27 березня, 2015

Нитроглицерин
Открытия и люди

Автори:

Подготовил Николай Аржанов

В истории медицины есть открытия, не удостоившиеся славы и высоких наград, они не связаны ни с громкими именами,
ни с рубежными датами. В представлении обывателя они были, кажется, всегда. Подними руку к нагрудному карману – и вот он, нитроглицерин, к твоим услугам: старый, испытанный друг.

Высокоученые кардиологи, избалованные многообразием ингибиторов и блокаторов, смотрят на нитроглицерин свысока: мол, он лишь снимает боль и не лечит причину заболевания; слишком летучий и действует недолго, еще привыкание к нему бывает и синдром отмены. А главное – на нитроглицерине не заработаешь: больно дешев.
Зато на стороне «ветерана» – поддержка миллионов пациентов и знаменитое прошлое: он пришел когда-то в кардиологию как второе – после сердечных гликозидов – действительно серьезное средство. Антиангинальный эффект нитроглицерина проявлялся быстро и сильно, благодаря этому препарат стал не только мощным оружием врачей, но и «народным» лекарством. И останется таким, пока будет существовать стенокардия, то есть – всегда.
Те из кардиологов, кому биохимические схемы или экономические интересы еще не заслонили страданий больного, не скупились и не скупятся на сильные определения нитроглицерина: «король коронарорасширяющих средств», «эталонное средство для купирования приступов стенокардии» и другие. Эти справедливые слова косвенно служат памятником людям, сделавшим препарат достоянием медицины. Полузабытые первооткрыватели нитроглицерина, право же, заслужили, чтобы мы вспомнили о них, надо же знать, кого благодарить за купированый приступ.
«Биография» нитроглицерина, открытого 160 лет назад, с самого начала была нелегкой и извилистой. И тому были веские причины.
В 1846 году итальянец Асканио Собреро (A. Sobrero, 1812-1888) синтезировал нитроглицерин. Собреро служил профессором химии в туринской Высшей технической школе и Артиллерийской академии, прижизненный памятник ему поставили как химику – на деньги благодарного Альфреда Нобеля (A. Nobel, 1833-1896), «короля динамита». Итальянец даже воевал артиллеристом, и взрывной характер нитроглицерина, оставившего следы на лице открывателя, словно передался по наследству. Врач по образованию Собреро в своей статье об открытии (A. Sobrero Sur plusiers composes detonants produit avec l’acide nitrique et le sucre, la dextrine, la lacitine, la mannite et la glycerine // Compt. Rend. Acad. Sci. –1847. –24: 247) писал, что если капнуть «пироглицерин» на язык (каков смельчак!), голова начинает сильно болеть.
Другой врач – выходец из Саксонии Константин Геринг (C. Hering, 1800-1880) – прочитав статью Собреро, испытал нитроглицерин на здоровых добровольцах и предложил использовать его для лечения... головной боли (1848-1849). Дело в том, что Геринг, начинавший как «нормальный» медик, увлекся учением С. Ганнемана и стал ярым адептом гомеопатии. Сегодня ее приверженцы почитают Геринга как одного из основоположников теории лечения подобного подобным, в рамках которого идея доктора была совершенно логичной. Название «глоноин», данное нитроглицерину Герингом, сохранилось в гомеопатии до наших дней.
Ясно, что «нормальные» врачи не восприняли всерьез предложение саксонца, за которым уже давно замечали тягу к яду американских змей. Тут он еще обосновался в Филадельфии, а медиков США тогда европейцы расценивали как скопище шарлатанов и изобретателей-маньяков.
Склонность к взрывам и еретическим учениям, как проклятия, много лет заставляли медиков опасливо сторониться «гремучего масла».
В семидесятых годах XIX века Нобель, знакомый с Собреро с 1851 года, начал энергично строить свою промышленную «империю динамита». Вопреки бытующему мнению, продукция заводов Нобеля шла главным образом не для войны, а на задачи созидания: без его динамита в XIX веке не были бы проложены знаменитые тоннели и каналы, железнодорожные линии через Альпы и Кордильеры, не стало бы судоходным русло Дуная у Железных ворот и т. д. Для нас более важно, что Нобель, сам того не подозревая, поставил крупномасштабный фармакологический эксперимент: на динамитных заводах работали с нитроглицерином сотни и тысячи людей, постоянно подвергаясь действию его паров, которое оказалось достаточно сильным, иногда даже походило на отравление, поэтому врачам пришлось-таки заняться этим опасным веществом.
Из расспросов рабочих выяснилось, что голова болит не только у новичков, впервые пришедших в цех, у них головная боль через неделю-другую исчезала (наступало привыкание). Головную боль испытывали и ветераны производства в выходные дни, были случаи даже внезапной смерти от спазма коронарных сосудов. Рабочие раньше медиков нашли причину воскресной головной боли и способ борьбы с ней: в день отдыха они втирали нитроглицерин в кожу головы или надевали на голову пропитанную им повязку.
Между тем медики искали невзрывчатую альтернативу нитроглицерину. Со временем их внимание привлек амилнитрит, близкий к нитроглицерину по сосудорасширяющему действию. В 1867 году барон Томас Лодер Брентон (T. Lauder Brunton, 1844-1916), будущий «отец современной фармакологии», а пока молодой врач-шотландец, сообщил, что амилнитрит снимает боль при стенокардии. Однако с годами выяснилось, что действие амилнитрита более короткое, чем у нитроглицерина, а побочные эффекты в виде головной боли – сильнее; обнаружилось и много других побочных эффектов. И тогда Брентон, уже профессор, с одним из студентов испытал на животных нитроглицерин (T. Lauder Brunton, E.S. Tait Preliminary notes on the physiological action of nitroglycerin // St. Bartholomew’s Hosp. Rep.- 1876. – 12: 140). При испытании подтвердились давние выводы Геринга, но проводить его на пациентах не решались из-за «чрезвычайной силы» головной боли у Брентона после приема препарата. Фармакологов опередил доктор Уильям Меррелл (W. Murrеll), успевший к этому времени разочароваться в амилнитрите.
Оказалось, что аристократ Брентон просто превышал дозу нитроглицерина и лишь позже, когда решающий шаг сделал другой исследователь, понял: дозы должны быть микроскопические, как в гомеопатии. С тех пор профессор стал включать в свои объемистые фармакологические справочники гомеопатические прописи (без указания авторов, за что был заклеймен гомеопатами как злостный плагиатор).
Меррелл – врач-практик, работавший в двух лондонских госпиталях одновременно, методически «нащупал» на оси дозировок границу эффективности/безопасности: 1% спиртовый раствор нитроглицерина по 3 капли с пол-унцией воды трижды в день. В таком виде, судя по пульсу, препарат действовал значительно дольше, нежели амилнитрит, и более мягко. Публикация Меррелла, подводившая итоги нескольких лет исследований сначала на себе, а потом на пациентах со стенокардией (Murrell W. Nitroglycerine as a remedy for angina pectoris // Lancet. – 1879. – 1: 80; 113; 151; 225), вошла в золотой фонд медицины.
О Меррелле почти никаких прямых источников не удалось найти, но по косвенным можно догадаться, что, как медик, он обладал чрезвычайно широким кругозором: например, в 1887 году он издал руководство по лечебному массажу, и оппоненты отмечали его «довольно порядочное знакомство с указаниями гомеопатической медицины».
Так или иначе, но лавинообразная интеграция нитроглицерина в медицинскую практику началась именно со статьи Меррелла в научном журнале «Ланцет», опубликованной в 1879 году. Уже на следующий год английский фармацевт Уильям Мартиндейл (1840-1902) предложил твердую лекарственную форму препарата – пилюли нитроглицерина на основе масла какао (Martindale W. Nitroglycerin in pharmacy // Practitioner. – 1880. – 24: 35). В 1882 году нитроглицерин стала производить в США известная фирма Parke, Davis & Co. – сразу в пяти дозировках; ее инициативу подхватили конкуренты, и через 2-3 года нитроглицерин вошел в фармакопеи как средство не только от стенокардии, но и от гипертензии.
Приводим самую раннюю русскоязычную характеристику нитроглицерина (И. Догель. Руководство к фармакологии. – СПб., 1889), которую нам удалось найти: «Нитроглицерин, принятый внутрь, действует подобно амилнитриту, но действие его несравненно сильнее; оно наступает спустя 3-5 минут после принятия и бывает продолжительнее, чем амилнитрита. Женщины и дети чувствительнее к нему взрослых и крепких людей. Обыкновенно чувствуется при этом боль головы.
Употребление нитроглицерина находят полезным при angina pectoris, asthma, hemicrania angiospastica, epilepsia, chorea, morbus Brightii.
Прием: внутрь 0,0002-0,0005-0,001 несколько раз в день в 1% спиртном растворе, 1-2 и постепенно восходя до 10 капель с водою; или 20 капель 1% раствора развести 200,0 воды и принимать по 1 столовой ложке 3 раза в день; или в пилюлях, приготовленных с oleum cacao и сахаром».
Однако врачи еще долго боялись побочных эффектов нитроглицерина и ограничивали его прием. Рекомендовали прибегать к препарату лишь при тяжелых приступах, а до того обходиться валидолом; самые послушные и терпеливые сердечники получали инфаркт, ни разу не приняв «опасный» препарат. Недоброй славы добавила нитроглицерину Агата Кристи: в ее рассказе «Коробка шоколада» аристократы травили друг друга шоколадными облатками тринитрина (торговое название готовой формы нитроглицерина).
По злой воле рока жертвой предубеждения пал и сам А. Нобель, которого в 1896 году настигла стенокардия, 25 октября он сообщил Р. Сольману, что отказался от лечения тринитрином: «Разве не ирония судьбы, что врачи прописали мне нитроглицерин для приема внутрь!».
Конечно, Альфред Эммануилович не мог написать не читавшему Пушкина Сольману, что рецепт напомнил ему пророчество Олегу: «Примешь ты смерть от коня своего!». И уже 10 декабря «грудная жаба», не встретив сопротивления, задушила завещателя Нобелевского фонда.
Ирония судьбы состояла и в том, что, разобравшись с гемодинамическими эффектами «народного» вазодилататора, медики до недавнего времени не знали, за счет чего нитроглицерин и все семейство нитратов так действуют на сосуды. Лишь в конце ХХ века ученым удалось выяснить роль оксида азота в регуляции сосудистого тонуса, и Нобелевскую премию за 1998 год получили работавшие в США Роберт Ферчготт, Луис Игнарро и Ферид Мурад (Robert F. Furchgott, Louis J. Ignarro, Ferid Murad).

Альфред Нобель исправил post mortem свою ошибку.