Клиническая эффективность блокаторов Н1-гистаминовых рецепторов. Роль Аллертека® в лечении аллергических заболеваний

Давно известно, что гистамин — это мощный химический медиатор, который дает широкий спектр эффектов при различных воспалительных и иммунологических заболеваниях.

Через H₁-рецепторы опосредовано его участие в реакциях воспаления, в немедленных аллергических IgE-реакциях, изменениях при травме, стрессе, ишемии, а также влияние на периферические сосуды, большинство тканей и органов.

Таким образом, антигистаминные препараты остаются важнейшей группой противоаллергических лекарственных средств.

Препаратов, которые влияют на освобождение, кинетику, динамику и метаболизм гистамина, очень много. К ним, в частности, относятся его физиологические антагонисты. Хотя название, «антигистаминные препараты» очень распространено, препараты, о которых будет идти речь, правильнее называть «блокаторы гистаминовых рецепторов».

Именно они стали первым направленно созданным классом противоаллергических фармакологических лекарственных средств. Потребность в них за последние десятилетия существенно возросла, достигнуты значительные успехи в совершенствовании антагонистов H₁-гистаминовых рецепторов, в повышении их терапевтического действия, в расширении клинических показаний для использования, в снижении побочных действий и в повышении таким образом безопасности их медицинского использования.

По влиянию на ЦНС блокаторы H₁-гистаминовых рецепторов делятся на препараты I (классические, седативные) и II-III (новые) поколений.

Особенности действия блокаторов H₁-гистаминовых рецепторов I поколения

Фармакологические эффекты блокаторов H₁-гистаминовых рецепторов I поколения определяются их чрезвычайно высокой липофильностью и способностью блокировать рецепторы разных типов:

• антигистаминное действие (блокада рецепторов гистамина);
• антихолинергическое действие (уменьшение экзогенной секреции, повышение вязкости секретов);
• центральная холинолитическая активность (седативное и снотворное действия);
• усиление действия депрессантов ЦНС;
• потенцирование эффекта катехоламинов (колебания АД);
• местное анестезирующее действие.

Как показали многочисленные исследования, блокаторы H₁-гистаминовых рецепторов I поколения имеют целый ряд побочных эффектов, ограничивающих их применение:

• блокада рецепторов других медиаторов (например, М-холинорецепторов, что проявляется в виде сухости слизистых оболочек полости рта, носа, горла, иногда расстройство мочеиспускания и ухудшение зрения);
• местноанестезирующее действие;
• хинидиноподобное действие на сердечную мышцу;
• аналгезирующий эффект и усиливающее действие по отношению к аналгетикам;
• противорвотное действие;
• действие на ЦНС (седативный эффект, нарушение координации, головокружение, вялость, снижение концентрации внимания);
• повышение аппетита;
• расстройства ЖКТ (тошнота, рвота, понос, потеря аппетита, неприятные ощущения в эпигастрии, задержка мочи — атропиноподобное действие);
• тахифилаксия (снижение терапевтического действия при длительном применении).

Противопоказания к применению этих препаратов: работа, требующая психической и двигательной активности; бронхиальная астма, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки с пилородуоденальным стенозом, гиперплазия предстательной железы, задержка мочеиспускания, сердечно-сосудистые заболевания; фармакологическая несовместимость с холинолитиками, противосудорожными, нейролептиками, трициклическими антидепрессантами, ингибиторами МАО, средствами для лечения паркинсонизма и диабета 2 типа.

Антагонисты H₁-рецепторов II и III поколений

Антигистаминные препараты II поколения по способности блокировать периферические H₁-рецепторы сопоставимы с препаратами I поколения, но не проникают через гематоэнцефалический барьер, не вызывают седативного эффекта. В терапевтических дозах обладают хорошим профилем безопасности. Противоаллергический эффект их не ограничивается только влиянием на H₁-рецепторы, включает так называемое внерецепторное действие. Они тормозят высвобождение медиаторов ранней и поздней фаз атопической реакции (лейкотриенов, простагландинов) в носу, коже, бронхах, стабилизируют мембраны мастоцитов и базофилов, тормозят миграцию эозинофилов и агрегацию тромбоцитов. Продолжительное действие дает возможность реже применять блокаторы гистаминовых рецепторов (БГР) II поколения (до одного раза в сутки).

БГР-II отличаются фармакокинетическими особенностями, которые могут иметь значение при выборе препарата. Все они хорошо всасываются из ЖКТ, но более медленно, нежели препараты I поколения (медленнее всех — астемизол, быстрее — цетиризин). Все БГР-II, за исключением цетиризина, метаболизируются в печени, поэтому при их назначении необходимо учитывать ее функциональное состояние (табл.).

Большинство этих препаратов имеют следующие преимущества перед классическими H₁-антагонистами:

• очень высокая специфичность и высокое сродство к H₁-рецепторам;
• быстрое начало действия;
• достаточная продолжительность основного эффекта (до 24 часов);
• отсутствие блокады рецепторов других типов;
• не проникают через гематоэнцефалический барьер в терапевтических дозах;
• отсутствие связи абсорбции с приемом пищи;
• отсутствие тахифилаксии.

Все упомянутые выше соединения могут быть охарактеризованы как высокоизбирательные блокаторы H₁-антигистаминовых рецепторов, хотя степень этой избирательности может быть различной.

Особенности метаболизма и фармакокинетики

Большинство блокаторов H₁-гистаминовых рецепторов оказывают противогистаминное действие за счет накопления в крови достаточной концентрации активных метаболитов. В этом отношении цетиризин отличается от других H₁-антагонистов II поколения. Его концентрация в крови достигает максимума в течение часа, противогистаминное действие начинает проявляться очень быстро — через 30 минут после приема препарата per os.

Аллертек (цетиризин) быстро всасывается из пищеварительного тракта. Он хорошо связывается с белками крови, плохо с тканями головного мозга, имеет низкую липофильность, блокирует миграцию эозинофилов. По мнению A. Pagliara (Швейцария), цетиризин следует причислять к антигистаминным препаратам III поколения, в связи с его особенной фармакокинетикой и фармакодинамикой. Считается, что он оказывает влияние на позднюю фазу аллергических реакций. Аллертек (цетиризин) сильнее, чем лоратадин и терфенадин, угнетает гистамин-индуцированные аллергические реакции на коже. Цетиризин очень быстро действует при аллергическом рините, есть данные о том, что он предупреждает бронхоспазм, который вызван специфическими аллергенами. Цетиризин выделяется преимущественно почками, поэтому показан, прежде всего, у больных с заболеваниями печени.

Уникальными свойствами Аллертека является его способность ингибировать инфильтрацию эозинофилами — ключевыми клетками аллергического ответа поздней фазы. Он блокирует кожный ответ на тромбоцитактивирующий фактор, важный медиатор хемотаксиса в поздней фазе аллергического ответа, а также уменьшает уровень лейкотриенов, не ингибирует активацию тучных клеток. Таким образом, другие клетки (эозинофилы, возможно, базофилы и макрофаги) обеспечивают продукцию этих лейкотриенов. Известно, что гистамин сам по себе не влияет на продукцию LTC4, следовательно, цетиризин может блокировать антиген-продуцируемую выработку LTC4, тем самым снижая острый аллергический ответ.

Большинство блокаторов H₁-гистаминовых рецепторов метаболизируются в печени изоферментом системы цитохрома Р450. В человеческой популяции существует значительная вариабельность экспрессии этого фермента, который ответствен за 10-60% общей активности этой системы. Метаболический фактор имеет решающее значение при одновременном использовании препаратов, влияющих на эту систему. Серьезные последствия могут возникать при единовременном применении макролидов, таких как эритромицин и кларитромицин, противогрибковых производных имидазола (кетоконазола, итраконазола), других медикаментов, пищевых компонентов (нарин-генин в соке грейпфрута), которые тормозят оксигеназную активность ферментов системы цитохрома Р450. В такой ситуации неметаболизированная исходная форма препарата накапливается в крови и ткани сердца, что может привести к удлинению интервала QT на ЭКГ и к нарушению желудочкового ритма вплоть до желудочковой веретенообразной тахикардии.

Цетиризин крайне незначительно подвергается метаболизму. Следы метаболита цетиризина появляются в плазме крови через 10 часов, в испражнениях — через 24-48 часов после приема препарата. Период полуэлиминации цетиризина составляет 7-11 часов (у взрослых после приема 10 мг препарата). У пожилых лиц этот показатель несколько длиннее (11,8 часа), что связано с уменьшением клиренса и зависит не от возраста, а от функции почек — при ее нарушении период полувыведения соответствует 20 часам, при нарушении функции печени — 13,8-14,3 часа.

Для цетиризина характерны низкий объем распределения (0,56 л/кг) и высокая способность проникновения в кожу. Через 24 часа после приема однократной дозы концентрация цетиризина в коже оказывается равной или даже несколько превышающей концентрацию в крови. При курсовом приеме препарата постоянный уровень в крови достигается в течение трех суток, при регулярном приеме не наступает его аккумуляция и не изменяется скорость элиминации (курс лечения до 8 недель). Прием цетиризина не влияет на фармакокинетику кетоконазола или эритромицина.

Кардиотоксическое действие

Проблема кардиотоксического действия блокаторов H₁-гистаминовых рецепторов II поколения возникла в связи с появлением сведений о том, что у лиц, принимавших терфенадин, были зарегистрированы эпизоды желудочковой тахикардии, причем отдельные случаи привели к остановке сердца и гибели пациентов. Были описаны сходные ситуации и у пациентов, принимавших астемизол.

В исследованиях установлено, что терфенадин и астемизол блокируют в кардиомиоцитах выходящий калиевый ток, удлиняют интервал QT и обладают выраженным аритмогенным действием в дозах, всего лишь в 4 раза превышающих те, которые оказывают противогистаминное действие.

Цетиризин не оказывает отрицательного влияния на сердце.

Клиническая эффективность

Аллергический ринит

Одно из главных показаний к применению блокаторов H₁-гистаминовых рецепторов — аллергический ринит. Методом двойных слепых рандомизированных параллельных исследований проводилось сравнение Аллертека и плацебо у больных аллергическим ринитом во время провокационного теста с пыльцой амброзии в камере со специальной средой (an environmential exposure unit — EEU). Численность этих групп составила по 67 человек. Средняя концентрация пыльцы достигала 3480±350 зерен/м³ . При полных симптомах Аллертек обеспечивал редукцию в среднем на 36,7% в основной группе против 12% у плацебо. Кроме того, Аллертек приводил к уменьшению основных симптомов в среднем на 37,4% против 6,7% в группе плацебо. Начало действия, проявляющееся отсутствием реакции на провокации, было достигнуто в группе Аллертека через час после приема препарата. У всех пациентов Аллертек достоверно уменьшал все симптомы ринита (ринорею, зуд, чихание и т. д.).

Lawrence M. Du Baske и соавт. отмечают, что цетиризин индуцирует бронходилатацию до 120 минут после перорального приема. У пациентов, получающих относительно высокие дозы цетиризина, потребность в применении b₂-агонистов уменьшалась и балльная оценка легочных симптомов снижалась у больных бронхиальной астмой, индуцированных пыльцой, леченных в течение пыльцевого сезона. Исследования Grant et al. больных астмой и ринитами показали, что 10 мг цетиризина ингибируют симптомы обоих заболеваний. При этом побочных эффектов, связанных с астмой, у пациентов, леченных цетиризином, не наблюдалось, что доказывает безопасность цетиризина, если он назначается пациентам с сочетанной патологией. Действие цетиризина усиливает эффект b₂-агонистов, таких как сальбутамол, и зависит от дозы.

Исследованиями Redier и соавт. установлено, что количество эозинофилов в слизистой оболочке дыхательных путей через 24 часа после провокации аллергеном было меньше у больных, которые получали цетиризин, по сравнению с лицами, принимающими плацебо. Они отметили, что цетиризин снижает экспрессию комплемента на эозинофилах и их токсичность тормозит экспрессию частицы клеточной адгезии (ICAM-1) в ответ на стимуляцию интерлейкином-5 (IL-5).

Хроническая идиопатическая крапивница

Хроническая идиопатическая крапивница (ХИК) — распространенное заболевание кожи, поражающее около 0,3-3% населения США и стран Европы и проявляющееся зудом и кожными высыпаниями, которые могут рецидивировать годами. У больных ХИК наблюдается ухудшение качества жизни, главным образом, в результате высыпаний на коже, зуда и плохого сна. Основой лечения ХИК являются антигистаминные препараты. Особенность фармакокинетики Аллертека (цетиризина) — способность ингибировать инфильтрацию эозинофилами тканей. В экспериментальных кожных тестах в течение 12-48 часов после введения аллергена пациенту, сенсибилизированному этим аллергеном, эозинофилы инфильтрировали место инъекции, Аллертек (цетиризин), частично ингибировал эту инфильтрацию.

В изолированном кожном эксперименте Аллертек (цетиризин) демонстрировал независимый противовоспалительный, противоаллергический ответ — подавление поздней фазы инфильтрации эозинофилами и базофилами и подавление поздней фазы появления гистамина в локусе действия аллергена. Эти эксперименты показали, что Аллертек (цетиризин) кроме антигистаминного эффекта может подавлять LPR (ответ поздней фазы). Механизм действия цетиризина состоит в контролировании адгезии эозинофилов на эндотелий путем модулирования экспрессии ICAM-1 (молекулы-1 межклеточной адгезии). Аллертек (цетиризин) также блокирует кожный ответ на тромбоцит-активирующий фактор, важный медиатор хемотаксиса в поздней фазе аллергического ответа.

Все вышеизложенное объясняет успешное применение цетиризина при хронической рецидивирующей крапивнице, а также в комплексной терапии атопического дерматита и других зудящих дерматозов.

Таким образом, препарат Аллертек с успехом применяется для лечения сезонного и круглогодичного аллергического ринита, аллергического конъюнктивита, зуда, крапивницы. Необходимо отметить, что Аллертек среди препаратов II поколения проявляет самое быстрое терапевтическое действие, не биотрансформируется в печени, не влияет на функцию цитохрома Р450, в связи с чем не вступает во взаимодействие с другими препаратами. Аллертек не обладает антихолинергическим влиянием, не вызывает побочных действий со стороны ЦНС, не оказывает кардиотоксического действия, не приводит к удлинению интервала QT и появлению желудочковых аритмий.

Аллертек удобен в применении, назначается по 1 таблетке (10 мг) один раз в сутки, детям от 6 до 12 лет (до 30 кг веса) — 1/2 таблетки 1 раз в сутки.

Высокое качество препарата Аллертек объясняется тем, что производится согласно стандартам GMP.