Сравнение бригатиниба и кризотиниба у больных ALK+ немелкоклеточным раком легкого, ранее не получавших терапию по поводу распространенного заболевания

14.01.2021

Статья в формате PDF

Второй промежуточный анализ результатов исследования III фазы ALTA-1L

Онкогенная мутация гена киназы анапластической лимфомы (ALK) встречается примерно у 3-5% пациентов с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ; J.F. Gainor, 2013; J.P. Koivunen, 2008). У пациентов, получающих терапию ингибитором ALK первого поколения кризотинибом, наблюдается прогрессирование болезни, в том числе с поражением центральной нервной системы (ЦНС). Вероятно, это связано с плохим проникновением кризотиниба через гематоэнцефалический барьер, а также c возникновением экстракраниальных метастазов вследствие приобретенных мутаций ALK или активации других сигнальных путей.

Бригатиниб – ​мультитаргетный ингибитор ALK второго поколения, обладающий повышенной активностью против различных мутаций, обусловливающих устойчивость к другим ингибиторам ALK (R. Katayama, 2011; W.S. Huang, 2016; S.tN. Gettinger, 2016).

В исследовании I/II и II фазы ALTA у пациентов с рефрактерностью к кризотинибу бригатиниб обеспечивал высокий уровень общего ответа, в том числе со стороны ЦНС. Медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) в группах кризотиниба и бригатиниба достигала 16,3 и 16,7 мес соответственно (R.M. Huber, 2020; D.R. Camidge, 2018; L.A. Bazhenova, 2017).

В клиническом исследовании III фазы ALTA‑1L сравнивали эффективность бригатиниба и кризотиниба в лечении больных распространенным НМРЛ с мутацией ALK (ALK+), которые ранее не получали ALK-ингибиторы. Медиана наблюдения составила 11 мес в группе бригатиниба и 9,3 мес в группе кризотиниба. Медиана ВБП была выше в группе бригатиниба по сравнению с группой кризотиниба (соотношение рисков – ​СР – ​0,49; р<0,001).

Согласно промежуточному анализу данных исследования ALTA‑1L, у пациентов, принимавших бригатиниб, отмечено значительное улучшение состояния по сравнению с исходным уровнем показателей общего состояния здоровья/качества жизни, физических, когнитивных функций и эмоциональной сферы. Выявлено также уменьшение таких симптомов, как усталость, тошнота/рвота, потеря аппетита и запор, по сравнению с пациентами, принимавшими кризотиниб (р<0,05; R.G. Campelo, 2019).

Первичной конечной точкой была ВБП, которую вслепую оценивал независимый контрольный комитет (BIRC). Вторичные конечные точки включали подтвержденную BIRC частоту объективного ответа (ОО), частоту ОО со стороны интракраниальных метастазов и «интракраниальную» ВБП, а также общую выживаемость, продолжительность ответа, безопасность, изменения по сравнению с исходным показателя общего состояния здоровья/качества жизни с использованием опросника по качеству жизни С30 Европейской организации по исследованию и лечению рака (EORTC QLQ-C30).

С апреля 2016 по август 2017 г. 275 пациентов были включены в исследование и рандомизированы на две группы в соотношении 1:1: группу бригатиниба (n=137) и группу кризотиниба (n=138).

ВБП. На момент оценки промежуточных данных исследования зафиксировано 150 случаев прогрессирования заболевания в ITT (Intention-to-treat) популяции1: у 63 (46%) пациентов в группе бригатиниба и у 87 (63%) в группе кризотиниба. По оценке BIRC бригатиниб продемонстрировал достоверное превосходство в отношении двухлетней ВБП с отсутствием прогрессирования у 48% лиц, принимавших препарат (95% доверительный интервал – ​ДИ – ​39-57%), по сравнению с 26% в группе кризотиниба (95% ДИ 18-35%; СР 0,49; 95% ДИ 0,35-0,68; р<0,0001; рис. 1А). По оценкам исследователей также имелось превосходство бригатиниба в отношении двухлетней ВБП с отсутствием прогрессирования у 56% принимавших его пациентов (95% ДИ 46-64%) по сравнению с 24% в группе кризотиниба (95% ДИ 16-32%; СР 0,43; 95% ДИ 0,31-0,61; р<0,0001; рис. 1Б).

Рис. 1. ВБП при использовании бригатиниба и кризотиниба в лечении ALK+ НМРЛ согласно оценкам BIRC (А) и исследователей (Б) 

Частота и продолжительность ответа. Частота подтвержденного BIRC ОО на терапию составила 74% (95% ДИ 66-81%) в группе бригатиниба и 62% (95% ДИ 53-70%) в группе кризотиниба. Медиана продолжительности ответа на прием бригатиниба не была достигнута (95% ДИ 19,4 мес – ​не достигнута), для кризотиниба этот показатель составил 13,8 мес (95% ДИ 9,3-20,8).

Общая выживаемость. На момент оценки данных 70 пациентов умерли (33 (24%) в группе бригатиниба и 37 (27%) в группе кризотиниба). Двухлетняя общая выживаемость составила 76% (95% ДИ 67-82%) в группе бригатиниба и 74% (95% ДИ 65-80%) – ​кризотиниба (СР 0,92; 95% ДИ 0,57-1,47; р=0,771).

Эффективность лечения пациентов с метастатическим поражением головного мозга и без него. У 81 пациента с метастатическим поражением ЦНС (40 в группе бригатиниба и 41 в группе кризотиниба) двухлетняя ВБП по оценке BIRC составила 43% (ДИ 95% 25‑59%) у принимавших бригатиниб и 10% (ДИ 95% 2-25%) – ​кризотиниб (СР 0,25; 95% ДИ 0,14-0,46; р<0,0001; рис. 2А).

У пациентов без метастазов в головном мозге до лечения (по 97 в каждой группе) ВБП не достигла статистической значимости по проценту событий, но была выше в группе бригатиниба (СР 0,65; 95% ДИ 0,44-0,97; р=0,030; рис. 2Б).

Рис. 2. ВБП по оценкам BIRC (А, Б) и исследователей (В, Г) при использовании бригатиниба и кризотиниба в лечении ALK+ НМРЛ при наличии (А, В) и отсутствии (Б, Г) метастазов в ЦНС

У 41 из 96 пациентов с метастатическим поражением ЦНС согласно оценке BIRC метастазы были измеряемыми (≥10 мм в диаметре). При измеряемых метастазах в головном мозге подтвержденная частота интракраниального ОО на терапию составила 78% (14 из 18 пациентов; 95% ДИ 52-94%) у принимавших бригатиниб и 26% (6 из 23 пациентов; 95% ДИ 10-48%) – ​кризотиниб. Согласно оценке BIRC, двухлетняя ВБП у пациентов с исходным метастатическим поражением ЦНС составила 48% (95% ДИ 30-63%) для бригатиниба и 15% (5-32%) для кризотиниба, а у больных без метастазов в головном мозге до лечения – ​74 (95% ДИ 62-83%) и 67% (95% ДИ 52-79%) соответственно.

Безопасность. Наиболее частыми (>25% пациентов) нежелательными реакциями на лечение различной степени тяжести были гастроинтестинальные расстройства, повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК), кашель и повышение содержания аминотрансфераз.

Частота нежелательных явлений 3-5 степени тяжести составила 73 и 61% в группах бригатиниба и кризотиниба соответственно. Данных о клинически диагностированном панкреатите или рабдомиолизе не поступало. Симптомы, которые могут быть связаны с повышением уровня КФК в крови (такие как миалгии или мышечная боль), между группами не отличались.

Качество жизни. Медиана времени до ухудшения показателя общего состояния здоровья/качества жизни у всех пациентов составила 26,7 мес (95% ДИ 8,3 – ​не достигнуто). в группе бригатиниба и 8,3 мес (95% ДИ 5,7‑13,5) – ​кризотиниба (СР 0,70; 95% ДИ 0,49-1,00; р=0,049; рис. 3).

У больных, ранее не получавших химиотерапию, медиана времени до ухудшения общего состояния здоровья/качества жизни не была достигнута (95% ДИ 13,9 – ​не достигнуто) для бригатиниба. В группе кризотиниба данный показатель составил 8,3 мес (95% ДИ 6,4-18,5; СР 0;68; 95% ДИ 0,44-1,04; р<0,0695).

Среди пациентов с улучшением общего состояния здоровья медиана продолжительности улучшения не была достигнута в группе бригатиниба по сравнению с 12,0 мес (95% ДИ 7,7-17,5) в группе кризотиниба (СР 0,27; 95% ДИ 0,14-0,49; р<0,0001). У больных, ранее не получавших химиотерапию, медиана продолжительности улучшения общего состояния здоровья не была достигнута в группе бригатиниба vs 9,9 мес в группе кризотиниба (95% ДИ 7,3 – ​не достигнуто; СР 0,26; 95% ДИ 0,12-0,56; р=0,0002).

Бригатиниб – ​ингибитор ALK для перорального применения, обеспечивающий значительно более высокую эффективность лечения, лучшую переносимость и качество жизни по сравнению с кризотинибом. Следовательно, бригатиниб можно рекомендовать для первой линии терапии при ALK+ НМРЛ.

Camidge D.R., Kim H.R., Ahn M.-​Ju et al. Brigatinib in ALK Inhibitor-Naive ALK-Positive NSCLC: Second Interim Analysis of the Phase III ALTA‑1L Trial. Journal of Clinical Oncology. Volume 38, Issue 31.

DOI https://doi. org/10.1200/JCO.20.00505.


1Расчет показателей в ITT-популяции предусматривает анализ результатов исследования с учетом исходно назначенного препарата.

Перевела с англ. в сокращении Ольга Нестеровская

Тематичний номер «Онкологія, Гематологія, Хіміотерапія» № 6 (67) 2020 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Онкологія та гематологія

25.02.2021 Онкологія та гематологія Ельтромбопаг: нові горизонти в лікуванні апластичної анемії

На сьогодні основним методом лікування апластичної анемії (АА) є імуносупресивна терапія (ІСТ), на яку відповідають приблизно дві третини пацієнтів. Однак у значної частки цих респондентів згодом розвивається рецидив, а третина хворих на АА взагалі не відповідає на ІСТ. Тривалий час медицина нічого не могла запропонувати таким пацієнтам, окрім трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин, аж доки не з’явилися дані щодо ефективності ельтромбопагу в лікуванні АА. Саме цьому препарату присвячено наш огляд....

15.01.2021 Онкологія та гематологія Європейські рекомендації щодо первинної протигрибкової профілактики у дорослих пацієнтів онкогематологічного профілю

У 2005 р. Європейська група з трансплантації крові та кісткового мозку (EBMT), Європейська організація з вивчення та лікування онкологічних захворювань (EORTC), Європейська асоціація боротьби з лейкозами (ELN) та Міжнародне товариство з вивчення послабленої імунної реактивності (ICHS) започаткували проведення Європейської конференції з питань інфекцій при лейкозах (ECIL). ...

15.01.2021 Онкологія та гематологія Клінічні настанови ESMO щодо діагностики, лікування та спостереження пухлин із невідомим первинним вогнищем

Пухлини з невідомим первинним вогнищем (ПНПВ) – ​гетерогенна група метастатичних пухлин, при яких стандартна діагностика не дає змоги ідентифікувати місце походження первинної пухлини. ПНПВ становлять 3-5% усіх злоякісних новоутворень. Унікальна біологія цих пухлин залишається майже не відомою [1]. Тим не менше, сучасні дані свідчать про те, що метастатична дисемінація може відбуватися за відсутності росту первинної пухлини внаслідок метастатичної агресивності, властивої раковим клітинам. Явище хромосомної нестабільності нещодавно було запропоновано як пояснення частини незвичайних клінічних проявів, хіміорезистентності та поганих результатів лікування пацієнтів із ПНПВ [2]....

15.01.2021 Онкологія та гематологія Вроджені коагулопатії: сучасні погляди на діагностику та лікування

Сьогодні до вроджених коагулопатій належать такі захворювання: гемофілія А та В, хвороба Віллебранда й рідкісні дефіцити факторів згортання крові (І, ІІ, V, VII, X, XI, XII та XIII). Серед них найпоширенішим захворюванням є гемофілія А (рис.). Термін «гемофілія» вперше застосував Friedrich Hopff у 1828 р. [1]. Сучасне тлумачення терміна «гемофілія» включає два основних захворювання: гемофілія А, коли виявляють дефіцит фактора згортання крові людини VIII (FVIII), та гемофілія В при дефіциті фактора IX (FIX). ...