Пути оптимизации применения назальных деконгестантов: повышение эффективности и улучшение переносимости

Назальные деконгестанты (или антиконгестанты) – препараты, обладающие выраженным сосудосуживающим и противоотечным эффектами; применяются в медицинской практике более 5000 лет.

Первыми известными вазоконстрикторами принято считать эфедрин и кокаин. Эфедрин, который назначался для снижения отека слизистых при бронхиальной астме в традиционной китайской медицине со времен империи Хань (206 г. до н. э. – 220 г. н. э.), сегодня характеризуется как психоактивный ядовитый алкалоид эфедры хвощевой (Ephedra equisetina); более известен как вещество, непосредственно использующееся при изготовлении наркотиков (Конвенция ООН о борьбе против незаконного оборота нар­котических средств), чем как лекарственный препарат [1]. Кокаин для анестезии слизистых дыхательных путей начали применять в странах Европы с 1575 г., куда он был завезен из Южной Америки; в настоящее время это алкалоид тропанового ряда, метиловый сложный эфир бензоил­экгонина – наркотическое вещество, получаемое из растений рода Erythroxylum. В медицине практи­чески не используется, хотя существуют единичные работы экспериментально-­научного направления, посвященные его использованию в хирургии глаза и ­офтальмологии [2].

Первым синтезированным назальным деконгестантом был нафазолин, полученный в конце 30-х гг. прошлого столетия в Германии. Нафазолин – α-адреномиметик короткого действия, имеющий выраженные побочные эффекты, такие как раздражение слизистой оболочки носа, реактивная гиперемия; при длительном применении – набухание слизистой оболочки, что приводит к стойкой заложенности носа, сухости в горле. Системные побочные реакции при его применении – тошнота, головная боль, повышение артериального давления (АД), тахикардия. При длительном приеме нафазолин может индуцировать развитие медикаментозного ринита, а также стойкую физиологическую и психологическую зависимость (т. н. нафазолиновая зависимость) [3].

На современном фармацевтическом рынке назальных деконгестантов представлено более 200 лекарственных препаратов, которые относятся к группе «R01A. Противоотечные и другие препараты для местного применения при заболеваниях полости носа» согласно АТС-классификации (Anatomical Therapeutic Chemical) [4]. Объемы продаж назальных симпато­миметиков превышают 600 млн упаковок в год и продолжают увеличиваться; при этом лекарственные препараты имеют разную степень доказательности, разные ­фармацевтические подходы к их созданию (вспомогательные вещества, технологический процесс, лекарственная форма) и разные показатели переносимости терапии (частота возникновения побочных ­эффектов, риск развития привыкания, противопоказания) [5].

Ранжирование назальных деконгестантов проводят в основном по механизму и длительности действия (табл. 1).

Фармакологическая направленность действия препаратов данной группы ориентирована на улучшение носового дыхания, уменьшение отечности слизистых оболочек носа; их применение эффективно при аллергическом, вазомоторном и инфекционном ринитах, при этом активные фармацевтические ингредиенты (АФИ) будут иметь разную биодоступность и особые указания (табл. 2) [6].

Максимальной биодоступностью (следовательно, повышенным риском развития негативных побочных реакций) характеризуются нафазолин и трамазолин (абсорбция – более 50%), средний показатель характерен для фенилэфрина, низкий – для тетризолина и оксиметазолина, минимальный показатель адсорбции в фармакологических и клинических исследованиях установлен для ксилометазолина (менее 1%).

Анализ параметра «структура – био­доступность» показал, что по химической структуре АФИ ксилометазолина отличается от АФИ оксиметазолина только отсутствием гидроксильной группы и метильного радикала в ядре молекулы оксиметазолина, но именно эти отличия максимально понижают показатель адсорбции ксилометазолина, снижают до минимума риски развития системных побочных реакций и делают эту молекулу более «клинически привлекательной». Таким образом, целенаправленный химический синтез позволил создать оптимальную молекулу назального деконгестанта.

Следует отметить, что препараты данной подгруппы – «R01A. B. Симпато­миметики в комбинации с другими средствами (за исключением кортикостероидов) (фенил­эфрин, нафазолин, ксилометазолин, тетризолин, оксиметазолин, туаминогептан, трамазолин и др.)» – являются безрецептурными; пациенты приобретают их без консультации со специалистами системы здравоохранения (врачи, фармацевты), такая терапия не всегда попадает под категорию «ответственное самолечение». В связи с этим частота возникновения негативных реакций от применения топических симпатомиметиков – особенно актуальный вопрос современной педиат­рии, терапии и отоларингологии.

Все побочные эффекты препаратов данной группы (связанные с показателем абсорбции, а также биодоступности) можно разделить на системные и местные.

Системные побочные эффекты связаны с воздействием на адренергическую систему АФИ деконгестантов со средней и высокой биодоступностью, достигших системного кровотока.

Системный адренергический эффект деконгестантов отмечается как при передозировке, так и при правильном режиме применения, а также дозирования препарата; проявляется тахикардией, повышением АД, гипервозбудимостью. При применении у детей (в связи с высокой проницаемостью гематоэнцефалического барьера) происходит стимуляция адрено­рецепторов сосудодвигательного центра головного мозга, уменьшается поток симпатических импульсов. Клинически это проявляется заторможенностью, вялостью, сонливостью, спутанностью сознания, брадикардией, снижением АД; при продолжении действия препарата симп­томы усиливаются с нарушением сознания вплоть до комы [7].

Особенно часто действие на центральную нервную систему отмечается у нафазолина. Применение препаратов данной группы нередко вызывает у пациентов ухудшение общего состояния, головную боль, сердцебиение и т. д. Иногда ситуационное применение деконгестантов с высоким или средним показателем абсорбции может сопровождаться головной болью, вызванной сегментарным спазмом сосудов головного мозга, и даже приводить к ишемическим и геморрагическим инсультам головного мозга [3].

К местным негативным реакциям деконгестантов относят медикаментозный ринит и цилиотоксическое действие.

Медикаментозный ринит (или синдром рикошета) развивается при длительном (свыше 10 дней) использовании топических адреномиметиков и характеризуется выраженным отеком в полости носа, назальной гиперреактивностью и затем – изменениями гистологического строения (ремоделированием) слизистой оболочки носа. Механизм развития данного эффекта обусловлен тем, что α-адреномиметики при длительном и частом применении угнетают эндогенную продукцию нор­адреналина, синтезируемого в адрено­рецепторах, а также вызывают снижение чувствительности гладкой мускулатуры сосудов полости носа к эндогенному нор­адреналину. В результате снижения тонуса α-адренорецепторов формируется развитие медикаментозного ринита. Соблюдение режима дозирования и длительности применения лекарственного препарата позволяет минимизировать развитие данного побочного эффекта.

Цилиотоксичность, по определению, данному в работе Д. А. Тулупова и соавт. (2018) [8], – токсическое действие, возникшее вследствие попадания на слизистую полости носа сосудосуживающего лекарственного препарата и характеризующееся появлением ощущения жжения, сухости, раздражения слизистой полости носа.

Одним из фрагментов цилиотоксического действия назальных деконгестантов является снижение двигательной активности мерцательного эпителия слизистой полости носа (замедление частоты биения ресничек) [9]. В исследовании, проведенном in vitro на культуре клеток мерцательного эпителия человека T. Hofmann и соавт. [10], установлено, что выраженное снижение частоты биения ресничек наблюдается при воздействии нафазолина и оксиметазолина, в то время как ксилометазолин практически не вызывает такого эффекта. Цилиотоксичность после 7-дневного использования 1% раствора эфедрина проявляется в значительной деструкции ультраструктуры мерцательного эпителия полости носа вплоть до слущивания клеток с базальной мембраны [11].

Помимо изучения отдельных АФИ были проведены исследования готовых лекарственных форм назальных деконгестантов; установлено, что их цилиотоксичность значительно выше, причиной чему служит то, что данная группа препаратов в ка­честве консерванта-антисептика содержит бензалкония хлорид [12].

Бензалкония хлорид – четвертичное аммониевое соединение, молекулы которого обладают высоким аффинитетом к белковым и липидным компонентам клеточных мембран, изменяют их физические свойства, оказывают влияние на обменные процессы, происходящие в клетках. Бензалкония хлорид проявляет выраженную бактерицидную активность в отношении стафилококков, стрептококков, грамотрицательных бактерий (кишечной и синегнойной палочек, протея, клебсиеллы и др.), анаэробных бактерий, грибов и плесеней; действует на штаммы бактерий, устойчивых к антибиотикам и другим химиотерапевтическим лекарственным средствам; подавляет плазмокоагулазу и гиалуронидазу стафилококков.

Токсическое действие бензалкония хлорида как консерванта-антисептика реализуется не только в отношении микро­организмов, но и распространяется на структуры слизистой оболочки полости носа пациента, что приводит к развитию патологических изменений.

В настоящее время существуют два мнения о тонких биомеханизмах токсического действия бензалкония хлорида на клетки слизистой, приводящих к развитию патологических изменений, – развитие токсичности путем апоптоза или некроза. Предполагают наличие бензалкония хлорид-­индуцированной программированной гибели клеток, которая реализуется посредством изменения содержания ионов кальция в клетке, Fas-зависимой активации каспаз, митохондриальной дисфункции, гиперпродукции активных форм кислорода, АТФ-зависимой активации Р2Х7 (purinergic receptor P2X, ligand-gated ion channel 7) рецепторов (или известных более как Р2Z-рецепторы клеточного лизиса) и др. Воздействие бензалкония хлорида в концентрации 0,1-0,05% на эпителиальные клетки приводит к их лизису, в концентрации 0,01% он способен индуцировать апоптоз клеток эпителия [13].

Снижение цилиотоксического эффекта бензалкония хлорида возможно путем введения в состав лекарственной формы назального деконгестанта специфических увлажняющих компонентов, обладающих цилиопротективным действием. Так, в состав разных лекарственных форм оригинального препарата ксилометазолина (­Отривин капли назальные 0,05 и 0,1%; ­Отривин спрей назальный дозированный 0,1%; ­Отривин спрей назальный дозированный 0,1% с ментолом и эвкалиптом, компания «­ГлаксоСмитКляйн ­Хелскер») введены увлажняющие компоненты – гипро­меллоза и сорбит, которые снижают цилиотоксическое действие бензалкония хлорида.

Гипромеллоза (hypromellosum) – эффек­тивный увлажняющий компонент, который защищает эпителий, оказывает смазывающее и смягчающее действия, а также восстанавливает, стабилизирует клетки эпителия.

Сорбит (sorbitum) – органическое соединение (шестиатомный спирт); имеет определенные преимущества в фармакологическом, микробиологическом и технологическом аспектах перед другими углеводами. Сорбит (помимо оказания увлажняющего действия) – оптимальная дисперсионная среда при технологическом производстве лекарственной формы.

Анализируя вышеизложенное, можно сделать вывод, что оптимальным назальным деконгестантом (по таким критериям, как эффективность и безопасность) является ксилометазолин.

Оригинальный ксилометазолин (под торговым названием ­Отривин) содержит усовершенствованный состав вспомогательных веществ во всех представленных на фармацевтическом рынке лекарственных формах.

Следует отметить, что при регистрации воспроизведенных (генерических) форм ксилометазолина стандартный тест на растворимость, обязательный для пероральных лекарств (таблетка, капсулы, драже и др.), не проводится ввиду особенности лекарственной формы. Проведение биоэквивалентности также невозможно ввиду того, что АФИ ксилометазолина не попадает в системный кровоток. В связи с этим можно предположить, что 100% экстраполяция доказательной базы ­Отривина на генерические аналоги невозможна.

Более 300 исследований, доступных на сегодняшний день на между­народном медицинском ресурсе PubMed [14], посвящены фармацевтическому, ­доклиническому и клиническому исследованию оригинального ксилометазолина (­Отривин); первые 7 исследований были проведены в 1978 г. За прошедшие десяти­летия с высоким уровнем доказатель­ности подтверждена эффективность основного компонента препарата ­Отривин – ксилометазолина.

По многочисленным данным, подтверж­денным проведением дополнительной компьютерной и магнитно-резонансной томографии, применение ­Отривина уже через несколько минут вызывает значительное уменьшение размеров нижних и средних носовых раковин у пациентов с ринитами разной этиологии, уменьшение отека в области решетчатой воронки и остеомеатального комплекса. Установлены противовоспалительный и антиоксидантный эффекты разных лекарственных форм ­Отривина, реализующиеся через блок синтеза фермента NO-синтетазы [15].

В исследовании R. Eccles [16] у пациентов с инфекционным ринитом не только подтверж­дены высокая эффективность и хорошая переносимость ­Отривин спрея 0,1%, но и отмечена высокая продолжительность фармакологического эффекта препарата (до 12 ч).

В исследовании V. Joganathan, B. Beigi (2018) [17] ­Отривин спрей 0,05% применяли у детей в возрасте 1-6 лет с целью подготовки к операции на слезных протоках. Было обнаружено, что интраназальное применение ­Отривина для предакриматической хирургии у детей младшего школьного возраста является эффективным и безопасным методом терапии. Авторы отмечают полное отсутствие как местных, так и возможных системных негативных реакций.

Для взрослых пациентов предварительное использование ­Отривин спрея 0,1% значительно оптимизирует проведение назотрахеальной интубации [18].

Особенно хотелось бы отметить исследование С. В. Морозовой, Л. А. Топоркова (2019) [19], в котором представлен мета­анализ клинической доказательности различных лекарственных форм ­Отривина. Авторы исследования делают вывод, что препараты ­Отривин Увлажняющая ­формула, ­Отривин Ментол, ­Отривин ­Комплекс являются эффективными и хорошо переносимыми средствами для устранения отека в полости носа и уменьшения выделений из носа, а также профилактики возникновения осложнений риносинусита. Применение данных назальных деконгестантов значительно улучшает обонятельную функцию пациентов.

Выводы  

АФИ ксилометазолин обладает неоспоримыми преимуществами перед другими АФИ группы назальных декон­гестантов, так как (благодаря уникальной структуре молекулы) практически не адсорбируется через слизистую носа, следовательно, не оказывает системных побочных реакций при применении; имеет оптимальную продолжительность действия (более 8 ч); практическое отсутствие особых указаний подтверждает высокую безопасность АФИ, его хорошую совместимость с другими лекарственными препаратами.

Оригинальный ксилометазолин, зарегистрированный под торговым названием Отривин, имеет уникальный состав вспомогательных веществ в лекарственных формах. В отличие от других назальных деконгестантов, цилиотоксическое действие которых усиливает наличие консерванта-антисептика бензалкония хлорида, Отривин содержит специальные увлажняющие компоненты, нивелирующие токсическое действие бензалкония хлорида.

Эффективность и безопасность Отривина (оригинального ксилометазолина) подтверждены масштабной доказательной базой, что делает его применение клинически обоснованным для разных групп пациентов.

Список литературы находится в редакции.

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 19 (488), 2020 р.