Значущість протеїнурії для сімейного лікаря

За оцінками Всесвітньої організації охорони здоров’я, 850 млн людей у всьому світі страждають на різні захворювання нирок [1]. Останніми десятиліттями в усьому світі відзначено неухильне зростання хронічної хвороби нирок (ХХН). Серед населення США, Європи та Японії її частка становить від 10-15 до 35%. У структурі загальної смертності ХХН посідає важливу позицію, призводячи до загибелі пацієнтів здебільшого за рахунок розвитку серцево-судинних ускладнень. Водночас кардіоваскулярна летальність в осіб із порушеною функцією нирок перевершує число смертей власне від нефрологічних захворювань.

Протеїнурія (надмірна екскреція білка) – це підвищення концентрації білка в сечі до >150 мг/добу.

Протеїнурія є частою лабораторною знахідкою як в амбулаторних, так і в стаціонарних умовах. Виявлення білка в сечі може відображати як доброякісну патологію, так і значні функціональні розлади або структурні аномалії нирок. 

Епідеміологія

Лікування ХХН є величезним тягарем для системи охорони здоров’я. У зв’язку із цим зумовлюють інтерес програма скринінгу протеїнурії та інформування населення про ХХН (Національний нирковий фонд Малайзії, 2013) [2]. Скринінг здоров’я проводився протягом 21 міс із подальшим аналізом результатів. Було обстежено 40 400 дорослих, середній вік обстежених становив 41 рік, 30,1% мали артеріальну гіпертензію (АГ) та 10,6% – цукровий діабет (ЦД). Протеїнурія була виявлена в 1,4%, а гематурія – у 8,9% учасників. Факторами, пов’язаними з найвищим ризиком протеїнурії, були наявність діабету (скориговане відношення шансів (ВШ) 2,63, 95% довірчий інтервал (ДІ) 2,16-3,21), АГ (ВШ 2,49, 95% ДІ 2,03-3,07) і серцево-судинних захворювань (ВШ 2,05, 95% ДІ 1,50-2,81). Інші виявлені фактори ризику: нижчий рівень освіти, сімейний анамнез захворювань нирок, гіперхолестеринемія, ожиріння та відсутність регулярних фізичних вправ. Поєднання високого рівня глюкози в крові та підвищеного артеріального тиску (АТ) суттєво підвищувало ризик розвитку протеїнурії (відносний ризик (ВР) 38,1 за рівня глюкози ≥10 ммоль/л і систолічного АТ ≥180 мм рт. ст. та ВР 47,9 при рівні глюкози ≥10 ммоль/л і діастолічному АТ ≥110 мм рт. ст.). Отже, встановлено, що основними факторами ризику протеїнурії виявилися ЦД, АГ та серцево-судинні захворювання. Автори підкреслили, що наявність як високого АТ, так і високого рівня глюкози в крові надає синергічний ефект, істотно підвищуючи ризик розвитку протеїнурії.

АГ та протеїнурія є факторами ризику несприятливих ниркових наслідків у пацієнтів із ХХН. У популяційному дослідженні, проведеному A. Hirayama та співавт. [3], вивчався зв’язок АТ і протеїнурії з функцією нирок. Проведено аналіз загальнонаціональної бази даних 141 514 суб’єктів, які брали участь у щорічному огляді «Специфічна перевірка здоров’я та рекомендації в Японії» у 2008 та 2010 році. Встановлено, що зміна швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) обернено корелювала із систолічним АТ (САТ), але не з діастолічним (ДАТ) при базальному обстеженні, незалежно від наявності протеїнурії. Порівняно з найнижчим шістдесятковим рівнем САТ (≤118 мм рт. ст.) ШКФ достовірно знижувалася при САТ ≥134 мм рт. ст. у пацієнтів із протеїнурією, тоді як ШКФ достовірно знижувалася за САТ ≥141 мм рт. ст. у хворих без протеїнурії. У разі однакових значень САТ зниження функції нирок відбувалося швидше, а ризик розвитку ниркової недостатності був вищим у пацієнтів із протеїнурією порівняно із хворими без неї. Автори дослідження дійшли висновку, що різниця в САТ (але не в ДАТ) незалежно асоціюється зі швидким зниженням ШКФ у загальній японській популяції, а також про те, що асоціація САТ на зниження ниркової функції була більшою в осіб із протеїнурією порівняно з особами без неї.

В обсерваційному когортному дослідженні з використанням бази даних JMDC Claims Database [4] вивчена можливість використання класифікації АТ (рекомендації Американської колегії кардіологів (ACC) / Американської асоціації серця (AHA), 2017) для ідентифікації пацієнтів із високим ризиком розвитку протеїнурії. Було проаналізовано дані 914 786 учасників (середній вік складав 45 років, 59,4% – чоловіки) з негативним результатом аналізу сечі при первинному медичному огляді, які не приймали ­гіпотензивних препаратів і пройшли повторні аналізи сечі протягом 4 років. Відповідно до рекомендацій ACC/AHA (2017), кожен учасник був розподілений на групи з нормальним АТ (n=487 020), підвищеним АТ (n=134 798), АГ 1 ст. (n=197 618) або АГ 2 ст. (n=95 350). Первинний результат – випадкова протеїнурія. Багатофакторний аналіз продемонстрував, що АГ 1 ст. (ВР 1,14, 95% ДІ від 1,11 до 1,17) і АГ 2 ст. (ВР 1,48, 95% ДІ від 1,43 до 1,52) були пов’язані з вищою частотою протеїнурії, ніж нормальний АТ. 

! Встановлено, що ризик протеїнурії лінійно збільшувався зі зростанням систолічного АТ після того, як рівні цього показника перевищували 120 мм рт. ст., причому АГ як 2 ст., так і 1 ст. була пов’язана з більшим ризиком розвитку протеїнурії, що свідчить про необхідність ретельного спостереження за пацієнтами з АГ 1 ст.

Протеїнурія стала важливим судинним фактором ризику несприятливих серцево-судинних подій, включаючи інсульт. D.M. Kelly та P.M. Rothwell провели систематичний огляд [5], метою якого було визначити, чи залишається протеїнурія незалежним предиктором інсульту після більш повної корекції АТ. Було відібрано 38 досліджень, у яких повідомлялося про частоту виникнення інсульту в дорослих залежно від вихідного рівня протеїнурії ± ШКФ, що включали 1 735 390 учасників, з яких у 26 405 зареєстрований інсульт. Установлено, що наявність будь-якого рівня протеїнурії була пов’язана з більшим ризиком інсульту (18 досліджень; об’єднаний грубий ВР 2,00, 95% ДІ 1,63-2,46; р<0,001) навіть після поправки на встановлені серцево-судинні фактори ризику (33 дослідження; об’єднаний скоригований ВР 1,72, 1,51-1,95; р<0,001), хоча і зі значною гетерогенністю між дослідженнями (р<0,001; I2=77,3%). Крім того, асоціація суттєво не послаблювалася при ретельнішому коригуванні на АГ: одноразове вимірювання вихідного АТ (10 досліджень; об’єднаний скоригований ВР 1,92, ДІ 1,39-2,66; р<0,001); АГ в анамнезі або лікування (4 дослідження; об’єднаний скоригований ВР 1,76, ДІ 1,13-2,75; р=0,013); багаторазове вимірювання АТ протягом місяців або років (4 дослідження; ВР 1,68, ДІ 1,33-2,14; р<0,001). Автори дійшли висновку, що навіть після значної корекції на АГ протеїнурія сильно і незалежно пов’язана з ризиком інсульту, що, можливо, свідчить про спільну ниркову і церебральну схильність до судинних ушкоджень, яка не повністю пояснюється традиційними судинними факторами ризику.

Відомо, що ожиріння асоціюється з факторами ризику захворювання нирок, як-от ЦД і АГ. 

!  Ожиріння частіше визнається фактором ризику захворювань нирок, а протеїнурія та мікроальбумінурія асоціюються з ожирінням.

У дослідженні, проведеному в США [6], вивчено поширеність альбумінурії та протеїнурії у пацієнтів з ожирінням. До випробування залучили 218 хворих (середній вік становив 42,1±11,3 року) з ожирінням (індекс маси тіла (ІМТ) складав 43,9±8,1), які перенесли баріатричну операцію, з них у 25% був ЦД та у 47% – АГ. Поширеність протеїнурії та альбумінурії становила 21 (95% ДІ від 15,8 до 27,1%) та 19,7% (95% ДІ від 14,2 до 26,2%) відповідно. Серед пацієнтів без ЦД, але з АГ 22,6% (95% ДІ від 12,9 до 35) мали протеїнурію і у 17% (95% ДІ від 8,4 до 30,9) ­виявлено альбумінурію. Встановлено, що серед хворих без ЦД та АГ протеїнурію та альбумінурію виявлено у 13,3 (95% ДІ від 7,3 до 21,6) та 11% (95% ДІ від 5 до 17%) відповідно. У хворих на ЦД поширеність протеїнурії та альбумінурії була значно вищою, ніж у пацієнтів без нього. Групи без діабету достовірно не відрізнялися одна від одної за поширеністю протеїнурії та альбумінурії. ІМТ не відрізнявся у хворих на ЦД і без нього. При багатофакторному аналізі лише наявність діабету була пов’язана із протеїнурією та альбумінурією. ІМТ, вік і АГ не були прогностично значущими. Автори відзначили відносно високу поширеність мікроальбумінурії та протеїнурії у міській популяції США з ожирінням, якій проведена баріатрична хірургія, що, ймовірно, відображає несприятливий вплив самого ожиріння на ниркову фізіологію.

Ураження нирок унаслідок ЦД 2 типу є найчастішою причиною кінцевої стадії ХХН. Збільшення випадків ЦД 2 типу в суспільстві потребує пошуку можливостей уповільнити ураження нирок і відтермінувати фінальну стадію ХХН. Незважаючи на модифікацію способу життя та використання протидіабетичних препаратів, профілактика і лікування діабетичного ураження нирок залишається складним завданням.

Клінічні дані свідчать про деякі зміни перебігу ЦД 2 типу, а саме про зменшення поширеності підвищеної екскреції альбуміну із сечею та збільшення кількості пацієнтів, у яких зниження ШКФ розвивається без попереднього або супутнього підвищення альбумінурії (т. зв. нормоальбумінурійний варіант ХХН) [7]. Це обумовлено, на думку дослідників, широким застосуванням блокаторів ренін-ангіотензинової системи, підвищенням ефективності цукрознижувальної терапії, контролю АТ і ліпідного обміну, а також відмовою від куріння. Результати дослідження E.I. Ekinci та співавт. [8] свідчать про те, що за ХХН із підвищенням альбумінурії спостерігаються типові морфологічні зміни ниркових клубочків, а при нормоальбумінурійному варіанті зміни інтерстиції та артеріолосклероз можуть переважати над ознаками гломерулопатії.

Початкові зміни ураження нирок при ЦД 2 типу не супроводжуються вираженими клінічними симптомами [9]. Для них характерні зміни в структурі та функції нирок, що включають клубочкову гіперфільтрацію, збільшення потоку ниркової плазми, тубулярну і клубочкову гіперплазію й гіпертрофію, а також збільшення розміру нирок.

Супрафізіологічне підвищення ШКФ, яке називається гіперфільтрацією, передує розвитку альбумінурії та погіршенню функції нирок. Результати проспективного когортного дослідження [10], яке включало 600 пацієнтів із ЦД 2 типу, свідчать про те, що у хворих із клубочковою гіперфільтрацією при вихідних умовах спостерігалися швидше зниження ШКФ і прогресування від мікроальбумінурії до макроальбумінурії порівняно з пацієнтами без гіперфільтрації. Крім того, незважаючи на оптимізацію глікемічного профілю та контроль АТ в обстежених пацієнтів, гіперфільтрація і подальше зниження ШКФ зберігалися для значної частини учасників. Це свідчить про те, що, крім рівня глюкози й АТ, інші фактори сприяють гіперфільтрації, яка вважається системною судинною патологією.

Зміна рівня протеїнурії за допомогою тест-смужки є  незалежним предиктором розвитку термінальної стадії ниркової недостатності в загальній популяції. В японському дослідженні [11] вивчено асоціації між змінами протеїнурії за допомогою тест-смужки та ризиком розвитку термінальної стадії ниркової недостатності. Проведено оцінку зміни рівня протеїнурії у 69 021 учасника віком ≥20 років, котрі брали участь у медичних оглядах. Розвиток термінальної стадії ниркової недостатності визначався за допомогою діалізного реєстру. Встановлено, що зміна рівня ­протеїнурії за допомогою тест-смужки – незалежний предиктор розвитку термінальної стадії ниркової недостатності в загальній популяції. Зміни протеїнурії протягом 2 років можуть бути доцільними для прогнозування ризику розвитку термінальної стадії ниркової недостатності.

Етіологія протеїнурії: від емоційного стресу, ГРВІ (з високою лихоманкою) до тяжких захворювань нирок, системних автоімунних процесів та онкогематологічних захворювань (табл.).

Транзиторна протеїнурія є поширеним явищем, доброякісним і зазвичай легким (<1 г/добу). У більшості пацієнтів вона виявляється випадково. Може спостерігатися в хворих, які нещодавно перенесли лихоманку, вплив холоду, емоційний стрес або мали інтенсивні фізичні навантаження. Цей тип протеїнурії зазвичай минає протягом декількох днів після зникнення чинника, що її викликав. У пацієнтів із транзиторною протеїнурією визначається нормальний осад сечі. 

Ортостатична (постуральна) протеїнурія виникає тільки у вертикальному положенні. Вона є стійкою, але доброякісною, повністю нормалізується в положенні лежачи. Спостерігається переважно в молодих людей, зазвичай становить <1 г/24 год і, як вважають, обумовлена зміною гломерулярної гемодинаміки. Гістологія нирок зазвичай нормальна або неспецифічна, а довгостроковий прогноз є сприятливим. 

Персистуюча протеїнурія визначається як така, що спостерігається ≥2 разів. Вважається, що вона відображає структурне захворювання нирок і може прогресувати до хронічної ниркової недостатності. Стійка протеїнурія також може бути частиною системного захворювання. Якщо нефротична протеїнурія (<3,5 г/добу) спостерігається при тубулоінтерстиціальних захворюваннях та за легких ступенів гломерулопатій, то протеїнурія нефротичного діапазону (>3,5 г/добу) зазвичай свідчить про захворювання клубочків. 

Доброякісні причини протеїнурії не призводять до збільшення захворюваності або смертності. Ці стани дуже варіабельні та зазвичай є зворотними, якщо усунути фактор, що їх спричинив. Протеїнурія – не частина нормального старіння [12].

Механізми протеїнурії 
Виокремлюють 4 механізми надмірної екскреції білка: 

•   дисфункція клубочків; 
•   тубулоінтерстиціальна дисфункція;
•   протеїнурія переповнення;
•   секреторна протеїнурія.

Дисфункція клубочків

Це найпоширеніша причина протеїнурії. Дисфункція клубочків змінює проникність базальної мембрани клубочків, що призводить до альбумінурії та імуноглобінурії. Дисфункція клубочків спричиняє екскрецію білка із сечею >2 г/добу [13].

Клубочковий фільтраційний бар’єр являє собою тришарову мембранну структуру з такими шарами (від внутрішнього до зовнішнього): фенестрований ендотелій клубочків, гломерулярна базальна мембрана та подоцит [14].

Базальна мембрана капілярної стінки клубочків відповідає за обмеження фільтрації білка завдяки наявності колагену 4 типу [17]. Це обмеження фільтрації залежить від ваги та розміру. В результаті великі та важчі білки, як-от альбумін (молекулярна маса – 69 000 D), не виявляються в сечі в нормі. Крім того, як ендотеліальні клітини капілярів, так і базальна мембрана клубочків мають негативний заряд завдяки поліаніонам, як-от протеоглікани гепарансульфату. Цей негативний заряд створює бар’єр для аніонів, як-от альбумін.

Гломерулярна протеїнурія виникає внаслідок ушкодження клубочкового фільтраційного бар’єра або підвищеного гідростатичного тиску. Дисфункція зарядового бар’єра, який складається з колагену та ламініну, призводить до втрати негативного заряду, що проявляється в появі негативно заряджених білків у сечі. Крім того, ріст мезан­гіальних клітин у клубочку, продукція позаклітинного матриксу та інфільтрація запальними клітинами також можуть спричиняти протеїнурію. Подоцити є важливим бар’єром для протеїнурії; молекулярна дисфункція нефрину та подоцину на рівні подоцитів може призвести до розвитку протеїнурії [13].

Причини гломерулярної дисфункції: діабетична нефропатія, медикаментозна нефропатія (нестероїдні протизапальні препарати, героїн тощо), амілоїдоз, інфекції (ВІЛ, гепатит В і С), злоякісні новоутворення, лімфома, первинні гломерулонефропатії, дисліпідемія, захворювання сполучної тканини, як-от СЧВ, активація ренін-ангіотензинової системи, прозапальні цитокіни, активні форми кисню та ін. Хронічна протеїнурична гломерулопатія визначається як стійка або постійна втрата селективності фільтрації білка клубочками [14].

Тубулоінтерстиціальна дисфункція

Тубулоінтерстиціальна дисфункція пов’язана з дисфункцією проксимальних канальців, що зумовлює порушення поглинання відфільтрованих білків. Тубулоінтерстиціальна дисфункція зазвичай призводить до менш вираженої протеїнурії, ніж гломерулярна дисфункція, з добовим рівнем білка в сечі <2 г [13].

Дрібні та позитивно заряджені білки, які зазвичай фільтруються через гломерулярний капіляр, відсутні в сечі через майже повну реабсорбцію епітеліальними клітинами канальців. Більша частина реабсорбції білків відбувається в проксимальних звивистих канальцях. Ця реабсорбція в проксимальних звивистих канальцях має транспортний максимум, досягнення якого може спричинити протеїнурію [14, 15].

До причин канальцевої дисфункції належать гіпертензивний нефросклероз, нефропатія, викликана нестероїдними протизапальними препаратами, нефротоксини, хронічний тубулоінтерстиціальний нефрит [16, 17].

Протеїнурія переповнення (преренальна)

Підвищена продукція білків може насичувати реабсорб­ційні канали в проксимальних звивистих канальцях, що призводить до протеїнурії. Протеїнурія переповнення виникає, коли концентрація низькомолекулярних білків (пара протеїнів, моноклональних імуноглобулінів) у плазмі крові виходить за межі здатності канальців реабсорбувати відфільтровані білки [18]. 

Причини протеїнурії переповнення: множинна мієлома, міоглобінурія, амілоїдоз [12].

Секреторна протеїнурія

Секреторна протеїнурія виникає унаслідок надмірної секреції специфічних білків у канальцях, найбільш відомими з яких є уромодулін (білок Тамма – Хорсфала) при інтерстиціальному нефриті [15, 16].

Діагностика

З метою визначення походження протеїнурії необхідний ретельний збір анамнезу пацієнта, проведення фізикального обстеження та відповідних лабораторних досліджень.

Лабораторна діагностика протеїнурії

Найпоширенішим тестом для виявлення протеїнурії є аналіз сечі, який проводиться за допомогою тест-смужки.

Тестування сечі за допомогою тест-смужки зазвичай високоспецифічне, хоча в деяких ситуаціях може надавати хибнопозитивні результати. З іншого боку, він не такий чутливий, як кількісні методи. Хибнонегативні результати можуть виникати, якщо сеча розбавлена і втрата білка є незначною, оскільки метод виявляє концентрацію білка, а не його абсолютну кількість, тому тестування за допомогою тест-смужки корисне лише тоді, коли рівень білка в сечі перевищує 300-500 мг/добу (або альбуміну >10-20 мг/добу). Крім того, тест є специфічним для альбуміну, який негативно заряджений, тому він може пропустити інші позитивно заряджені білки. Він нечутливий для виявлення низькомолекулярних білків, як-от легкі ланцюги імуноглобулінів і β₂-мікроглобулін.

Клінічний аналіз сечі з мікроскопією осаду є ще одним надійним методом скринінгу протеїнурії.

Для кількісної оцінки ступеня протеїнурії абсолютно точним є 24-годинний збір сечі, але він громіздкий для розрахунку 24-годинної екскреції білка із сечею в мг за 24 год. Будь-яке значення, що перевищує 150 мг/24 год, вважається ненормальним і має бути додатково оцінене для виявлення основних причин.

Простіша та надійніша альтернатива – визначення співвідношення білка до креатиніну в сечі (СБК) з одноразового аналізу сечі, забір якого бажано проводити вранці. Слід виміряти концентрацію білка та креатиніну, а також ­розрахувати білково-креатиніновий коефіцієнт (мг/л білка/ммоль/л креатиніну) [10]. 

Співвідношення білок-креатинін в одноразовому аналізі сечі тісно корелює з кількістю білка, що виділяється в 24-годинному зразку [19]. Крім того, оскільки СБК порівнює концентрацію білка в сечі з такою креатиніну в сечі, розведення або концентрація сечі не впливають на його значення. Для обчислення загальної добової кількості білка в сечі показник СБК необхідно помножити на 0,63. При значному зниженні ШКФ підвищується канальцева секреція креатиніну, тому показник СБК може бути хибно зниженим.

Значення СБК, що перевищує 15 мг/ммоль, має викликати підозру та потребує подальшого обстеження.

Додатково до рівня білка слід визначити електроліти сироватки, сечовину та креатинін. За нефротичного діапазону протеїнурії >3,5 г/24 год або при СБК >350 мг/ммоль слід перевірити рівень альбуміну в сироватці крові та концентрацію холестерину. Величина протеїнурії має корелювати з показниками ниркових тестів. Наприклад, слід обстежити пацієнта з показниками СБК у межах норми з відхиленнями від норми в аналізах функції нирок, гематурією та супутніми захворюваннями.

Кліренс креатиніну (ШКФ) є кориснішим для оцінки функції нирок, ніж рівень креатиніну. ШКФ розраховують за допомогою формул MDRD, CKD-EPI та формули Кокрофта – Голта. Розрахунки проводять за допомогою online-калькуляторів [15].

Кліренс креатиніну (ШКФ) для здорової молодої людини в нормі становить >90 мл/хв. 

ШКФ змінюється зі зміною м’язової маси в пацієнтів похилого віку та бодібілдерів [20]. Із віком відбувається зниження кліренсу креатиніну на 0,75 мл/хв/рік [12]. Отже, вік і м’язову масу слід ураховувати із цими значеннями. 

У здорової людини протеїнурія не має перевищувати 150 мг/добу. 

Ступені протеїнурії

Нормальний: <150 мг/24 год або 15 мг/ммоль.
Нефритична: 150-3000 мг/24 год або 12-300 мг/ммоль.
Нефротична: >3500 мг/24 год або >350 мг/ммоль.
Інші способи визначення нормальної екскреції білка: загальний білок <4 мг/м²/год, альбумін <10-15 мг/добу, транс­ферин <200 мг/л, IgG <500 мг/л, β₂-мікроглобулін <600 мг/л. 
Тип білка, що становить протеїнурію, можна визначити за допомогою імуноелектрофорезу.
Альбумінурія (мг/добу) [21]:
в нормі: <30;
мікроальбумінурія: 30-300;
макроальбумінурія: >300.

За наявності значної гломерулярної патології втрата >3,5 г/добу на 1,73 м² визначає протеїнурію нефротичного діапазону (більш відома, як нефротичний синдром). При проведенні загального аналізу сечі співвідношення альбуміну до креатиніну >220 мг/ммоль (або співвідношення білка до креатиніну >350 мг/ммоль) свідчить про протеїнурію нефротичного діапазону в дорослих [15]. 

→ Інші аналізи:

•   визначення автоантитіл, у т. ч. титри антистрептолізину О, антинуклеарні антитіла (ANA), антиДНК-антитіла, рівні комплементу (С3 і С4), автоантитіла до рецептора антифосфоліпази А1 і кріоглобулінів;
•   серологічні дослідження на гепатити В і С та ВІЛ-інфекцію;
•   електрофорез білків сечі та плазми крові на легкі ланцюги;
•   антинейтрофільні цитоплазматичні антитіла (ANCA), антигломерулярна базальна мембрана (анти-ГБМ). 

→ Візуалізаційні дослідження:

•   ультразвукове дослідження нирок для оцінки розміру та ехогенності нирок;
•   рентгенографія грудної клітки або комп’ютерна томографія також можуть бути показані.

Біопсія нирок розглядається в пацієнтів із протеїнурією >1 г/добу, оскільки вона може допомогти у виборі специфічної терапії.

Список літератури знаходиться в редакції.

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 17 (534), 2022 р.