11 липня, 2016
Применение чистого диосмина 600 мг в лечении хронических заболеваний вен: обзор литературы
Флеботоники – гетерогенная группа лекарственных средств растительного или синтетического происхождения, способных уменьшать выраженность отека и/или других симптомов, вызванных хроническими заболеваниями вен (ХЗВ).
Этот класс препаратов доказал способность эффективно нивелировать симптомы ХЗВ и геморроя, поэтому флеботоники стали неотъемлемой частью терапевтического арсенала, предназначенного для лечения всех стадий данных заболеваний.
Флеботоники подразделяют на 4 группы: бензопироны, сапонины, препараты, содержащие экстракты других трав, и синтетически синтезированные медикаменты.
В данной статье особое внимание будет уделено флеботонику бензопироновой группы – диосмину.
Диосмин является естественным природным изофлавоноидом, получаемым путем экстракции из растений семейства Rutacea. Это основной флавоноид, применяемый для лечении геморроя и ХЗВ.
Флеботоники обладают двумя механизмами действия: противоотечное действие достигается посредством нивелирования макроциркуляторных изменений в венозной стенке и клапанах (вызывающих гемодинамические нарушения и приводящих к развитию венозной гипертензии), а также улучшения микроциркуляции в условиях венозной гипертензии, способной спровоцировать возникновение микроангиопатии. Благодаря своей способности проникать в капилляры диосмин оказывает противоотечное действие на уровне венозных и лимфатических сосудов, улучшая:
• обратный ток крови по сосудам (удлиняет действие венозного париетального норадреналина, увеличивает венозный тонус, уменьшает венозный застой);
• микроциркуляцию (подавляет реакцию, вызванную высвобождением медиаторов воспаления и нарушением целостности эндотелия капилляров посредством ингибирования адгезии и миграции лейкоцитов, а также пассажа белка через эндотелий);
• состояние лимфатической системы (усиливает частоту и интенсивность венозных сокращений, уменьшает отек, увеличивает онкотическое давление что в конечном итоге способствует улучшению лимфатического дренажа).
На протяжении длительного периода времени проводилось большое количество различных фармакокинетических и фармакодинамических исследований: в условиях in vitro; с участием лабораторных животных и людей; результаты этих исследований сформировали представления о механизмах действия и физиологических свойствах диосмина. Полученные в результате исследований данные представлены ниже.
In vitro
Araujo и соавт. (1991), изучая образцы венозных сосудов, полученные в ходе оперативного вмешательства у пациентов с варикозным расширением вен (ВРВ), попытались установить, оказывает ли длительный пероральный прием терапевтических доз диосмина значимое влияние на метаболизм норадреналина ([3H]NA) в условиях in vitrо. Ученые подтвердили, что вены пациентов, на протяжении 10 дней принимавших диосмин в терапевтических дозах, аккумулируют и метаболизируют значительно меньшее количество норадреналина по сравнению с венами больных, не получавших указанный препарат.
Bodinier и соавт. (1994) провели исследование противовоспалительных свойств полусинтетического диосмина в совместной культуре венозных эндотелиальных клеток и человеческих гранулоцитов. Авторы доказали, что диосмин ингибирует адгезию гранулоцитов, не изменяя при этом синтез С4-лейкотриенов в указанной культуре.
В исследовании, проведенном Dutour (1984), был осуществлен анализ влияния диосмина в условиях in vitro на активность системы комплемента и липооксигеназы у животных с/без воспаления. Исследователи зафиксировали нетоксические эффекты диосмина, предупреждающие активацию комплемента и ингибирование липооксигеназы.
У животных
Duperray и соавт. (1984), изучавшие фармакокинетические свойства и метаболизм диосмина у крыс линии Спрег-Доули, описали основополагающее свойство этого вещества – способность аккумулироваться в венозных сосудах.
Oustrin и соавт. (1977) провели фармакокинетическое исследование абсорбции диосмина, меченного радиоактивным изотопом водорода, у крыс линии Вистар. Ученые доказали, что абсорбция диосмина из желудочно-кишечного тракта происходит достаточно быстро и сопровождается активным его метаболизированием, которое не позволяет препарату даже кратковременно накапливаться в органах выделительной системы. Концентрация препарата в почках и печени не превышает его содержания в сыворотке крови, формирующегося в течение нескольких часов после перорального приема диосмина; обнаружена способность диосмина к кратковременному связыванию с сосудистой оболочкой. Возможна персистенция активности изотопа водорода, обусловленная некоторыми метаболитами диосмина, т. к. их связывание с сосудистой оболочкой занимает много времени.
Dacquet и коллеги (1992) изучали влияние полусинтетического диосмина на изменение локальной сосудистой проницаемости у самок крыс, вызванное внутрикожным введением 17-β-эстрадиола. Результаты исследования подтвердили, что диосмин может ингибировать гиперпроницаемость сосудистой стенки, индуцированную локальным введением высоких доз 17-β-эстрадиола.
Mesangeau и соавт. (1985) продемонстрировали влияние полусинтетического диосмина на микроциркуляцию у крыс линии Вистар, измеряя парциальное давление кислорода у лабораторных животных после введения дозы препарата из расчета 20 мг/кг. Ученые доказали, что терапия диосмином способствует увеличению парциального давления кислорода.
Perrin и коллеги (1985) изучали фармакодинамические свойства диосмина у животных. Низкие концентрации препарата оказывали слабое ингибирующее действие на активность фосфодиэстеразы, локализованной в гладкомышечных клетках сосудистой стенки, в то время как высокие концентрации диосмина оказывали обратное действие.
Группа ученых под руководством Wermille (1986) исследовала особенности абсорбции, распределения, метаболизма и экскреции диосмина у крыс. Исходя из полученных результатов они сделали вывод, что абсорбция и метаболизм препарата являются насыщаемыми процессами, т. к. доля поглощенного радиоактивного излучения и элиминированной гиппуровой кислоты уменьшалась с увеличением дозы диосмина.
Savineau и соавт. (1994) изучали влияние диосмина на чувствительность венозного сократительного аппарата химически обнаженной изолированной бедренной вены крыс к ионам Са2+. Полученные результаты продемонстрировали, что венотоническое действие диосмина заключается в повышении чувствительности сократительного аппарата к ионам Са2+.
Huynh и коллеги (2002) исследовали влияние фенолов растительного происхождения, таких как диосмин, на активность цитохрома Р450 2В1 в печени крыс. Ученые доказали, что диосмин незначительно ингибирует только процесс деэтилирования 7-этокси‑4-трифторметилкумарина в микросомах 20-месячных крыс. Таким образом, диосмин не оказывает ингибирующего воздействия на систему цитохрома Р450, ответственную за окисление различных соединений, включая стероиды, жирные кислоты и ксенобиотики.
Основываясь на результатах своих наблюдений за крысами, Escot и соавт. (1992) подтвердили, что диосмин обладает протекторным эффектом, противодействуя росту венозной проницаемости, которая была вызвана высоким давлением.
У людей
Cova и соавт. (1990) изучали фармакокинетические характеристики и особенности метаболизма диосмина (10 мг/кг) у здоровых волонтеров. Обнаружение, определение диосмина и его агликона проводилось с использованием жидкостной хроматографии высокого давления в сочетании с масс-спектрометрией. Авторы сделали вывод, что наличие в моче продуктов деградации этих веществ (алкилфенолов и производных фенолов) подтверждает особенности метаболизма других флавоноидов. Эти данные соответствуют результатам, ранее опубликованным Mosser в 1964 г.
Под руководством Barbe (1988) было проведено фармакологическое исследование с участием 10 женщин, целью которого было определение продолжительности действия 300 мг диосмина при помощи плетизмографии. Венотоническое действие началось спустя 2 ч с момента приема препарата. Через 1 нед после начала лечения флеботоническая активность сохранялась в течение 16-20 ч с момента приема препарата.
Marescaux и соавт. (1987) провели сравнительное исследование, посвященное изучению влияния диосмина на активность лизосомальных ферментов у 20 пациентов с ХЗВ. Больные принимали 900 мг диосмина в сутки на протяжении 15 дней. Исследователи доказали, что диосмин уменьшает активность указанных ферментов у больных с ВРВ.
Schuller и коллеги (1982) анализировали влияние диосмина на состояние варикозно расширенных вен и метаболизм мукополисахаридов у 13 пациентов с ХЗВ после однократного приема 900 мг диосмина. Авторы исследования сообщили об увеличении венозного тонуса и снижении активности метаболизма мукополисахаридов.
Под руководством Thebault (1979) выполнено фармакологическое исследование влияния различных доз диосмина на венозный тонус и проницаемость капилляров у 10 здоровых добровольцев мужского пола. Даже после приема одной дозы диосмина (150, 300, 450, 600 и 900 мг) препарат оказывал сосудосуживающее действие, сила которого зависела от выбранной дозировки. Кроме того, диосмин в дозе 450 мг оказывал подобное действие на проницаемость капилляров.
Хроническое заболевание вен
ХЗВ – это термин, использующийся для обозначения всех патологических клинических изменений, являющихся следствием хронического заболевания вен нижних конечностей. Доказано влияние социально-экономических факторов на развитие заболевания, им страдает значительная часть населения западных стран, а расходы на борьбу с этой патологией превышают 2-3% бюджета органов здравоохранения.
Проведено множество различных эпидемиологических исследований ХЗВ, но точная его распространенность в настоящее время остается окончательно не изученной из-за различий в исследуемых популяциях, использованных дефиниций заболевания, критериев отбора, применявшихся в разнообразных исследованиях. Тем не менее, по имеющимся данным, распространенность варикозной болезни вен нижних конечностей у женщин оценивается в 25-32%, у мужчин – 7-40%. Таким образом, данная патология больше распространена среди лиц женского пола; основной причиной выявленных гендерных различий может быть беременность и более частое обращение за медицинской помощью. Результаты проведенных исследований свидетельствуют, что распространенность ВРВ нижних конечностей увеличивается с возрастом; факторами риска этого заболевания признаны длительное пребывание в положении стоя, отягощенный наследственный анамнез, особенности питания и ожирение.
Классификация ХЗВ основывается на клинических проявлениях и других характеристиках заболевания. Клинико-этиологическая и анатомо-патофизиологическая классификации дают возможность охарактеризовать любую клиническую ситуацию и описать все нюансы ХЗВ, используя систему кодирования, специально разработанную для обеспечения преемственности между врачами различных специальностей и облегчения диагностики ХЗВ.
ХЗВ – хроническое прогрессирующе заболевание, и раннее адекватное лечение необходимо для предотвращения или, по крайней мере, замедления трансформации этого заболевания в более тяжелые формы. Клинические проявления венозной недостаточности могут наличествовать на всех стадиях заболевания. К манифестным признакам ХЗВ относят варикозно расширенные вены и специфические трофические изменения, начиная от пигментного дерматита до липодерматосклероза, белой атрофии и язв нижних конечностей, а также симптомы, связанные с венозной дисфункцией (тупая, ноющая боль, гиперемия, раздражение кожных покровов, мышечные судороги, тяжесть, напряженность, припухлость, кожный зуд, субфасциальная напряженность голеней и, в некоторых случаях, ограничение подвижности нижних конечностей).
Физиопатология
ХЗВ в большинстве случаев вызывается первичными нарушениями венозной стенки, клапанов и/или вторичными изменениями, появившимися вследствие перенесенного ранее тромбоза глубоких вен, который может привести к развитию гипертензивной микроангиопатии.
ВРВ – это наиболее распространенное клиническое проявление ХЗВ; существует мнение, что оно является следствием внутренних структурных и биохимических нарушений венозной стенки. Предполагается, что ВРВ развивается из-за дефектов соединительной ткани и изменения венозного тонуса. Гистологические исследования обнаружили различные аномалии в строении венозной стенки у пациентов с ВРВ, включая несимметричное утолщение интимы, появление фиброза между интимой и адвентицией, атрофию и разрушение эластичных волокон, дезорганизацию мышечного слоя, утолщение отдельных коллагеновых волокон, которые неоднородно располагаются по всей большой подкожной вене и ее притокам. Эти изменения свидетельствуют, что варикозно расширенные вены имеют сниженную сократимость и податливость.
Остается неясным, являются ли выявленные структурные изменения первичными или возникают вследствие других патологических процессов. Предполагаемые патогенетические механизмы заключаются в снижении регуляции апоптоза, патологическом изменении эндотелия, вызванном гипоксией, дефекте венозного тонуса, связанном с утратой реактивности сосудов, увеличением лизосомальной активности и изменением активности ферментов, спровоцированном снижением активности метаболизма.
По существу, посттромботические симптомы являются следствием венозной гипертензии, обусловленной недостаточностью клапанов и/или нарушением оттока крови. Венозная гипертензия увеличивает трансмуральное давление в пост-капиллярах, что приводит к расширению капиллярных сосудов кожи, липодерматосклерозу и в конечном итоге – изъязвлению.
Венозная гипертензия вызывает экстравазацию макромолекул и эритроцитов в интерстиций дермы в результате персистирующего или хронического повреждения. Продукты распада эритроцитов и экстравазация промежуточного белка являются сильными хемоаттрактантами и, вероятно, представляют собой первичный хронический воспалительный сигнал, ответственный за стимуляцию лейкоцитов. С активацией лейкоцитов, адгезией и их миграцией сквозь эндотелий венозная гипертензия способствует развитию воспаления и последующему ремоделированию сосудистой стенки и клапанов.
В результате уменьшения механического напряжения стимулируется синтез фактора роста опухоли-β1 посредством активации эндотелиальных и гладкомышечных клеток, включая миграцию гладкомышечных клеток в интиму и их последующую пролиферацию. Существует вероятность увеличения пролиферации фибробластов и синтеза матриксной металлопротеиназы в размере, превосходящем влияние тканевых ингибиторов этих ферментов. Дисбаланс между матриксными металлопротеиназами и их тканевыми ингибиторами может вызвать деградацию эластина и коллагена, что в дальнейшем спровоцирует разрушение гипертрофированных и атрофированных венозных сегментов и клапанов (признак ВРВ).
Диагностика
Окончательный диагноз ХЗВ должен основываться на клинико-лабораторных данных. Не существует какого-либо теста, способного представить полную информацию, необходимую для разработки клинических решений и выбора стратегии лечения. Понимание патофизиологических процессов является ключевым знанием для применения необходимых исследований, в том числе клинико-лабораторного обследования, проводимого с учетом этиологических особенностей и патогенетических механизмов. Инструментальное исследование предполагает применение следующих техник.
Дуплексная ультрасонография превосходит венографию и считается методом выбора для обнаружения рефлюкса в любом венозном сегменте. Исследование обычно проводится на цветном сканере с использованием высокочастотных датчиков, применяющихся для оценки состояния поверхностных вен, и низкочастотных датчиков, необходимых в тех случаях, когда необходим осмотр глубоких, коммуникантных и перфорантных вен.
Воздушная плетизмография регистрирует изменение давления при управляемых манипуляциях конечностью и обеспечивает получение полной информации о функциональном состоянии вен. Количественная оценка венозного рефлюкса в пре- и постоперационный период признана целесообразной для определения эффективности терапии.
Венография не является ни первоначальным, ни окончательным методом исследования, она может быть успешно заменена ультразвуковым исследованием, но сохраняет свою значимость в оценке прогрессирующей ХЗВ до и, возможно, после венозной реконструкции. Восходящая венография позволяет получить целостное представление об анатомии вен нижних конечностей и путей венозного возврата.
Лечение
Лечение ХЗВ на разных стадиях требует применения различных терапевтических подходов, которые могут быть консервативными, минимально инвазивными или хирургическими. Мы сосредоточимся на консервативном методе лечения, целью которого является препятствие патологической адгезии, активации и миграции лейкоцитов, улучшение венозной микроциркуляции и лимфатического дренажа, что позволяет уменьшить выраженность отеков на нижних конечностях и, следовательно, замедлить прогрессирование заболевания. Этот способ лечения предполагает использование флеботоников. Флеботоники представляют собой гетерогенную группу препаратов растительного или синтетического происхождения, основным компонентом которых являются флавоноиды, подразделяющиеся на: флавоны (апигенин, лютеолин, диосмин, диосметин), флаванолы (различные катехины), изофлавоны (генистеин, даидзеин), флавонолы (кверцетин, мирицетин, кемпферол), проантоцианиды или конденсированные танины.
Были проведены широкомасштабные исследования такого лекарственного средства, как диосмин; его клиническая эффективность и безопасность были тщательно изучены и доказаны. Carpentier и соавт. (1998) спланировали двойное слепое плацебо-контролированное терапевтическое исследование с участием 255 пациентов, в котором эффективность однократного приема 600 мг полусинтетического диосмина сравнивалась с таковой двукратного приема 300 мг этого же препарата в течение 28 дней. Результаты этого исследования ярко продемонстрировали сопоставимую значимость указанных схем лечения, однако более быстрое достижение клинического эффекта отмечено при однократном приеме высоких доз диосмина.
Kirienko и коллеги (2006) провели открытое рандомизированное исследование с участием 30 пациентов со 2-3 стадией ХЗВ по Международной классификации хронических заболеваний вен нижних конечностей (СЕАР), которым рекомендовали принимать 600 мг диосмина 1 р/сут на протяжении 45 дней. Клиническое исследование доказало эффективность и безопасность полусинтетического диосмина у исследуемой группы больных.
Maksimovic и коллеги (2008) выполнили проспективное исследование с участием 80 пациентов с ХЗВ, которым была рекомендована монотерапия диосмином в дозе 600 мг на протяжении 30 дней. Ученые пришли к выводу, что терапия полусинтетическим диосмином в течение указанного периода времени позволяет достоверно уменьшить выраженность клинических проявлений, улучшить качество жизни больных и изменить стадию заболевания, оцененную в соответствии с рекомендациями СЕАР.
Steinbruch М., Geller М., Kaufman R. et al. Use of Pure Diosmin 600 mg in Chronic Venous Disease: A Review of the Literature. Revista Brasileira de Medicina. 2015. V. 72; № 7; р. 307-314.
Перевела с англ. Лада Матвеева