної смертності на 26%. На думку Ґ. Шернтханера, метформін не має замінюватися монотерапією інгібіторами натрій-­глюкозного транспортного протеїну-2 (SGLT‑2) або агоністами глюкагоноподібного пептиду-1 (GLP‑1), натомість його доцільно комбінувати з цими препаратами на ранніх стадіях ЦД 2 типу для ефективного захисту пацієнтів від кардіоваскулярних ускладнень.

Професор ­Кліффорд ­Бейлі (Університет Астона, м. Бірмінгем, Велика Британія) розповів про вплив метформіну на великі кардіоваскулярні події (major adverse cardiovascular events, MACE).

Використання метформіну як препарату першої лінії фармакотерапії ЦД 2 типу обґрунтоване його високою глюкозознижувальною ефективністю за відсутності значної гіпоглікемії чи збільшення маси тіла. Метформін також зменшує інсулінорезистентність, знижує базальну гіперінсулінемію та, як було продемонстровано в проспективних конт­рольованих спостережних дослідженнях і аналізах великих баз даних, асоціюється зі зниженням довготривалого кардіоваскулярного ризику. Наприклад, у дослідженні UKPDS у пацієнтів з уперше діагностованим ЦД 2 типу й надмірною масою тіла після 10,7 року лікування метформіном знижувався ризик інфаркту міокарда на 39%, коронарної смерті – ​на 50%, інсульту – ​на 41% і смерті від будь-яких причин – ​на 36% порівняно з відсутністю фармакотерапії. Зниження цих ризиків було суттєвішим порівняно з інтенсивною терапією з використанням похідних сульфонілсечовини (ПСС) або інсуліну. Спостережні дослідження та бази даних також надали ­послідовні докази довготривалого зниження кардіоваскулярного ризику та покращення виживаності в пацієнтів із ЦД 2 типу, котрі отримували метформін, порівняно з лише дієтою, ПСС, акарбозою або інсуліном.

У дослідженні E. Svensson і співавт. (2017) пацієнти, котрі досягли HbA1c <6,5% протягом перших 6 міс лікування метформіном, мали нижчу загальну смертність упродовж подальших 10 років порівняно з хворими, котрі не мали такого раннього контролю. Це підтверджує цінність ефективного раннього застосування метформіну для запобігання MACE протягом подальших років.

C. L. Roumie та співавт. (2019) порівняли вплив метформіну та ПСС на MACE в пацієнтів із діабетом і зниженою функцією нирок (n=49 478). Частота MACE в групах моно­терапії метформіном і ПСС сягала 23,0 та 29,2 на 1000 пацієнтів на рік відповідно, що відповідало статистично значущому зниженню ризику MACE при лікуванні метформіном на 20%.

Аналіз реєстру REACH (16 691 пацієнт із діабетом і встановленим атеротромбозом) засвідчив значно нижчу частоту кардіо­васкулярної смертності та смертності від будь-яких причин у пацієнтів із СН, які отримували метформін. Зв’язок зі зниженою смерт­ністю спостерігався в усіх підгрупах, зокрема у хворих віком понад 65 років і в пацієнтів із кліренсом креатиніну 30-60 мл/хв/1,72 м2 (Roussel R. et al., 2010).

Аналіз 11 спостережних досліджень показав, що в пацієнтів із ЦД 2 типу та застійною СН метформін знижував ризик госпіталізацій через погіршення СН на 13% і загальну смертність на 22% (Crowley M. J. et al., 2017).

У нещодавньому систематичному огляді з метааналізом було встановлено, що метформін значно покращує виживаність пацієнтів із СН як зі зниженою, так і зі збереженою фракцією викиду лівого шлуночка; цей захисний ефект спостерігався також у хворих, які отримували β-блокатори або інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (Halabi A. et al., 2020).

Y. Han і співавт. (2019) за допомогою мета­аналізу даних 40 досліджень (1 066 408 пацієнтів) оцінили захисний потенціал метформіну у хворих на ІХС. Результати показали, що лікування метформіном знижує кардіоваскулярну, загальну смертність і частоту кардіоваскулярних подій на 19, 33 та 17% відповідно. Аналіз підгруп виявив, що метформін знижує загальну смертність у пацієнтів з інфарктом міокарда на 21% та у хворих на СН – на 16%.

У дослідженні SAVOR-TIMI 53, в якому вивчали кардіоваскулярні наслідки в пацієнтів із ЦД 2 типу та високим кардіоваскулярним ризиком, застосування метформіну асоціювалося зі значно нижчою загальною смертністю, навіть після поправки на клінічні параметри та біомаркери.

Отже, метформін продемонстрував здатність знижувати ризик MACE та покращувати виживаність у широкій популяції пацієнтів із ЦД 2 типу. Відповідно до настанов Американської діабетичної асоціації (2020), метформін є препаратом вибору для стартової фармакологічної терапії ЦД 2 типу. Після початку лікування метформін рекомендовано приймати якомога довше за умови хорошої переносимості та відсутності протипоказань; інші препарати, включно з інсуліном, варто додавати до метформіну.

Про механізми захисної дії метформіну на рівні міокарда докладно розповів професор ­Генрік ­Віггерс (клініка Орхуського університету, Данія).

Визначальними характеристиками діабетичного серця є гіпертрофічне ремоделювання, активація запрограмованої смерті кардіоміоцитів і вразливість до ішемічно-реперфузійного пошкодження. На сьогодні встановлено низку механізмів, за допомогою котрих метформін може протидіяти цим порушенням.

При зниженні серцевої функції, асоційованому з ЦД 2 типу, активація контрольованих AMPK (аденизинмонофосфат-активованою протеїнкіназою) метаболічних шляхів дає змогу кардіоміоцитам адаптуватися до умов зниженого вироблення енергії. Метформін шляхом активації AMPK і сигнального шляху PI3K/Akt значно покращує захоплення глюкози кардіоміоцитами, завдяки чому відновлює внутрішньоклітинний енергетичний метаболізм і захищає кардіоміоцити від ліпо­токсичного апоптозу.

У дослідженнях in vitro було встановлено, що фармакологічна активація AMPK може запобігати гіпертрофії серцевого м’яза завдяки інгібуванню синтезу протеїнів. Остан­ній регулюється двома ключовими сигнальними шляхами: eEF2 (еукаріотичний фактор елонгації-2) та р70S6 (рибосомальний протеїн-6) кіназою. Метформін-індукована активація AMPK пригнічує синтез протеїну шляхом збільшення рівня фосфорильованого (неактивного) білка eEF2 та зниження фосфорилювання р70S6-кінази.

Ще один механізм, який пояснює корисні ефекти метформіну при діабетичній кардіо­міо­патії, полягає в покращенні функції мітохонд­рій кардіоміоцитів. При експериментальній СН, індукованій ішемією міокарда, призначення метформіну в низьких дозах протягом 4 тиж значно покращувало функцію та структуру лівого шлуночка й підвищувало виживаність на 47%. Цей ефект був пов’язаний із підвищенням фосфорилювання AMPK, а також експресії eNOS (eндотеліальної синтази оксиду азоту) та PGC‑1α (коактиватор‑1α γ-рецептора, що активується проліфератором піроксисом). eNOS і PGC‑1α є важливими регуляторами біогенезу та функцій мітохондрій; їх активація покращує окисний метаболізм у кардіоміоцитах, зокрема підвищує синтез АТФ і відновлює нормальне співвідношення синтез АТФ / використання кисню.

В умовах ішемії міокарда підвищується експресія індуцибельної синтази оксиду азоту (iNOS) у кардіоміоцитах, ендотеліальних клітинах і макрофагах. Вважають, що цей фермент може брати участь у розвитку пізніх ускладнень інфаркту міокарда, як-от застійної СН. Також доведено, що надмірний синтез NO під дією iNOS погіршує систолічну й діастолічну функції лівого шлуночка. Метформін може блокувати надлишкове утворення NO, завдяки чому здатен зменшувати продукцію кардіотоксичного пероксинітриту; цей ефект частково опосередковується фосфорилюванням AMPK. Слід зазначити, що активність iNOS регулюється на рівні генної експресії передусім прозапальними цитокінами, як-от інтерлейкін‑1β (IL‑1β). У дослідженнях in vitro було продемонстровано, що метформін шляхом активації AMPK пригнічує синтез IL‑1β в активованих макрофагах. Також варто зауважити, що метформін знижує активність трансформувального фактора росту (TGF‑1β), який у міокарді виконує профібротичну функцію.

При ЦД 2 типу важливими механізмами, що спричиняють порушення релаксації серцевого м’яза, є інтерстиційне накопичення колагену та його неензиматичне глікування. Метформін незалежно від глюкозознижувального ефекту здатен зменшувати синтез колагену в міокарді завдяки пригніченню сигнального шляху TGF‑1β/Smad3.

Неензиматичне глікування білків відіграє визначальну роль у розвитку структурних і функціональних змін діабетичного серця. Унаслідок цього процесу утворюються т. зв. кінцеві продукти глікування (КПГ), які перманентно накопичуються в білках із тривалим періодом життя, як-от колаген у міокарді та судинах, і незворотно змінюють їхню структуру, що підвищує жорст­кість і погіршує релаксацію. Метформін зменшує утворення КПГ за допомогою механізму, пов’язаного з безпосередньою нейтралізацією проміжних продуктів глікування. Продемонстровано, що лікування метформіном може відновлювати діастолічну функцію міокарда, про що свідчить нормалізація кінцево-діастолічного тиску й кінцево-діастолічного об’єму.

Захисний ефект метформіну на серцевий м’яз також опосередковується інгібуванням апоптозу кардіоміоцитів. При експериментальній СН метформін уже після 4 тиж лікування значно зменшував кількість загиблих кардіоміоцитів, покращував лівошлуночкову функцію та гемодинамічні параметри.

Активація AMPK, збільшення утворення аденозину та запобігання відкриттю мітохонд­ріальних пор mPTP під час реперфузії захищає міокард від ішемічно-реперфузійного пошкодження. Порівняння наслідків інфаркту міокарда в пацієнтів із ЦД 2 типу при лікуванні метформіном (порівняно з іншими гіпоглікемічними стратегіями) показало, що метформін асоціюється з меншим об’ємом інфаркту, визначеним за піковими рівнями тропоніну Т і креатинкінази в крові; цей ефект зберігався й після поправки на інші відомі фактори, що визначають об’єм інфаркту, як-от вік, стать, стан коронарного кровотоку після черезшкірного втручання чи попереднього інфаркту міокарда (Li J. et al., 2014).

Отже, з огляду на результати численних досліджень і метааналізів, які продемонстрували здатність знижувати ризик MACE та покращувати загальну виживаність, метформін розглядають як ефективний і безпечний препарат першої лінії терапії ЦД 2 типу, що має додаткові кардіопротекторні властивості й може покращувати довго­тривалий прогноз пацієнтів. На сьогодні встановлено низку молекулярних механізмів захисної дії метформіну на рівні міокарда, що не залежать від гіпоглікемічного ефекту; вивчення цих механізмів триває.

Підготувала Ірина Кузнєцова

UA-GLUC-PUB-102020-059

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 19 (488), 2020 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Ендокринологія

13.01.2021 Ендокринологія Контроль глікемії та зниження маси тіла – ключові складові лікування пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу

Зростання поширеності ожиріння та цукрового діабету (ЦД) 2 типу – провідні загрози для громадського здоров’я у всьому світі. На долю ожиріння припадає 80-85% ризику розвитку ЦД 2 типу (Medical Research Council, 2015). З метою означення комбінації ожиріння, інсулінорезистентності, метаболічного синдрому та ЦД доктором Francine Kaufman було навіть запропоновано окремий термін – diabesity, що поєднує поняття діабету (diabetes) та ожиріння (obesity) (Chauhan H., 2012)....

13.01.2021 Ендокринологія Цукровий діабет: два обличчя одного захворювання?

Незважаючи на вагомий арсенал цукрознижувальних препаратів, більшість пацієнтів із цукровим діабетом (ЦД) 2 типу так і не досягають контролю захворювання. Звісно, що ризик ускладнень діабету за такого його перебігу значно зростає. Зі збільшенням тривалості ЦД 2 типу та подальшим його прогресуванням ситуація тільки погіршується, оскільки ефективність дії пероральних цукрознижувальних препаратів починає знижуватися. Виходом із цієї ситуації є своєчасне призначення інсулінотерапії, однак на цьому етапі з’являються значні труднощі. Про сучасні можливості інтенсифікації цукрознижувальної терапії розповіла на черговому засіданні «Школи ендокринолога» завідувачка кафедри ендокринології Львівського медичного університету ім. Данила Галицького, доктор медичних наук, професор Аліна Мечиславівна Урбанович....

05.01.2021 Ендокринологія Досягнення компенсації ЦД 2 типу: як подолати терапевтичну інертність?

До діабетологічних стаціонарів часто надходять пацієнти з тривалим анамнезом цукрового діабету (ЦД) 2 типу та високими рівнями глюкози крові. Цікаво, що багато з них знають про погані показники глікемії та впевнені, що такий стан є абсолютно нормальним, адже вони мають діабет. Загалом ситуація з контролем ЦД 2 типу у світі та в Україні невтішна, незважаючи на широкий арсенал сучасних цукрознижувальних препаратів. Чому лікарі не інтенсифікують своєчасно цукрознижувальну терапію в таких хворих? Спробуємо розібратися в причинах терапевтичної інертності при ЦД 2 типу та визначити основні шляхи подолання цієї проблеми....

28.12.2020 Ендокринологія Роль альфа-ліпоєвої кислоти в комплексній терапії цукрового діабету

Альфа-ліпоєва кислота (АЛК, Alpha Lipoic Acid, ALA) при пероральному прийомі або внутрішньовенному введенні позитивно впливає на різні стани, в яких задіяні окислювальні та запальні процеси. Найбільш вивченим вважається вплив екзогенної АЛК при цукровому діабеті (ЦД). На тлі ЦД окислення призводить до розвитку гіперглікемії, яка, своєю чергою, зумовлює ще більш виражені окисні процеси, що в результаті стає причиною розвитку порочного патофізіологічного кола. АЛК, пригнічуючи окислення, здатна це коло розірвати, і це робить її перспективним засобом у лікуванні предіабету і ЦД. Є мінімум 8 механізмів, які пояснюють благоприємний вплив AЛК при різних захворюваннях. Розуміння структури AЛК і її використання в якості екзогенного препарату, більш зіставного з ліками, ніж із нутрієнтом, дає можливість у цьому огляді розглянути АЛК в терапії діабету й діабетичної периферичної нейропатії (ДПН). ...