Когнітивні порушення: пошуки причин, оптимізація терапії

23.01.2021

Стаття у форматі PDF

Ведення коморбідних пацієнтів може потребувати залучення не лише лікарів різного фаху, але й клінічних фармакологів для оптимізації медикаментозної терапії, а саме запобігання поліпрагмазії, уникнення взаємодії ліків тощо. У межах міжнародної неврологічної конференції «ХІІ Нейросимпозіум» (8‑10 вересня 2020 року, м. Одеса) був представлений клінічний випадок, що ілюструє співпрацю спеціаліста-невролога і клінічного фармаколога.

Завідувачка кафедри неврології № 2 Харківського національного медичного університету, д. мед. н., професорка Олена Леонідівна Товажнянська представила клінічний випадок: до університетської клініки звернувся пацієнт К. віком 39 років зі скаргами на слабкість та оніміння у лівих кінцівках, випадіння лівих половин полів зору, загальну слабкість, загальмованість. Мати хворого повідомила, що останніми місяцями він став неуважним, забудькуватим, неохоче йшов на контакт. Протягом останніх 12 місяців у пацієнта відзначалися коливання артеріального тиску (АТ) – ​185/105‑130/80 мм рт. ст., але антигіпертензивні засоби регулярно не застосовував; багато курив.

П’ять місяців тому на тлі високого АТ (200/100 мм рт. ст.) хворий переніс ішемічний інсульт у правій середній мозковій артерії з лівобічними геміпарезом і геміанопсією; після терапії був виписаний зі стаціонара із поліпшенням стану. На момент звернення рухових розладів не було, але зорові та когнітивні зберігалися.

Об’єктивно на момент огляду: будова тіла правильна, індекс маси тіла – ​23,18 кг/м2, пульс 68 уд./хв, АТ 148/89 мм рт. ст. Тони серця приглушені, ритмічні. Свідомість ясна, спостерігалася загальмованість, на запитання відповідав після паузи; лівобічна геміанопсія; легка асиметрія лицевої мускулатури зліва; легка лівобічна пірамідна та сенсорна недостатність; хиткість у позі Ромберга; координаційні проби виконув невпевнено.

За даними магнітно-резонансної томографії (МРТ), пацієнт переніс ішемічний інсульт, що поширився на медіобазальні відділи правої скроневої частки з переходом на потиличну; наявні лакуни в лобній частці та інших перивентрикулярних відділах. Тест із використанням монреальскої шкали когнітивної оцінки (МоСА) показав, що у хворого постраждали домен виконавчих функцій, пам’ять, мовлення. Когнітивне зниження було розцінене як постінсультне, хоча інші причини на цьому етапі також не можна було виключити.

Можливі причини розвитку ішемічного інсульту в молодому віці

Існує багато ймовірних причин «молодого» інсульту. Зокрема, низка автоімунних і генетичних хвороб можуть проявлятися судинними порушеннями. Так, виявами антифосфоліпідного синдрому, пов’язаного з утворенням в організмі автоантитіл до фосфоліпідзв’язувальних білків, бувають тромботичні ускладнення, як-то інсульт. У пацієнта К. серологічних маркерів антифосфоліпідного синдрому не відзначалося. Крім того, повторюваними ішемічними інсультами може проявлятися церебральна автосомно-домінантна артеріопатія з субкортикальними інфарктами та лейкоенцефалопатією. Але у пацієнта К. МРТ-картина була нехарактерною для даної патології.

Інсультоподібними епізодами, що виникають у молодому віці, може супроводжуватися мітохондріальне мультисистемне захворювання – ​синдром MELAS. Про його наявність, зокрема, свідчать розвиток лактатацидозу та виявлення гострих інсультоподібних пошкоджень під час дифузійно-зваженої МРТ. У пацієнта К. не було визначено ознак лактатацидозу.

Проте лабораторне обстеження, виконане у пацієнта К., виявило порушення вуглеводного обміну. З’ясувалося, що на цукровий діабет (ЦД) 2-го типу страждає мати пацієнта, зокрема, його мали представники попередніх поколінь. Лікар-ендокринолог встановив у хворого діагноз ЦД 2-го типу в стадії декомпенсації та призначив гіпоглікемічну терапію. Кардіолог діагностував артеріальну гіпертензію (АГ) ІІІ ступеня 3-ї стадії, високий серцево-судинний (СС) ризик, ішемічну хворобу серця, серцеву недостатність ІІа стадії та призначив антигіпертензивну терапію.

Таким чином, хворий є коморбідним – ​страждає на декілька захворювань, які можуть розглядатися як причинні фактори розвитку гострого порушення мозкового кровообігу та когнітивної дисфункції.

Сценарій розвитку судинної патології головного мозку

Судинна патологія головного мозку в багатьох випадках є мультифакторною. Провідними факторами ризику розвитку порушення мозкової гемодинаміки є АГ, атеросклероз, цукровий діабет та їхнє поєднання. АГ спричиняє порушення ендотеліальної функції та, як наслідок, судинного тонусу й реології крові. АГ також веде до зниження еластичності судинної стінки, перебудови дрібних судин, судинного ремоделювання, ліпогіалінолізу, формування мікроаневризм тощо. ЦД призводить до мікро-/макроангіопатій і метаболічних розладів, які, своєю чергою, – ​до утворення β-амілоїду, фосфорилювання τ-протеїну та, відповідно, розвитку нейродегенеративних процесів, що спричиняють когнітивні порушення й деменцію.

Доповідачка зазначила, що наразі у пацієнтів із ЦД значну увагу надають такому метаболічному фактору, як гіпоглікемія. Вона може посилювати прозапальні реакції, експресію матричної РНК, що кодує білок-попередник β-амілоїду, індукувати гіперфосфорилювання τ-білка, знижувати опосередковану оксидом азоту (NO) функцію ендотелію (Lee et al., 2013; Wright et al., 2010). На сьогодні доведений підвищений ризик розвитку деменції в осіб обох статей із гіпоглікемією в анамнезі незалежно від наявності мікро- та макросудинних ускладнень (Whitmer et al., ‎2009; Lin, Sheu, 2012).

Таким чином, терапія пацієнта К. має бути спрямована на:

  • покращання ендотеліальної функції;
  • поліпшення реологічних властивостей крові;
  • нормалізацію внутрішньоклітинних процесів у нейронах;
  • підтримання процесів нейротрофіки та нейропластичності.

Водночас потрібно уникати взаємодії лікарських засобів, поліпрагмазії, недотримання складних рекомендацій через когнітивні порушення, низького комплаєнсу тощо.

Шляхи оптимізації фармакотерапії коморбідного пацієнта

Погляд клінічного фармаколога на можливі шляхи оптимізації фармакотерапії пацієнтів із високими коморбідними ризиками представила завідувачка кафедри фармакології Національного медичного університету імені О.О. Богомольця, д. мед. н., професорка Ганна Володимирівна Зайченко. На прикладі пацієнта К. доповідачка зазначила необхідність здійснення таких кроків:

1. Базову терапію АГ призначають із залученням кардіолога. За сучасними настановами, пацієнт повинен отримувати декілька антигіпертензивних засобів із різним механізмом дії в одній таблетці, яку застосовують один раз на добу. Для хворих на ЦД препаратами вибору є інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (іАПФ) чи блокатори рецепторів ангіотензину ІІ (БРА). Як доповнення до терапії рекомендовані антагоністи кальцію, адже в осіб із ЦД спостерігається порушення рецепторних функцій, а ці ліки мають нерецепторний механізм дії. Бета-блокатори слід виключити, бо вони не є метаболічно нейтральними.

Також схема антигіпертензивної терапії може включати діуретик, але хворим на ЦД не рекомендовані фуросемід і тіазидні діуретики. Можливе призначення спіронолактону, еплеренону, але вибір конкретного препарату має бути добре зважений. Базове лікування АГ не слід скасовувати. Якщо згадати побоювання щодо застосування іАПФ у пацієнтів із коронавірусною хворобою (COVID‑19) через задіяність рецепторів АПФ‑2 у патогенезі інфекції, то згідно з сучасними поглядами, відміна призначеного раніше іАПФ є неприпустимою. Відсутність терапії АГ значно підвищує ризик тяжкого перебігу COVID‑19.

2. Антидіабетичну терапію призначають із залученням ендокринолога. Спеціаліст має визначити, чи достатнім буде застосування пацієнтом К. метформіну, чи, можливо, з огляду на молодий вік, наявність серцевої недостатності та високий СС-ризик доцільно розглянути нові ліки, такі як інгібітори натрійзалежного котранспортера глюкози 2-го типу.

3. Корекція когнітивних порушень: з урахуванням судинних механізмів, що спричинили когнітивні порушення, пацієнт К. потребує використання нейропротекторного засобу, здатного поліпшити функції ендотелію та ефективного в умовах ЦД.

4. З огляду на взаємодію ліків кожен спеціаліст, який виписує рецепт на препарат, має бачити повний перелік усіх призначень.

5. Для коморбідного пацієнта бажано виключити із призначень другорядні ліки: седативні, загальнозміцнювальні препарати, імуномодулятори, вітамінно-мінеральні комплекси, харчові добавки. Симптоматичні лікарські засоби слід застосовувати лише короткочасно й за показаннями.

6. Призначення ≥5 препаратів потребує ретельного аналізу сумісності (фармакологічної, фізичної, фармацевтичної, харчової) клінічним фармакологом.

Корекція когнітивних порушень: поліпшення метаболізму, нормалізація функції ендотелію, відновлення мікроциркуляції

Г.В. Зайченко зазначила, що з огляду на наявність у пацієнта К. ЦД 2-го типу певний інтерес викликає застосування таких сполук, як інозитол фосфо-олігосахариди (ІФО). ІФО вивільняються з мембран клітин у відповідь на стимулювальну дію інсуліну та характеризуються широким спектром інсуліноподібних ефектів (Saltiel, Cuatrecasast, 1986). ІФО можуть безпосередньо стимулювати засвоєння глюкози шляхом активації молекул, що забезпечують її транспорт, і цей ефект не залежить від наявності інсуліну (Kellerer et al., 1993; Buchmayer et al., ‎2011).

Джерелом ІФО, що забезпечують інсулін-незалежне потрапляння глюкози до клітини, є препарат Актовегін (депротеїнізований гемодериват із крові телят). Якщо інсулін посилює транспорт глюкози до клітин у 10 разів, то ІФО – ​у п’ять разів, що є хорошою альтернативою в умовах резистентності клітин до інсуліну (Buchmayer et al., ‎2011).

Оскільки Актовегін виробляється із біологічної сировини, для підтвердження однорідної активності всіх його серій та відтворюваності терапевтичних ефектів проводять два тести. Перший – вимірювання споживання кисню гомогенатом печінки морських свинок, другий – ​визначення засвоєння міченою тритієм (3Н) глюкози ліпідною фракцією адипоцитів (Buchmayer et al., 2011).

Завдяки вмісту ІФО терапія Актовегіном:

  • прискорює процеси утилізації глюкози клітинами, що сприяє посиленню їхнього енергетичного метаболізму, особливо в умовах ішемії;
  • не спричиняє гіпоглікемії та не потребує корекції доз гіпоглікемічних препаратів;
  • без впливу на рівень глюкози у крові, у разі тривалого застосування, достовірно знижує рівень глікозильованого гемоглобіну, що доповнює терапевтичні ефекти препарату в осіб із діабетичною поліневропатією на тлі ЦД 2-го типу (Ziegler et al., 2009).

Доповідачка нагадала, що для забезпечення нормального кровотоку здоровий ендотелій має виконувати вазорегулювальну, антитромботичну, антикоагулянтну, протизапальну, антигіпертрофічну функції. В осіб із ЦД та іншими факторами ризику (підвищеним АТ, дисліпідемією, курінням тощо), зокрема у пацієнта К., оксидативний стрес веде до порушень функцій ендотелію: розвивається запалення, посилюється атерогенез і тромбоутворення, спостерігаються вазоконстрикція та ремоделювання. За цими процесами стоїть дисбаланс у продукції вазодилатувальних, ангіопротективних, антипроліферативних та вазоконстрикторних, протромботичних, проліферативних факторів. Як наслідок, розвиваються судинні порушення, зростає ризик тромботичних подій.

Внаслідок оксидативного стресу також збільшується утворення ендогенного інгібітора NO-синтази – ​асиметричного диметиларгініну, який є важливим фактором розвитку ендотеліальної дисфункції. Г.В. Зайченко застерегла від надмірного введення пацієнтам донора NO – ​L-аргініну, адже концентрація цієї амінокислоти у крові зазвичай в сотні разів перевищує можливості продукції NO ендотеліальною NO-синтазою, а її додаткове введення не впливає на клінічні результати (Boger, 2008; Rodrigues-Krause et al., 2019). За висновками кокранівського огляду, застосування донорів NO, зокрема L-аргініну, може бути шкідливим під час інсульту, оскільки висока концентрація NO є токсичною для тканин мозку (Bath et al., 2002).

Доведено роль статинів та іАПФ у поліпшенні ендотеліальної функції (Bode-Bogler et al., 2007). Пацієнту К. призначили іАПФ, але для використання статинів підстав було недостатньо. Також хворому може бути рекомендований Актовегін, який, окрім позитивного метаболічного впливу, зменшує оксидативний стрес та покращує стан ендотелію. Вплив Актовегіну на оксидативний стрес є дозозалежним, тому препарат призначають у високих дозах тривалими курсами (Elmlinger et al., 2011; Ziegler et al., 2009).

Позитивний вплив Актовегіну на мікроциркуляцію має декілька аспектів (Fedorovich, 2012; Танашян та співавт., 2018):

  • поліпшення метаболічної активності ендотелію;
  • посилення NO-синтазної функції ендотелію мікросудин;
  • збільшення капілярного кровотоку за рахунок зниження міогенного тонусу прекапілярних артеріол і капілярних сфінктерів та артеріоловенулярного шунтування кровотоку;
  • поліпшення реологічних властивостей крові без впливу на тромбоцити, а шляхом зменшення міцності еритроцитарних агрегатів, збільшення часу утворення «монетних стовпчиків» та здатності еритроцитів до деформації.

На завершення лекторка зазначила, що, завдяки підвищенню виживаності клітин в умовах ішемії та поліпшенню їхнього метаболічного й, відповідно, функціонального стану, Актовегін чинить позитивний вплив на пацієнтів із постінсультними когнітивними розладами. У канадських рекомендаціях 2019 р. щодо лікування осіб із постінсультними порушеннями настрою і когнітивних функцій зазначено, що Актовегін посилює окисний метаболізм у мозку та сприяє відновленню когнітивних функцій, порушених внаслідок ішемічного інсульту.

Підготувала Тетяна Ткаченко 

За сприяння ТОВ «Такеда Україна»

C-APROM/UA/AVG/0047

Тематичний номер «Неврологія, Психіатрія, Психотерапія» № 4 (55) 2020 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Неврологія

24.02.2021 Неврологія Влияние липидов крови и гиполипидемической терапии на вторичную профилактику инсультов

В настоящее время назначению гиполипидемической терапии для вторичной профилактики ишемических цереброваскулярных событий уделяется недостаточно внимания. В отличие от ишемической болезни сердца, при которой определены целевые уровни липопротеинов, находящиеся в фокусе как врачей, так и пациентов, в течение нескольких лет уровень холестерина (ХС) не был целью вторичной профилактики инсульта. Между тем цереброваскулярная патология является одной из наиболее распространенных и социально значимых проблем во всем мире и, в частности, в Казахстане. В США, странах Евросоюза, Японии, а в последнее время – ​Китае и Южной Корее проводится ряд исследований, посвященных этому вопросу....

24.02.2021 Неврологія Терапія та сімейна медицина Роль фармакологічної терапії при постінсультній депресії

Метою огляду F. Corallo et al., опублікованого у виданні Journal of International Medical Research (2020; 48 (9): 1-11), було оцінити, чи є антидепресивні препарати, зокрема селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) чи інгібітори зворотного захоплення серотоніну й норадреналіну (ІЗЗСН), а також підтримувальна терапія цитиколіном або холіну альфосцератом ефективними для зменшення проявів депресії у пацієнтів із цереброваскулярними захворюваннями. Методика полягала в систематичному пошуку досліджень у науковій літературі в базах даних PubMed та Web of Science. Загалом було виявлено 1566 досліджень, з яких автори відібрали чотири, що відповідали усім критеріям включення/виключення. ...

24.02.2021 Неврологія Особливості постінсультної епілепсії та потенційні методи терапії

Інсульт як серйозна клінічна проблема для охорони здоров’я в усьому світі є третьою провідною причиною смерті та першою – ​інвалідності у розвинених країнах. Дані щодо поширеності постінсультної епілепсії (ПІЕ) є суперечливими, але за останніми епідеміологічними дослід­жен­нями вона становить приблизно 10% усіх епілепсій та 55% вперше діагностованих нападів серед осіб похилого віку. Зростання частоти ПІЕ порівняно з попередніми роками пояснюється глобальним процесом постаріння населення, збільшенням тривалості життя та поліпшенням діагностики епілептичних нападів у віці від 65 років....

24.02.2021 Неврологія Лікування пацієнта із хронічною ішемією мозку: як досягти ефекту синергії?

Конференцію «Європейські стратегії сучасної медицини» було проведено 4‑6 грудня 2020 року в форматі онлайн. У межах заходу учасники розглянули безліч цікавих та актуальних тем. Представляємо до вашої уваги огляд однієї з доповідей неврологічної секції, яку було присвячено можливостям корекції ішемії головного мозку....