27 березня, 2015
Тромболизис в терапии острого ишемического инсульта
Сосудистые заболевания головного мозга, в частности острый ишемический инсульт, в последнее время приобретают все большую актуальность. Это связано не только с высокими показателями заболеваемости и смертности, что является сугубо медицинской проблемой. Мозговой инсульт представляет и серьезную социальную проблему, так как больные, перенесшие инсульт, становятся нетрудоспособными вследствие тяжелой инвалидизации.
О научных исследованиях, которые проводятся с целью углубления знаний и раскрытия новых механизмов ишемического повреждения ткани головного мозга, наш корреспондент беседует с ведущими специалистами-неврологами.
О некоторых патогенетических аспектах развития ишемического инсульта рассказал доктор медицинских наук, заведующий кафедрой неврологии Национального медицинского университета им. А. А. Богомольца, профессор Степан Милентьевич Виничук.
— Применение новейших методических подходов с использованием позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ) позволило получить много принципиально новых фактов, заставивших пересмотреть сложившиеся представления о механизмах развития инфаркта мозга, сформулировать современные концепции патогенеза ишемического инсульта. Одна из них — концепция порогового ишемического кровотока (K. Hossmann, 1988, 1996; W. Hacke, 1991), который определяется критически низким уровнем минутного кровотока (МК) и недостаточным поступлением в ткань мозга кислорода. Установлена определенная последовательность развития патобиохимических нарушений и их повреждающего действия в условиях ишемии в ответ на снижение МК, обозначены критические уровни кровотока для некоторых функций.
Первичные биохимические процессы в клетке возникают при снижении МК ниже 50 мл/100г/мин-1 и проявляются торможением синтеза белков, но функция нейронов еще сохраняется. Уменьшение МК ниже 35 мл/100г/мин-1 стимулирует анаэробный гликолиз, вызывает кратковременное нарушение функций нервных клеток. Когда МК понижается ниже 20мл/100г/мин-1, на фоне максимального повышения ФЭК начинает падать СЦМО2, наступают нарушения функции нейронов: прекращается электрическая активность в клетках коры головного мозга, уменьшается амплитуда вызванных потенциалов из области фокальной ишемии (W. D. Heiss, 1992). Эту степень ишемии считают верхним ишемическим порогом, то есть порогом утраты электрической функции нейронов с сохранением их мембранного потенциала.
В случаях снижения МК до 15 мл/100г/мин-1 исчезают электроэнцефалографические (ЭЭГ) и вызванные потенциалы, но структурная организация нервных клеток сохраняется.
Критическим порогом МК для необратимого повреждения клеток считают 10 мл/100г/мин-1. На этой стадии дефицит О2 подавляет метаболизм в митохондриях и стимулирует малоэффективный анаэробный путь расщепления глюкозы, что приводит к повышению содержания лактата, снижению рН, развитию вне- и внутриклеточного ацидоза. Нарушается функция энергозависимых клеточных мембран, поддерживающих ионный гомеостаз: ионы К+ выходят из клеток во внеклеточное пространство, ионы Na+ и вода входят в клетки, ионы Са++ также перемещаются в клетки, где вызывают недостаточность функции митохондрий, в результате возникают цитотоксичность, генерализованная недостаточность функции мембран. Эту степень ишемии считают порогом утраты клеточного ионного гомеостаза (B. K. Siesjo, 1992) или нижним ишемическим порогом энергетического поражения. При снижении МК менее 10 мл/100г/мин-1 наступает абсолютная (полная) ишемизация, и в течение 6-8 минут развиваются необратимые повреждения нейронов и клеток нейроглии — клеточная смерть (некроз), то есть формируется зона инфарктного ядра. Выявление двух критических порогов кровотока — утраты электрической функции нейронов и клеточного ионного гомеостаза — позволило сформулировать концепцию так называемой ишемической полутени — ischemic penumbra (J. Astrup, 1981).
Ишемическая полутень — это область ишемизированной, но жизнеспособной ткани мозга, которая окружает зону инфарктного ядра, то есть это ткань в состоянии риска (рис. 1), кровоток в ней находится между двумя ишемическими порогами и соответствует мизерной или критической перфузии, что не обеспечивает метаболические запросы ткани мозга. Структурно-морфологическая организация нейронов этой области сохранена, но имеется дефект ее функциональной активности — утрата электрической функции нейронов.
Таким образом, результаты экспериментальных исследований на животных и данные ПЭТ у людей показали, что пороги 10 мл/100г/мин-1 и 15-20 мл/100г/мин-1 отвечают за структурные нарушения нейронов и функциональные расстройства.
С клинической точки зрения значение ишемической полутени состоит в том, что нарушения функций нейронов в ней в течение 1-6 часов имеют обратимый характер. Длительность этой толерантности определяется степенью снижения МК. Именно за эту область мозговой ткани и ведется борьба в первые часы и дни заболевания, чтобы сохранить функцию нервных клеток и, следовательно, уменьшить выраженность неврологического дефицита. Улучшение перфузии ишемической полутени позволяет восстановить функционирование нервной ткани этой области, а снижение перфузии приводит к гибели клеток всех типов, включая нейроны и клетки нейроглии. Динамика функциональных и морфологических изменений нейронов ишемической полутени возможна в двух направлениях: восстановление их функции или трансформация в инфаркт (J. Baron, 1996).
Современные концепции критического уровня кровотока и ишемической полутени позволили сместить акценты в изучении патофизиологии инсульта от циркуляторных и метаболических механизмов в направлении углубленного исследования роли клеточных, патобиохимических и аутоиммунных механизмов в повреждающем действии ишемизированной ткани мозга. Совсем недавно было доказано значение молекулярных и генетических аспектов в формировании инфаркта мозга. Хотя точные механизмы ишемического повреждения ткани мозга при снижении МК до 10 мл/100г/мин-1 еще полностью не установлены, все же выделяют три главных пути: неконтролируемое увеличение в цитоплазме клетки концентрации ионов Са++, ацидоз и образование свободных радикалов.
— Степан Милентьевич, изменились ли на сегодняшний день взгляды на стратегию лечения ишемического инсульта, и каково место в нем тромболитической терапии?
— Полученные данные о механизмах повреждения нервной ткани в зоне ишемической полутени изменили взгляды на стратегию лечения острого ишемического инсульта и позволили сформулировать два основных направления патогенетической терапии в разные периоды его эволюции:
- восстановление адекватной перфузии ткани мозга;
- нейропротекция ишемической полутени.
Сосудистый механизм может иметь решающее значение в случаях выраженной и длительной ишемии мозга. Поэтому восстановление кровотока в ишемизированной ткани мозга после закупорки мозгового сосуда может блокировать каскад патобиохимических реакций, метаболическую дисрегуляцию, а затем привести к уменьшению объема поврежденного ишемией участка мозга и к выраженности неврологического дефицита.
Для восстановления адекватной перфузии ишемической пенумбры при тромботическом и эмболическом поражении артерий среднего и крупного калибров методом выбора является тромболизис с использованием рекомбинантного тканевого активатора плазминогена (rtPA) — АКТИЛИЗЕ. Терапевтический эффект препарата базируется на его способности растворять тромб путем превращения плазминогена, который входит в состав тромба, в активный плазмин. Последний имеет свойство растворять фибрин, который формируется при тромбозе и эмболии (рис. 2). Считается, что АКТИЛИЗЕ сохраняет фармакологическую активность в сосудистом русле в течение 10 минут, поэтому вероятность геморрагических осложнений значительно ниже, чем при применении стрептокиназы, урокиназы.
Данные об эффективности и безопасности применения rtPA при ишемическом инсульте основаны на результатах ряда крупных мультицентровых исследований: американского NINDS (The National Institute of Neurogical Disorders and Stroke, rtPA Stroke Study Group, 1995), проведенного Национальным институтом нервных болезней и инсульта США и Европейских ECASS-1, ECASS-2 (European Cooperative Acute Stroke Study, W. Hacke et al.,1995).
В исследовании NINDS принимали участие 624 пациента, которым в течение трех часов от начала инсульта в качестве тромболитической терапии рандомизированно назначали rtPA в дозе 0,9 мг/кг или плацебо. К 90-му дню у 11-13% пациентов отмечалось достоверное улучшение неврологического и функционального статуса. Однако у 6,4% пациентов возникали интрацеребральные симптоматические кровоизлияния в течение 36 часов от момента введения препарата (в группе плацебо — 0,6%). Вместе с тем, 90-дневная смертность в группе rtPA составила 17%, в группе плацебо — 21%. Дополнительный анализ показал, что предикторами неблагоприятного исхода являлись раннее обнаружение с помощью компьютерной томографии (КТ) обширного отека или зон пониженной плотности, сахарный диабет в анамнезе и высокий исходный балл неврологического дефицита по шкале NIHSS (M. Fisher, 1999).
Дальнейшие крупные клинические исследования показали, что риск интрацеребральных кровоизлияний в случае применения rtPA невысок, если соблюдаются основные принципы отбора пациентов.
В Европейском исследовании острого ишемического инсульта (ECASS-1) изучалась эффективность внутривенного введения АКТИЛИЗЕ в течение 6 часов от начала острого ишемического инсульта. Пациентам рандомизированно вслепую назначали rtPA внутривенно в дозе 1,1 мг/кг или плацебо. Разброс данных при этом оказался большим: у больных с ранними признаками ишемии и очагами, занимавшими более трети бассейна кровоснабжения средней мозговой артерии, отмечался высокий риск развития симптоматического и часто фатального интрацеребрального кровоизлияния при лечении rtPA.
Второе исследование острого ишемического инсульта (ECASS-2) выполнено с использованием дозы rtPA 0,9 мг/кг. Препарат назначали в первые 6 часов от начала ишемического инсульта. Средний исходный балл у больных этой группы составил 11, то есть был меньшим, чем в исследованиях ECASS-1 и NINDS. Хорошее восстановление неврологических функций на 90-й день (0-2 балла по шкале Рэнкина) наблюдалось у 54,3% пациентов при лечении rtPA и у 46% больных, получавших плацебо.
В исследовании ATLANTIS (W. M. Clark, 1999) оценивалась эффективность rtPA при лечении 547 больных. Препарат назначали в дозе 0,9 мг/кг в срок от 3 до 5 часов с момента появления первых симптомов инсульта. Средний исходный балл неврологического дефицита по шкале NIHSS был равен 11. Восстановление неврологических функций к 90-му дню на 0-1 балл по шкале Рэнкина наблюдалось у 42% больных группы rtPA и у 40% — в группе плацебо.
Анализ результатов иследований ECASS-2 и ATLANTIS показал, что развитие симптоматического интрацеребрального кровоизлияния возникало соответственно в 8,8 и 7% случаев, то есть было незначительно выше, чем в исследовании NINDS (6,4%) при назначении rtPA в пределах 3-часового «окна». Сегодня предпринимаются меры по расширению диапазона терапевтического «окна» при проведении тромболизиса у больных с острым ишемическим инсультом.
В этом плане могут оказаться высокоинформативными новые диффузионные и перфузионные методики магнитно-резонансной томографии (МРТ) в сочетании с магнитно-резонансной ангиографией. Расширения терапевтического «окна» для проведения тромболизиса можно достичь также проведением до, во время или после внутривенного введения rtPA нейропротекторной терапии (М. Фишер, В. Шебитц, 2001). В настоящее время такие исследования проводятся в эксперименте (M. Fisher, 1997). Изучается также возможность комбинированного использования rtPA вместе с препаратами, способными защитить ткань мозга от возможного реперфузионного повреждения, вызываемого фибринолизом.
Как бы там ни было, согласно данным, приводимым на III Всемирном конгрессе по инсульту в 1996 в Мюнхене, тромболитическая терапия остается одним из наиболее эффективных и перспективных направлений в лечении ишемического инсульта. Вместе с тем, тромболизис пока не может быть рекомендован в качестве стандартного лечения любой категории больных с ишемическим инсультом.
Применение тромболитической терапии в Украине возможно после проведения широкого круга организационных мероприятий: ранние сроки госпитализации больных, перенесших инсульт; выполнение необходимого объема диагностического обследования пациентов с острым ишемическим инсультом в первые три часа после его развития; повышение образовательного уровня участковых врачей и населения; проведение научных семинаров с участием неврологов, реаниматологов, врачей скорой помощи, инсультных блоков, палат интенсивной терапии, посвященных методике применения тромболизиса в остром периоде ишемического инсульта.
Беседу о препарате АКТИЛИЗЕ продолжил медицинский директор представительства «Берингер Ингельхайм» в Украине Андрей Владимирович Гайсенко.
— АКТИЛИЗЕ (альтеплазе) — рекомбинантный тканевой активатор плазминогена, характеризующийся высокой степенью фибриноспецифичности, генетически созданная версия природного тканевого плазминогена, обладающего биологической функцией растворения небольших тромбов, образующихся в кровотоке вследствие потенцирования превращения плазминогена в плазмин, который растворяет фибрин. Как известно, время нахождения АКТИЛИЗЕ в гемоциркуляции составляет всего лишь 10 минут, в то же время препарат обеспечивает эффективный тромболизис в течение 7 часов.
Основными теоретическими предпосылками включения АКТИЛИЗЕ в состав тромболитической терапии при остром ишемическом инсульте являются следующее: наличие 3-6 часового терапевтического «окна», так как процесс формирования церебрального инфаркта длится несколько часов, создавая «окно времени», в течение которого возможны восстановление кровоснабжения ишемизированных участков, уменьшение размеров очага повреждения головного мозга или предупреждение его развития. Нельзя не учитывать тот факт, что тромболизис эффективен при остром инфаркте миокарда. Это послужило основой для экспериментальной, затем клинической разработки схем лечения препаратом АКТИЛИЗЕ острого ишемического инсульта. Тромболитическая терапия острых ишемических инсультов — совершенно новое направление оказания помощи этим пациентам.
— Есть ли опыт применения АКТИЛИЗЕ при лечении ишемического инсульта в Украине?
— На сегодняшний день зарегистрированы единичные случаи назначения АКТИЛИЗЕ в специализированных клиниках. Хотя в Украине препарат зарегистрирован в 1998 году, его внедрение в клиническую практику началось лишь после регистрации АКТИЛИЗЕ в странах Европейского Союза — с января 2003 года. Хочу напомнить, что с 1996 года АКТИЛИЗЕ зарегистрирован в США в качестве единственного тромболитика, разрешенного FDA для лечения острого ишемического инсульта.
— Андрей Владимирович, какова стратегия назначения АКТИЛИЗЕ при остром ишемическом инсульте?
— Прежде всего, АКТИЛИЗЕ следует применять в течение первых трех часов с момента появления первых клинических симптомов ишемии мозга и только после исключения внутричерепного кровоизлияния (геморрагического инсульта) с помощью КТ или МРТ. Существуют весьма жесткие противопоказания, о которых не следует забывать при назначении АКТИЛИЗЕ: наличие внутричерепных геморрагий или подозрение на них; в анамнезе — инсульт или тяжелая черепно-мозговая травма во время предшествующих трех месяцев; судорожный синдром в дебюте инсульта; а также, если больному на протяжении 48 часов до появления признаков инсульта проводили гепаринотерапию; при повышенном времени активации тромбопластина, а также при выраженной тромбоцитопении.
АКТИЛИЗЕ не следует назначать, если возраст больного превышает 80 лет; при легком (в этом случае риск возникновения осложнений значительно превышает пользу) и очень тяжелом течении инсульта (из-за повышенного риска внутричерепного кровоизлияния); если больной находится в бессознательном состоянии, а также при некорригированном сахарном диабете и высокой артериальной гипертензии (систолическое артериальное давление более 180 мм рт. ст.). Следует подчеркнуть, что тромболизис с помощью АКТИЛИЗЕ проводят только в лечебных учреждениях (ни в коем случае на догоспитальном этапе) и только в тех, где обеспечивается круглосуточный доступ к КТ (МРТ), где персонал хорошо подготовлен в плане диагностики и ведения больных острыми инсультами, а также обучен методике проведения тромболитической терапии.
Исходя из вышесказанного, следует подчеркнуть, что далеко не всем больным можно проводить тромболитическую терапию.
— Каковы же преимущества назначения АКТИЛИЗЕ больным с ишемическим инсультом?
— По результатам проведенных клинических испытаний (ECASS-1, 2; NINDS), существенным преимуществом лечения больных этой категории по сравнению с плацебо (общепринятой стандартной схемой терапии) является значительное уменьшение процента пациентов с признаками постинсультной инвалидизации, то есть эта терапия обеспечивает более высокое качество жизни пациента, он не нуждается в постоянном уходе и поддержке родственников.
В последующих фармако-экономических исследованиях, по результатам вышеназванных клинических испытаний, показано, что затраты здравоохранения и социальных служб на реабилитацию таких пациентов в постинсультном периоде в первые 2-5 лет значительно ниже. В то же время необходимо отметить, что применение АКТИЛИЗЕ не уменьшает показателей смертности по сравнению с плацебо и повышает риск внутричерепных кровоизлияний. Но если взвесить все «за» и «против», то «за» — это количество выживших пациентов без развития инвалидизации, что очень важно.
Об опыте клинического применения АКТИЛИЗЕ рассказала доктор медицинских наук, профессор кафедры неврологии и нейрохирургии ХМАПО Валентина Алексеевна Яворская.
— Опыт применения препарата АКТИЛИЗЕ в нашей клинике невелик. В конце 2002 года мы провели два тромболизиса, один — у больного 35 лет, у которого после нервно-психического перенапряжения возникла левосторонняя гемиплегия. Он был доставлен каретой скорой помощи в течение 1,5 часов с момента появления первых симптомов инсульта.
После проведения комплексного обследования, исключив возможные противопоказания и установив диагноз ишемического инсульта, была проведена тромболитическая терапия с введением АКТИЛИЗЕ. В результате, через 40 минут появились движения левой руки, полностью восстановились движения левой ноги. Через несколько часов симптомы инсульта полностью исчезли. Больной был выписан из стационара на 8-е сутки в удовлетворительном состоянии. По данным лабораторного исследования, полученного позже, был подтвержден диагноз ишемического инсульта.
В заключение необходимо отметить, что четкое соблюдение требований к назначению АКТИЛИЗЕ, по обследованию пациентов с подозрением на ишемический инсульт, по показаниям, количеству введений этого препарата, позволяет улучшить выживаемость и прогноз у таких больных.