27 березня, 2015

Cеротониновый синдром

Применение лекарственных препаратов, влияющих на самые различные медиаторные системы, несомненно, расширяет терапевтические возможности современного врача. Однако бесспорные выгоды терапевтического воздействия некоторых препаратов нередко сопровождаются целым рядом сопутствующих нежелательных эффектов, которые в отдельных случаях могут представлять угрозу для жизни пациента.

Серотониновый синдром (СС) сегодня рассматривается как потенциально жизнеопасное расстройство, возникающее при приеме лекарств, влияющих на обмен серотонина. Хотя со времени первого описания этого синдрома Oates и Sjordsma в 1960 г. прошло много лет, внимание к проявлениям гиперактивности серотониновой системы на фоне применения некоторых препаратов или их комбинаций не только не ослабевает, а наоборот, усиливается. Увеличение количества случаев СС связано со все более широким использованием серотонинергических средств. Более 20 лет назад 18-летний Либби Заян из Нью-Йорка умер в результате сочетанного применения меперидина и фенелзина, что является поучительным примером расстройства, которое можно было бы предотвратить.
СС часто описывается как триада симптомов, включающая изменения в психике, гиперактивность вегетативной нервной системы, нарушения, связанные с нервно-мышечной гиперактивностью, однако описаны также случаи неполного редуцированного синдрома. Симптомы чрезмерного высвобождения серотонина разнообразны: от диареи в легких случаях до делирия, ригидности скелетных мышц и гипертермии – в тяжелых. В ряде легких случаев симптоматика СС может быть невыраженной, и тогда повышение дозы препарата, являющегося причиной расстройства, или добавление другого серотонинергического средства может привести к трагическим последствиям.
Развитие СС связано с применением различных лекарств (табл.). Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) даже после однократного приема могут вызвать СС. Кроме того, добавление к СИОЗС, принимаемых в обычных терапевтических дозах, лекарств, ингибирующих CYP2D6 и CYP3A4 изоформы цитохрома Р450, метаболизирующих СИОЗС, также может привести к развитию СС. Дополнительное назначение серотонинергических препаратов в течение пяти недель после отмены флуоксетина может быть причиной межлекарственного взаимодействия с усилением эффекта и развитием СС. Это связано с тем, что метаболит флуоксетина, возникающий вследствие его деметилирования, – норфлуоксетин – имеет более длительный период полувыведения.
Прямые неселективные ингибиторы моноаминоксидазы (иМАО) типа А могут быть причиной СС, особенно в случае их комбинации с меперидином, декстраметорфаном, СИОЗС или метилендиоксиметамфетамин (МДМА, или «экстази»).
В 2002 г. система по выявлению токсических эффектов США обобщила данные о 26 733 случаях назначения СИОЗС, в результате чего у 7 349 человек были обнаружены серьезные токсические эффекты, которые в 93 случаях привели к смерти пациентов. Выяснение точных эпидемиологических данных о распространенности СС затруднено в связи с тем, что около 85% врачей просто не знакомы с этой патологией и поэтому редко ставят клинический диагноз СС. Часто клиницисты не диагностируют СС, даже если они знают, что это нередкая патология как у пожилых пациентов, так и у детей и даже младенцев. Установлено также, что СС наблюдается у 14-16% лиц с передозировкой СИОЗС.

Патогенез
Серотонин (5-гидрокситриптамин) образуется путем декарбо- и гидроксилирования аминокислоты L-триптофана. Его количество в межсинаптическом пространстве регулируется несколькими механизмами: обратного захвата, обратной связи и метаболизирующих серотонин ферментов (рис. 1).
Серотониновые рецепторы подразделяют на семь семейств: 5-НТ₁ – 5-НТ₇, некоторые из которых разделяются на подтипы (5-НТ_1а, 5-НТ_1b, 5-HT_1c, 5-HT_1d, 5-HT_1e, и 5-HT_1f). Разнообразные структурные и функциональные особенности рецепторов обусловлены генным полиморфизмом, спецификой сшивок белков, отличиями изоформ рецепторов и различным формированием гетеродимеров рецепторов. Серотонинергические нейроны в центральной нервной системе (ЦНС) в основном представлены в ядрах шва ствола и среднего мозга. Ростральная часть этой системы отвечает за регуляцию сна и бодрствования, аффективное поведение, аппетит, терморегуляцию, сексуальное поведение, развитие ощущения тошноты; здесь также находятся нейроны, обусловливающие формирование патологических механизмов мигрени. Нейроны шва и нижней части моста принимают участие в регуляции восприятия боли и в поддержании мышечного тонуса. На периферии серотониновая система участвует в регуляции сосудистого тонуса и моторики желудочно-кишечного тракта.
Единого рецептора, отвечающего за развитие СС, не существует, однако ряд исследований демонстрирует тесную связь симптоматики СС со стимуляцией рецепторов типа 5-HT_2a Норадренергическая гиперактивность также играет важную роль в развитии СС, т. к. показано, что концентрация норадреналина в ЦНС при СС повышается и четко коррелирует с тяжестью клинических исходо. Другие медиаторы, включая N-метиласпартат (агонист NMDA-рецепторов), γ-аминомасляная кислота (ГАМК), также могут влиять на развитие СС, но их роль пока до конца не выяснена. Допаминергические рецепторы могут влиять на фармакодинамические эффекты средств, вызывающих СС, однако прямого воздействия на развитие клиники СС, как это наблюдается, например, при злокачественном нейролептическом синдроме, они, по-видимому, не оказывают.
Образующийся в пресинаптических нейронах серотонин включается в везикулы, опускаясь в них к месту, где он необходим. После стимуляции нерва серотонин высвобождается из везикул в межсинаптическое пространство. Стимулируя пресинаптические рецепторы, серотонин по механизму обратной связи блокирует дальнейший экзоцитоз везикул (на рис. 1 отмечено красными стрелками). Связавшись с постсинаптическим рецептором, серотонин осуществляет передачу нервного импульса. Механизм обратного захвата серотонина возвращает его в цитоплазму, где он снова включается в везикулы. Затем он расщепляется ферментом МАО субтипа А до гидроксииндолуксусной кислоты.

Клиника
Клинические проявления СС входят в компетенцию специалистов самых различных клинических специальностей, что создает ряд барьеров для своевременной диагностики этой патологии. Сочетание таких симптомов, как тремор и диарея или гипертензия, часто не соответствующих и не объяснимых лекарственной терапией, а также тревожности и сниженной способности к концентрации внимания, не соответствующих общему психическому состоянию, должны настораживать и врачей, и пациентов как возможные проявления.
В легких случаях при СС может наблюдаться тахикардия на фоне нормальной температуры тела, вегетативные симптомы (дрожь в теле, потливость, мидриаз), при неврологическом обследовании можно выявить прерывистый тремор или миоклонус, усиление рефлексов (рис. 2).
В случаях средней тяжести при СС имеет место тахикардия, гипертензия, гипертермия. Температура тела может достигать 40°С, при чем на фоне умеренной интоксикации. При обследовании наблюдаются мидриаз, нистагм, усиление кишечных шумов, потливость и нормальный цвет кожи. При неврологическом обследовании выявляются гиперрефлексия и клонусы, которые более выражены на нижних конечностях: однократное постукивание по ахиллову сухожилию вызывает клонус в течение нескольких секунд, тогда как вызывание, например, брахиорадиального рефлекса выявляет только его незначительное повышение. Со стороны психики отмечаются ажитация и гипервозбудимость, замедление речи.
Больные с тяжелыми проявлениями СС имеют тяжелую гипертензию, тахикардию, которая может внезапно перейти в шок. Некоторые пациенты находятся в состоянии делирия. Имеет место мышечная ригидность и гипертонус мышц, преимущественно нижних конечностей. Температура тела достигает 41,1°С и выше по причине чрезмерной гиперпродукции тепла при сокращении мышц. Лабораторные данные включают метаболический ацидоз, повышение уровня трансаминаз, креатинина вследствие рабдомиолиза. Многие из этих проявлений возникают в результате плохого лечения гипертермии.
В последнее время появились сообщения о развитии на фоне применения серотонинергических препаратов острого инфаркта миокарда, что объясняется различными вегетативными проявлениями у пациентов с СС: вазоспазмом, тахикардией и артериальной гипертензи.

Диагноз
Сегодня отсутствуют тесты, способные подтвердить наличие у пациента СС, поэтому ведущая роль в постановке диагноза отводится клинической диагностике. Наличие тремора, клонусов, акатизии при отсутствии экстрапирамидной симптоматики может направить врача на путь верного диагноза.
Дополнительный расспрос пациента о предшествующем приеме серотонинергических средств подтверждает диагноз СС. Также имеет значение эволюция симптоматики. Клиническое обследование необходимо фокусировать на оценке сухожильных рефлексов, клонусов, мышечной ригидности, выявлении степени реактивности зрачка, сухости слизистой рта, усиления кишечных шумов, определении цвета и влажности кожных покровов. Диагностические критерии СС, предложенные Sternbach, исключают потенциальную возможность пропуска этой патологии даже в субклинических случаях.
• С началом терапии серотонинергическим веществом или с повышением его дозы, либо с добавлением другого серотонинергического вещества связаны как минимум три из нижеперечисленных симптомов: ажитация, лихорадка, гиперрефлексия, миоклонии, диарея, нарушения координации, потливость, потрясающий озноб, изменения психического статуса (спутанность, гипомания), тремор.
• При СС исключены другие возможные причины: инфекции, метаболические нарушения, интоксикации препаратами, синдром отмены и др.
• Непосредственно перед возникновением симптомов СС пациенту не назначали нейролептик или не повышали его дозу (если он был назначен давно).
Следует также стремиться к выявлению патогномоничных для СС симптомов повышения сухожильных рефлексов и определению клонусов, хотя наличие гипертонуса мышц может мешать их диагностике.

Дифференциальный диагноз
Дифференциальную диагностику следует проводить при отравлении антихолинергическими средствами, злокачественной гипертермии и злокачественном нейролептическом синдроме.

Лечение
Ведение пациентов с СС предусматривает такие основные мероприятия:
• отмену серотонинергических средств;
• элиминацию уже принятого лекарства (промывание желудка, энтеросорбция);
• поддержание витальных функций (артериального давления, частоты сердечных сокращений, частоты дыхания);
• уменьшение ажитации;
• назначение 5-HT2a антагонистов;
• контроль над гипертермией.
До настоящего времени проспективные исследования, касающиеся терапии СС, не проводились. Стратегия лечения в основном опирается на данные, полученные при экспериментах на животных или из описаний отдельных случаев.
Степень активности терапии СС зависит от тяжести состояния пациента. Ряд легких случаев (с наличием гиперрефлексии и тремора, но без гипертермии) наблюдаются в течение 24 часов от начала терапии и отмены препарата, однако некоторые симптомы могут персистировать на протяжении более длительного времени, что зависит от периода полувыведения действующего вещества и его активных метаболитов. Обычно поддерживающего лечения, охватывающего внутривенные инфузии жидкостей, коррекцию витальных функций, назначения бензодиазепинов для снижения ажитации, бывает достаточно. Тем не менее даже за такими легкими пациентами необходим строгий надзор, ввиду возможного внезапного ухудшения их состояния с необходимостью интенсивной терапии.
Случаи умеренной тяжести СС с кардиореспираторными нарушениями и гипертермией требуют назначения 5-НТ_2а антагонистов: ципрогептадина или метисергида. Для лечения взрослых применяют ципрогептадин в дозе 12-32 мг/сут (в такой дозе отмечается связывание 85-95% 5-HT_2а рецепторов). Начальная доза ципрогептадина составляет 12 мг с последующим увеличением ее на 2 мг каждые 2 часа при персистенции симптомов. Эффективным может быть и назначение атипичных антипсихотиков, обладающих антагонизмом по отношению к 5-HT_2а рецепторам.
Пациенты с гипертермией выше 41,1°C нуждаются в немедленной седации, назначении недеполяризующих миорелаксантов для снижения теплопродукции вследствие сокращения скелетных мышц и последующей интубации с искусственной вентиляцией легких. Миорелаксация снижает летальность пациентов благодаря уменьшению не только гипертермии, но и гиперпродукции лактата, являющегося причиной метаболического ацидоза. Миорелаксация предупреждает такие опасные осложнения патологической спастичности мышц, как рабдомиолиз с развитием риска аритмий вследствие гиперкалиемии, а также риска развития диссеминированной внутрисосудистой коагулопатии. Использование нестероидных противовоспалительных средств является малоэффективным, т. к. развитие гипертермии у пациентов с СС не связано со смещением точки терморегуляции в гипоталамусе, как это бывает при интоксикационном синдроме.
Назначение бензодиазепинов является основным лечебным мероприятием СС независимо от степени его тяжести. На животных моделях с СС диазепам повышал выживаемость, снижая гиперадренергический компонент. Несмотря на давность хлорпромазина как лечебной субстанции, во многих случаях он продолжает применяться для лечения СС в виде внутримышечных инъекций в дозе 50-100 мг.
В ряде случаев, возникших вследствие применения ингибиторов МАО, имеет место гипертензия. Для поддержания нормального артериального давления используются прямые симпатомиметики в малых дозах (адреналин, норадреналин). Прямые агонисты не нуждаются во внутриклеточном метаболизме для образования вазоактивных аминов, но их концентрация в синапсах регулируется катехоламин-О-метилтрансферазой. Такие непрямые агонисты, как допамин, метаболизируются до адреналина и норадреналина. В нормальных условиях МАО регулирует внутриклеточную концентрацию этих метаболитов. Блокированная МАО не может контролировать количество катехоламинов в синапсе, их концентрация повышается, что приводит к повышению артериального давления и тахикардии. Для таких пациентов показана терапия внутривенными β-блокаторами.
При лечении СС такие препараты, как бромокриптин, дантролен и пропранолол противопоказаны по причине повышения смертности пациентов.

Выводы
Серотониновый синдром – это, как правило, благоприятно протекающее, однако в некоторых случаях опасное для жизни осложнение при лечении серотонинергическими средствами. К его возникновению может привести широкий спектр лекарств. Чтобы уменьшить вероятность его развития, необходимо, по возможности, отказаться от комбинации различных серотонинергических лекарств или проводить такое лечение под строгим наблюдением врача. Поскольку типичной клинической картины СС не существует, изменения психического статуса, вегетативные и нейромышечные симптомы у больных, получающих лечение серотонинергическими средствами, должны расцениваться как возможные признаки этого синдрома, что позволит вовремя диагностировать это состояние и эффективно оказать помощь больному.

Список литературы находится в редакции.