статья размещена в номере 7 за март 2007 года

Антитромбоцитарная терапия – повышение качества жизни пациентов с цереброваскулярной патологией

Проблема профилактики острых нарушений мозгового кровообращения в настоящее время становится все более актуальной. Инсульты занимают одно из ведущих мест в структуре общей смертности населения планеты. Известно, что каждые 3 мин в мире один человек умирает от инсульта. Острые нарушения мозгового кровообращения являются основной причиной стойкой утраты трудоспособности – 23-54% больных, перенесших инсульт, имеют различные группы инвалидности и требуют посторонней помощи в бытовых условиях. Таким образом, инсульты являются важной медико-социальной проблемой, требующей незамедлительного решения с целью предупреждения процессов депопуляции в мире.
Заведующая кафедрой нервных болезней и нейрохирургии Украинской медицинской стоматологической академии, доктор медицинских наук, профессор Наталия Николаевна Грицай на конференции «Факторы риска мозгового инсульта», которая прошла в г. Харькове 22 марта, посвятила свой доклад роли коррекции нарушений системы гемостаза в первичной и вторичной профилактике острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК).

– Актуальность проблемы цереброваскулярной патологии в настоящее время связана со следующими особенностями:
• высокая частота встречаемости данных заболеваний (каждые 53 с у одного из жителей планеты развивается инсульт);
• высокий уровень смертности от ОНМК (каждые 3 мин в мире один человек умирает от инсульта);
• постарение населения планеты и накопление факторов риска развития мозгового инсульта в популяции;
• значительная инвалидизация выживших после ОНМК (по данным статистических исследований, через 6 мес после перенесенного инсульта у 48% больных отмечается гемипарез, 22% – паралич, 18% – афазия, 32% – выраженная депрессия, 24-53% полностью или частично нуждаются в посторонней помощи в быту).
Основными факторами, приводящими к летальности в первые двое суток после развития инсульта, являются массивность гематомы или очага поражения мозга, прорыв крови в желудочки мозга и их тампонада, выключение функции ствола мозга и дезорганизация гипоталамических структур в результате дислокации, отека, вторичных диапедезных геморрагий.
В сроки с 3-х по 10-е сутки среди факторов, приводящих к смерти пациента, важная роль принадлежит нарушениям в системе гемостаза.
Стратегия первичной профилактики инсультов разработана European Stroke Initiative (EUSI) в 2000 г. и предполагает выявление модифицируемых факторов риска развития ОНМК и их коррекцию, применение антитромбоцитарных, антикоагулянтных, гиполипидемических препаратов, выполнение каротидной эндартерэктомии, информирование населения о симптоматике инсульта и его последствиях.
Стратегия вторичной профилактики включает определение подтипа первого инсульта, коррекцию факторов риска развития ОНМК, антитромбоцитарную, антикоагулянтную терапию, проведение каротидной эндартерэктомии.
Вторичная профилактика как геморрагического, так и ишемического инсультов предполагает коррекцию образа жизни и снижение уровня АД до целевых значений. Для предупреждения ишемического инсульта дополнительно необходимо назначать антитромбоцитарные препараты, статины и проводить каротидную эндартерэктомию.
Вторичная профилактика проводится всем больным, перенесшим ОНМК или транзиторную ишемическую атаку (ТИА), с целью снижения риска развития повторного инсульта и хронической сосудистой патологии головного мозга. Она должна начинаться как можно раньше – в 1-е сутки после ТИА и на 1-й неделе после ОНМК.
Основным медикаментозным методом профилактики ОНМК с учетом значения системы гемостаза в развитии инсультов, является применение антитромботических препаратов, действие которых направлено на снижение свертываемости крови.
В неврологической практике показанием для назначения антитромбоцитарной терапии всегда являлся кардиоэмболический инсульт. Однако, по данным G.W. Albers и соавт. (2001), в настоящее время все пациенты, перенесшие некардиоэмболический инсульт или преходящие нарушения мозгового кровообращения и у которых нет противопоказаний, должны регулярно получать антиагрегантную терапию. Выбор (и доза) антиагреганта должны уравновешивать риск инсульта, а также пользу, риск и стоимость лечения.
В настоящее время используются следующие группы антиагрегантных препаратов.
• Ингибиторы тромбоксана A2:
– ацетилсалициловая кислота.
• Ингибиторы фосфодиэстиразы:
– дипиридамол.
• Блокаторы гликопротеина (GP) IIb/IIIa:
– моноклональные антитела (абсиксимаб);
– непептидный блокатор (тирофибан);
– синтетический пептидный ингибитор (эптифибатид).
• Антагонисты АДФ-рецепторов:
– клопидогрель (Плавикс);
– тиклопидин (Тиклид).
Представителем группы блокаторов тромбоксана А2 является ацетилсалициловая кислота, которая необратимо ингибирует циклооксигеназу тромбоцитов, вследствие чего уменьшается синтез индукторов агрегации тромбоцитов простагландинов и тромбоксана А2 из арахидоновой кислоты. При этом препарат не оказывает влияния на адгезию тромбоцитов. Исследования IST и CAST показали, что назначение ацетилсалициловой кислоты в дозе 100-300 мг при ОНМК в пределах 48 ч от начала заболевания уменьшает риск развития последующего инсульта.
К группе блокаторов фосфодиэстеразы относится дипиридамол, механизм антиагрегантного действия которого связан с подавлением поглощения аденозина, что приводит к локальному повышению концентрации аденозина и интратромбоцитарного цАМФ. Он ингибирует и цГМФ-фосфодиэстеразу, что приводит к повышению интратромбоцитарного цГМФ. Эти изменения способствуют уменьшению высвобождения из тромбоцитов факторов активации агрегации. Препарат также усиливает синтез и высвобождение простациклина эндотелием сосудистой стенки, что приводит к ослаблению кумуляции тромбоцитов на сосудистой стенке.
В настоящее время применяются комбинированные препараты, содержащие ацетилсалициловую кислоту и дипиридамол, которые по результатам ESPS-2 являются более эффективными в плане профилактики ОНМК по сравнению с монопрепаратами. Так, комбинированный препарат снижает риск развития ОНМК на 37%, ацетилсалициловая кислота – на 18%, дипиридамол – на 16% по сравнению с плацебо.
Ингибиторы IIb/IIIa-рецепторов тромбоцитов представляют новый класс антиагрегантов. Перспективность этих препаратов обусловлена тем, что гликопротеидные рецепторы IIb/IIIa имеются только у тромбоцитов, что позволяет воздействовать на конечный этап активации этих клеток. Препараты данного класса тормозят агрегацию тромбоцитов более чем на 90%. Наиболее изученное лекарственное средство группы ингибиторов рецепторов IIb/IIIa – абсиксимаб, который при болюсном введении в дозе 0,25 мг/кг или в инфузии 10 мкг/мин в течение 12 ч может привести к быстрому регрессу неврологического дефицита в острой фазе инсульта.
Мощным ингибитором агрегации тромбоцитов является тиклопидин (Тиклид), который реализует свое действие через торможение АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. Этот препарат стимулирует синтез простагландинов и простациклина. Действие Тиклида наступает через 24-48 ч.
Клопидогрель (Плавикс) также принадлежит к группе антагонистов АДФ-рецепторов, по химической структуре является производным тиенопиридина. Механизм его действия проявляется в угнетении активности аденилатциклазы за счет необратимой связи с АДФ-рецептором на мембране тромбоцита, ингибировании секреции серотонина, фибриногена, блокаде АДФ-зависимого процесса связывания фибриногена со своим рецептором на тромбоцитарной мембране. Препарат не оказывает влияния на циклооксигеназу, синтез тромбоксана А2 и простациклина (в отличие от ацетилсалициловой кислоты).
Плавикс показан для предотвращения осложнений атеротромбозов у пациентов, перенесших инсульт, ИМ или пациентов с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей.
По данным B. Jarvis с соавт. (2000), показано, что Плавикс на 26% более эффективен для предотвращения развития осложнений у больных с ОНМК по сравнению с ацетилсалициловой кислотой, а также является и более безопасным.
По рекомендациям European Stroke Initiative (2000) Плавикс может быть также рекомендован в качестве препарата первого выбора у пациентов высокого риска инсульта, в том числе ТИА, а также при непереносимости ацетилсалициловой кислоты или резистентности к данному препарату.
American Heart Association в 2002 г. разработаны рекомендации по лечению больных с ОНМК. В качестве рекомендуемой терапии при инсульте назначается ацетилсалициловая кислота в дозах 50-325 мг/день, как терапия выбора используются либо дипиридамол 200 мг + ацетилсалициловая кислота 25 мг 2 раза в день, либо Плавикс в дозе 75 мг/день или Тиклид по 250 мг 2 раза в день.
При непереносимости ацетилсалициловой кислоты или ее неэффективности в качестве рекомендуемой терапии применяется Плавикс в дозе 75 мг/день или дипиридомол 200 мг + ацетилсалициловая кислота 25 мг 2 раза в день, а препаратами выбора являются Тиклид в дозе 250 мг 2 раза в день или варфарин.
В неврологии с целью профилактики ОНМК нашли широкое применение и антикоагулянты.
Они подразделяются на две группы:
• антикоагулянты прямого действия, которые инактивируют факторы свертывания крови непосредственно в плазме (гепарин и низкомолекулярные гепарины);
• антикоагулянты непрямого действия, которые уменьшают образование факторов свертывания крови (варфарин).
Наиболее широко в клинической практике применяется гепарин, а также низкомолекулярные гепарины (НМГ). Это фраксипарин, эноксапарин (Клексан) и другие. НМГ, в том числе и Клексан, обладают преимущественно анти-Ха активностью, т.е. способностью тормозить свертываемость крови на пусковых этапах. Эти препараты характеризуются выраженным блокирующим действием малых доз, простотой введения и быстрой всасываемостью, длительным периодом полувыведения. Они не вызывают тромбоцитопению, не повышают сосудистую проницаемость и обладают высокой биодоступностью – 95%.
По результатам исследования B1B2 market, QTR MS Q4/03, IMS Worldwide (2003) было показано, что наиболее часто используемым антикоагулянтом в Европейских странах является Клексан (72% случаев).
По данным F. Collignon и соавт., Клексан обладает большей в 1,48 раза анти-Ха активностью, чем надропарин, и в 2,28 раза большей, чем дальтепарин, что свидетельствует о более выраженном антикоагулянтном действии данного препарата.
В исследованиях установлено, что Клексан имеет больший период полувыведения (4,1 ч) по сравнению с дальтепарином (2,0 ч) и надропарином (3,4 ч) и обладает самой высокой продолжительностью анти-Ха активности после однократного введения (24 ч) по сравнению с дальтепарином (17 ч), надропарином (18 ч). Длительный период полувыведения и высокий уровень анти-Ха активности позволяет быть уверенным в продолжительности клинического эффекта Клесана после однократного введения (R.J. Linhardt, N.S. Gunay, 1999).
Варфарин – представитель группы непрямых антикоагулянтов, который является антагонистом витамина К и осуществляет свой эффект на уровне ингибирования синтеза витамин-К-зависимых факторов свертывания крови в печени. Лечение варфарином при нарушениях мозгового кровообращения можно начинать параллельно с применением гепаринов. Однако необходимо помнить, что пик антитромботического действия варфарина наступает через 96 ч, что требует продолжения гепаринотерапии как минимум на 4 дня на фоне назначения варфарина. Когда МНО достигает необходимых терапевтических значений, гепарин отменяют (спустя минимум 4 дня). При применении варфарина нельзя забывать о контроле МНО каждые 1-4 нед и осуществлять коррекцию дозы препарата в соответствии с этим показателем.
В завершение следует отметить, что в настоящее время доказана клиническая эффективность многих антитромбоцитарных препаратов, что позволяет выбрать наиболее оптимальный препарат или их комбинацию для лечения и профилактики ОНМК у каждого конкретного больного. В свою очередь это ведет к снижению заболеваемости, смертности и инвалидизации населения от цереброваскулярных заболеваний. Рациональная первичная и вторичная профилактика способствует значительному повышению качества жизни как пациентов с факторами риска развития инсультов, так и пациентов, перенесших ОНМК.

Подготовила Наталия Овсиенко

статья размещена в номере 7 за март 2007 года