статья размещена в номере 7 за апрель 2008 года, на стр. 43-47

Цетуксимаб в лечении метастатического колоректального рака

Колоректальный рак (КРР) является одной из ведущих причин в структуре смертности от злокачественных новообразований. По оценкам экспертов, у 50% пациентов с этим заболеванием возникают метастазы, и в конечном итоге именно это заболевание становится непосредственной причиной их смерти.
До недавнего времени лечение метастатического колоректального рака основывалось на применении 5-фторурацила в режиме монотерапии; при этом уровень терапевтического ответа составлял около 10%. Внедрение в клиническую практику инфузионного введения 5-фторурацила в сочетании с биомодуляцией фолиновой кислотой позволило повысить этот показатель до 17-32% и увеличить общую выживаемость до 12-16 мес. Современные режимы терапии предусматривают применение комбинации 5-фторурацила и фолиновой кислоты с иринотеканом (инфузионное введение этих препаратов, схема FOLFIRI) или иринотекана в сочетании с болюсным введением 5-фторурацила, фолиновой кислоты и лейковерина (IFL), а также инфузионное введение 5-фторурацила, фолиновой кислоты и оксалиплатина (FOLFOX).
Как свидетельствуют результаты рандомизированных клинических исследований, уровни терапевтического ответа при использовании указанных схем составляют 31-56%, время выживаемости больных без прогрессирования заболевания – 6,7-9 мес, общая выживаемость – 14,8-21,5 мес. Показано, что повысить показатели выживаемости пациентов с метастатическим КРР позволяет комбинация режимов химиотерапии как первой, так и второй линий с препаратом бевацизумаб – гуманизированными моноклональными антителами, направленными против сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF).
В настоящее время перспективным путем повышения эффективности лечения пациентов данной категории считается внедрение в клиническую практику инновационных лекарственных препаратов биологического происхождения, прицельно блокирующих рецепторы эпидермального фактора роста (EGFR). 

Рецепторы эпидермального фактора роста
Протеиновые тирозинкиназы представляют собой энзимы, катализирующие процесс переноса фосфата от АТФ к тирозиновым радикалам полипептидов. В геноме человека содержится около 90 генов, кодирующих тирозинкиназы, и более 40 тирозинкиназоподобных генов. Продукты этих генов играют главную роль в регуляции процессов пролиферации клеток, их дифференциации, защиты от апоптоза, миграции, адгезии и трансформации. Тирозинкиназы можно разделить на две подгруппы: рецепторные (например, EGFR, VEGF, рецептор тромбоцитарного фактора роста, HER 2, c-KIT и FLT3) и нерецепторные (например, ABL). Рецептор эпидермального фактора роста, также обозначаемый как HER1 или ERbB1, принадлежит к семейству рецепторов ERbB, формирующих сложную сигнальную сеть взаимодействующих друг с другом рецепторов и их корецепторов.
Рецепторные тирозинкиназы EGFR как типичные представители данной группы состоят из внеклеточного лиганд-связывающего домена, гидрофобной трансмембранной зоны и цитоплазматической области, содержащей домен тирозинкиназы. Связывание специфических лигандов (например, трансформирующего фактора роста – TGF-α) с внеклеточным доменом приводит к димеризации рецепторов. EGFR может образовывать гомодимеры с другой молекулой EGFR или же гетеродимеры с другими представителями семейства ERbB, в частности HER 2, 3 и 4. Образование димеров индуцирует активацию цитоплазматической каталитической функции, что, в свою очередь, приводит к автофосфорилированию рецепторных тирозиновых радикалов. Таким образом, запускается активация сигнального каскада, включающего фосфолипазу-γ-1, фосфатидилинозитол-3-киназы, Ras-Raf-митоген-активированную протеинкиназу, киназо-митоген-активированную протеинкиназу, протеинкиназу С и Jak/Stat, а также протеин-серин/треонин киназу Akt. 
EGFR и семейство рецепторов ERbB в целом играют ключевую роль в развитии эпителиальных клеток и процессах пролиферации во время органогенеза. В экспериментах на мышах четко доказано, что на фоне дефицита EGFR отмечаются выраженные нарушения дифференциации эпителиальных клеток многих органов и систем. В клетках, не подвергнувшихся злокачественной трансформации, имеет место строгий контроль сигналов EGFR, при этом уровни тирозил-фосфорилированных белков очень низки. Исходя из этого, очевидно, что EGFR и другие рецепторы семейства ERbB являются превосходными мишенями для таргетной терапии рака, поскольку повышенная экспрессия EGFR выявлена в большинстве злокачественных новообразований, включая КРР, рак желудка, гортани, головы и шеи, легких, молочной железы и простаты, а также глиобластомы, карциномы яичников и мочевого пузыря. Гиперэкспрессия EGFR коррелирует с неблагоприятным прогнозом при большинстве указанных злокачественных опухолей и запускает каскад этапов злокачественной трансформации клеток (рис. 1). 
Существует несколько возможных путей целенаправленного воздействия на EGFR. В настоящее время на финальных этапах клинической разработки находятся моноклональные антитела, взаимодействующие с сигнальными рецепторами (в частности, цетуксимаб и панитумумаб), и низкомолекулярные ингибиторы тирозинкиназы, конкурирующие за места связывания АТФ во внутриклеточном каталитическом домене (гефетиниб и эрлотиниб). Противоопухолевые эффекты терапии ингибиторами EGFR включают угнетение клеточного цикла, потенцирование апоптоза, ингибирование процессов ангиогенеза, а также угнетение инвазии опухолевых клеток и метастазирования. Терапия ингибиторами EGFR позволяет усилить противоопухолевые эффекты химио- и лучевой терапии. 

Цетуксимаб
Цетуксимаб представляет собой химерные моноклональные антитела IgG1, которые связываются с внеклеточным доменом EGFR. Цетуксимаб обладает высокой специфичностью и примерно в 10 раз большей аффинностью к рецепторам эпидермального фактора роста, чем его естественные лиганды – EGF и TGF-α. Молекулярная масса цетуксимаба составляет около 154 кДa (рис. 2). Конкурентное ингибирование EGFR цетуксимабом предотвращает индуцированное лигандами фосфорилирование внутриклеточного домена тирозинкиназы, подавляя последующую активацию сигнального каскада. 
Связывание цетуксимаба с EGFR приводит к димеризации рецепторов с последующим эндоцитозом и внутриклеточной деградацией комплекса антитело-рецептор. В результате плотность EGFR на поверхности клеток снижается. В дальнейшем цетуксимаб может индуцировать противоопухолевый эффект посредством стимуляции экспрессии Fc-рецепторов эффекторных клеток, приводящей к антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности.

Цетуксимаб и ангиогенез
Образование новых кровеносных сосудов (неоангиогенез) – ключевой фактор, определяющий процессы роста опухоли и ее метастазирования. При этом главным регулятором процесса ангиогенеза является VEGF. Сигнальный каскад EGFR тесно связан с VEGF и процессами ангиогенеза посредством фосфатидилинозитол-3-киназы, протеин-серин/треонин киназы Akt и имеющейся у млекопитающих молекулярной мишенью рапамицина (mTOR). Таким образом, один из важнейших противоопухолевых эффектов цетуксимаба заключается в подавлении избыточной продукции VEGF опухолевыми клетками, а значит, и последующего неоангиогенеза.
Vincenzi и соавт. провели измерение уровня циркулирующего VEGF у 45 пациентов с колоректальным раком, получавших комбинированную терапию цетуксимабом и иринотеканом. Уже после первой инфузии цетуксимаба было зарегистрировано незамедлительное и достоверное снижение медианных значений уровня VEGF в сыворотке крови. Примечательно, что этот эффект цетуксимаба не только очень быстро развивается, но и сохраняется в течение длительного времени: так, спустя 3 мес терапии статистическая достоверность снижения уровня VEGF была еще выше. Таким образом, тесное взаимодействие между VEGF и EGFR, увеличивающийся объем научных данных в пользу наличия четкой корреляции между этими двумя факторами и опухолевой прогрессией (ростом злокачественных новообразований, инвазией клеток опухолей и ее метастазированием) могут рассматриваться в качестве обоснования использования в клинической практике таких современных терапевтических подходов, как применение ингибиторов VEGF и EGFR. 

Фармакокинетика цетуксимаба
Период полувыведения цетуксимаба составляет 100-120 ч. В течение первой недели терапии назначают внутривенную инфузию препарата в нагрузочной дозе 400 мг/м² продолжительностью 120 мин. Затем препарат вводят 1 раз в неделю в поддерживающей дозе 250 мг/м², при этом продолжительность инфузии составляет 60 мин. В исследованиях по изучению фармакокинетики цетуксимаба не было выявлено каких-либо лекарственных взаимодействий между этим препаратом и иринотеканом или его активным метаболитом S-38.
В I фазе исследований Tabernero, результаты которых были представлены в 2006 г. на Конгрессе Американского общества клинической онкологии (ASCO), была изучена фармакокинетика цетуксимаба при введении его 1 раз в 2 нед. Показано, что при данном режиме применения цетуксимаба (нагрузочная доза 500 мг/м² с последующим введением поддерживающей дозы 500 мг/м² 1 раз в 2 нед) фармакокинетические характеристики и значения концентраций препарата в крови сопоставимы с таковыми при использовании стандартной схемы дозирования (400/250 мг/м²). Возможно, в будущем введение цетуксимаба 1 раз в 2 нед в сочетании с применением химиопрепаратов с такой же кратностью введения станет более удобным режимом терапии для пациентов.
Примерно у 4% пациентов выявляют не поддающиеся нейтрализации антитела к препаратам на основе химерных моноклональных антител к EGFR. Их появление не связано с аллергическими либо анафилактическими реакциями и не оказывает влияния на фармакокинетику и эффективность цетуксимаба. 

Данные доклинических исследований цетуксимаба
В экспериментальных исследованиях на мышах, проведенных Prewett и соавт., были изучены две различные модели КРР. Опухоли у мышей воспроизводили путем подкожного введения клеток колоректального рака линий DLD-1 и HT-29. На фоне применения иринотекана или цетуксимаба в режиме монотерапии отмечалось незначительное подавление роста опухолей, в то время как при комбинированной терапии данными препаратами выявляли значительно более выраженную синергическую активность по отношению к опухолевым клеткам обеих линий (рис. 3).
В исследовании на второй экспериментальной модели изучали рефрактерные к иринотекану ксенотрансплантаты клеточных линий DLD-1 и HT-29. Как и ожидалось, монотерапия иринотеканом оказалась абсолютно неэффективной. Применение цетуксимаба в режиме монотерапии также не позволило добиться адекватного контроля опухолевого роста. Вместе с тем комбинированная терапия цетуксимабом и иринотеканом позволила преодолеть резистентность к иринотекану и обеспечить достоверное подавление роста опухоли. При гистологическом исследовании этих опухолей были получены доказательства того, что комбинированная терапия иринотеканом и цетуксимабом приводит к индукции апоптоза, подавлению процессов неоангиогенеза, пролиферации и экстенсивному некрозу опухоли. 
Гиперэкспрессия EGFR в клетках карциномы яичников обусловливает их резистентность к воздействию ионизирующей радиации. Лечение цетуксимабом приводит к снижению интенсивности фосфорилирования субстратов EGFR, позволяя преодолеть резистентность опухолевых клеток к лучевой терапии. Аналогичные эффекты наблюдаются in vivo и in vitro в экспериментальных моделях плоскоклеточного рака с локализацией в области головы и шеи. Применение цетуксимаба в комплексе с лучевой терапией в экспериментальных моделях этих опухолей позволяет добиться выраженного антипролиферативного эффекта, индукции апоптоза и подавления неоангиогенеза. Bonner и соавт. получили сопоставимые данные в исследованиях на клетках колоректального рака: было продемонстрировано, что клетки с повышенной экспрессией EGFR становятся радиочувствительными при терапии ингибиторами EGFR. 
Генотоксичные повреждения, возникающие при проведении химиотерапии или лучевой терапии, индуцируют остановку контрольной точки клеточного цикла G1-S и апоптоз. При этом оба эти процесса регулируются сигнальными путями EGFR. 
В качестве ключевых механизмов синергического эффекта цетуксимаба и других цитотоксичных агентов может рассматриваться срыв EGFR-опосредованных сигналов выживания клеток, ингибирование процессов повреждений ДНК и усиление интенсивности процесса программированной гибели клеток. 

Цетуксимаб в лечении метастатического колоректального рака
Результаты значительного количества исследований I и II фазы, в которых применялся цетуксимаб в составе первой линии терапии колоректального рака в сочетании с еженедельными режимами химиотерапии (FOLFIRI, IFL, FOLFOX и FUFOX – инфузионное введение 5-фторурацила, фолиновой кислоты и оксалиплатина), свидетельствуют о том, что применение цетуксимаба увеличивает шансы на излечение пациентов и такая терапия является вполне приемлемой и безопасной (табл. 1, 2).
Несмотря на то что количество участников данных ранних исследований было сравнительно небольшим, в них были продемонстрированы весьма впечатляющие показатели эффективности. Общий уровень ответа на терапию колебался от 41% до более чем 80%; при этом показатели контроля прогрессирования заболевания составляли 76-98%. Кроме того, ранние исследования I/II фазы продемонстрировали многообещающие результаты в отношении частоты выполнения вторичной резекции печени. Как свидетельствуют данные по крайней мере 4 ранних исследований, у около 20% пациентов стало возможным проведение радикальной резекции после уменьшения в размерах метастазов в печени и легких. Именно эти потенциальные возможности применения цетуксимаба являются одними из наиболее интересных и, могут быть подтверждены в ходе клинических исследований III фазы. 

Клинические исследования III фазы терапии первой линии метастатического КРР в сочетании с цетуксимабом
В настоящее время на этапе завершения находятся два многоцентровых рандомизированных клинических исследования III фазы. Дизайн исследования CRYSTAL (Cetuximab Combined With Irinotecan in First-Line Therapy for Metastatic Colorectal Cancer) предусматривал рандомизацию пациентов на 2 группы – одна группа больных получала терапию согласно режиму FOLFIRI, (иринотекан, 5-фторурацил и фолиновая кислота), которая на сегодняшний день является общепринятым стандартом лечения, другая группа – эту же схему лечения в сочетании с цетуксимабом. В исследование CRYSTAL включали пациентов с метастатическим колоректальным раком, которые ранее не получали никакого лечения по поводу этого заболевания; в испытании участвовало более 1000 пациентов. В группе пациентов, получавших Эрбитукс и схему FOLFIRI, срок беспрогрессивной выживаемости (БПВ) статистически значимо превосходил аналогичный показатель в группе FOLFIRI (8,9 мес и 8 мес соответственно; p=0,0479). Однако эти данные дают точечную оценку эффекта, тогда как более важна общая тенденция, а она указывает на 15% снижение риска роста и распространения метастатического колоректального рака. В исследовании также была достигнута дополнительная конечная точка, а именно значительное увеличение процента ответов (ответ определяли как уменьшение размеров опухоли на 50% или более) – 47% в группе Эрбитукс/FOLFIRI и 39% в группе только FOLFIRI. Кроме того, при анализе по подгруппам самые лучшие показатели выживаемости без прогрессии были получены для пациентов с метастазами только в печени (11,4 мес в группе, получавшей Эрбитукс, и 9,2 мес в контрольной группе); в этой же подгруппе риск роста и распространения метастатического колоректального рака снизился на 36%. В подгруппе пациентов с метастазами только в печени частота выполнения радикальных резекций метастазов при комбинированной терапии Эрбитуксом и FOLFIRI более чем вдвое превышала аналогичный показатель в контрольной группе (9,8 и 4,5%, соответственно). Если рассматривать популяцию пациентов в целом, то в группе комбинированной терапии было выполнено в три раза больше радикальных резекций, чем в контрольной. 
«Эти обнадеживающие результаты означают, что мы получили новый метод терапии первой линии для пациентов с метастатическим колоректальным раком, – сказал доктор медицины Эрик Ван Кутсем (MD, PhD), профессор Университетской клиники Гастусберга (г. Левен, Бельгия) и ведущий автор исследования. – Это замечательные результаты, потому что они указывают на возможность излечения пациентов, которым благодаря применению этой комбинации удалось провести радикальную резекцию».
Эти данные были подтверждены исследованием OPUS, в котором комбинацию Эрбитукса со схемой FOLFOX (на основе оксалиплатина) сравнивали со схемой FOLFOX по общей частоте ответов опухоли (уменьшение размеров на 50% или более). Частота ответов в группе Эрбитукса составляла 46% по сравнению с 36% в группе только оксалиплатина. Исследование показало регулируемый профиль безопасности Эрбитукса в комбинации с химиотерапией, совпадающий с имеющейся на сегодняшний день информацией. 
Оглашение и публикация окончательных данных исследований CRYSTAL и OPUS по применению Эрбитукса в качестве первой линии метастатического КРР ожидается на ежегодной конференции ASCO в Чикаго (США) 30 мая- 5 июня 2008 года. Исследования, направленные на изучение комбинированных схем 1-й линии терапии метастатического КРР, включающие цетуксимаб, приведены в табл. 3.

Цетуксимаб в составе второй и последующих линий терапии метастатического КРР
Применение цетуксимаба в комбинации с иринотеканом одобрено у пациентов с EGFR-положительными опухолями, у которых на фоне использования предшествующего режима химиотерапии на основе иринотекана отмечалось прогрессирование заболевания. Решение об одобрении применения цетуксимаба по указанным показаниям было основано на положительных результатах, полученных в ходе проведенного в 56 центрах Европы исследования BOND (Bowel Oncology with Cetuximab Antibody), в котором сравнивали эффективность назначения комбинации цетуксимаба и иринотекана с применением цетуксимаба в режиме монотерапии у пациентов с метастатическим КРР, рефрактерным к режиму химиотерапии на основе иринотекана. Всего было рандомизировано 329 пациентов в соотношении 2:1: одни получали комбинированное лечение, другим проводили монотерапию. При наличии у пациентов, получающих монотерапию, признаков прогрессирования заболевания допускался перевод их в группу комбинированного лечения. Фактически замена монотерапии на комбинированное лечение была произведена у половины пациентов группы. Следует отметить, что до включения в исследование BOND большинство пациентов уже получали интенсивную химиотерапию: более 80% больных прошли два и более курса лечения, при этом 62,6% из них дополнительно назначался режим химиотерапии на основе оксалиплатина. В соответствии с критериями включения у всех пациентов документирована рефрактерность к иринотекану. Как показал анализ показателей эффективности (общего уровня ответа на терапию, уровня контроля заболевания и времени до начала его прогрессирования), комбинированная терапия цетуксимабом и иринотеканом характеризуется статистически достоверными преимуществами (табл. 4, рис. 4). 
Показатели эффективности комбинированного лечения иринотеканом и цетуксимабом можно назвать удовлетворительными. Так, уровень контроля заболевания составил 55,5%, в то время как при монотерапии цетуксимабом – 32,4%. Более высокие показатели общего уровня ответа на терапию и большая длительность периода до начала прогрессирования заболевания на фоне комбинированного лечения цетуксимабом и иринотеканом подтверждают полученные в ходе доклинических исследований данные о синергизме эффектов этих препаратов, а также тот факт, что применение цетуксимаба способствует преодолению резистентности к иринотекану. Закономерным следствием полученных в исследовании BOND впечатляющих результатов, полностью подтверждающих данные более ранних исследований II фазы, стало одобрение цетуксимаба в 2004 г. в США и Европе.
Целью многоцентрового неконтролируемого исследования MABEL (Monoclonal Antibody Erbitux in a European Prelicense), дизайн которого соответствовал таковому в исследовании BOND, было изучение эффективности комбинации цетуксимаба и иринотекана на более крупной когорте пациентов. В испытании приняли участие 1147 больных метастатическим КРР, рефрактерным к терапии иринотеканом из восьми стран Европы. Предварительные результаты исследования MABEL были доложены в 2006 г. на Конгрессе ASCO. Общий уровень ответа на терапию составил 20%, уровень контроля заболевания – 45%, оцененная на момент оглашения предварительных результатов выживаемость – 9,2 мес (в исследовании BOND этот показатель составил 8,6 мес). Таким образом, полученные в этом крупномасштабном исследовании данные полностью подтверждают современные представления о роли и активности цетуксимаба в лечении пациентов с колоректальным раком, ранее уже проходивших курсы интенсивной химиотерапии. 
В исследованиях II фазы, выполненных Souglacos и соавт., было показано, что цетуксимаб способствует преодолению резистентности и к оксалиплатину. Участие в исследовании приняли 40 пациентов с метастатическим КРР, у которых после курса химиотерапии оксалиплатином отмечалось прогрессирование заболевания. Кроме терапии оксалиплатином, 80% больных ранее получали лечение иринотеканом. Применение режима комбинированного лечения цетуксимабом, капецитабином и оксалиплатином (CAPOX) позволило достичь терапевтического ответа у 20% пациентов, контроля заболевания – у 47,5%. Медиана выживаемости составила 10,7 мес. 
В рандомизированном клиническом исследовании III фазы EPIC (Cetuximab plus Irinotecan for Metastatic Colorectal Cancer) изучали общую выживаемость пациентов с метастатическим КРР, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания после назначения курса лечения оксалиплатином в качестве первой линии терапии или же отмечалась непереносимость данного препарата. В качестве терапии второй линии этим больным назначали иринотекан или его комбинацию с цетуксимабом. Включение в исследование EPIC запланированного количества пациентов (1300 человек) завершилось в феврале 2006 г. Предварительный анализ безопасности изучаемого режима терапии на основе обработки данных 800 пациентов не выявил наличия каких-либо неожиданных побочных эффектов. 
В настоящее время развернулась оживленная дискуссия по поводу возможности применения в терапии метастатического КРР стратегий, направленных на ингибирование как VEGF, так и EGF. Биологические предпосылки основаны на том, что процессы роста злокачественной опухоли и ее метастазирования зависят от обоих указанных факторов. Первым клиническим исследованием, в котором был изучен данный подход, стало исследование BOND-2, результаты которого были представлены в 2005 г. на Конгрессе ASCO Saltz и соавт. В это исследование II фазы было включено 81 пациента с метастатическим КРР, рефрактерным к иринотекану; при этом около 90% из них получали предшествующую терапию оксалиплатином. Все больные были рандомизированы на две группы в соответствии с дизайном, который использовался в исследовании BOND-1. Один раз в 2 нед пациентам обеих групп вводили бевацизумаб в дозе 5 мг/кг. Хотя количество включенных в это исследование пациентов было небольшим, его результаты можно назвать впечатляющими: в группе пациентов, принимавших комбинацию препаратов биологического происхождения (цетуксимаб+бевацизумаб, n=40), уровень ответа на терапию составил 20%, а при применении их комбинации с иринотеканом (n=41) этот показатель достиг 37%. Кроме того, при использовании комбинации иринотекана, цетуксимаба и бевацизумаба отмечалось существенное увеличение продолжительности периода до появления признаков прогрессирования заболевания (7,7 vs 5,6 мес), при этом анализ профиля безопасности не выявил каких-либо неожиданных побочных эффектов комбинации, отличных от характерных для каждого из указанных препаратов. Эти обнадеживающие данные ранних исследований придают особое значение использованию потенциальных возможностей комбинированной таргетной терапии и с клинической точки зрения поддерживают обоснованность проведения исследований III фазы CALGB/SWOG 80405 (табл. 3). 

Применение цетуксимаба в комбинации с лучевой терапией и химиотерапией при лечении пациентов с раком прямой кишки
Стандартная терапия больных раком прямой кишки с размерами опухоли T_3-4 по классификации TNM или наличием метастазов в регионарных лимфоузлах заключается в проведении предоперационной лучевой терапии и химиотерапии на основе 5-фторурацила и выполнении собственно оперативного вмешательства с последующей адъювантной химиотерапией. По сравнению с послеоперационной радиохимиотерапией такой подход является более эффективным, поскольку обеспечивает снижение риска рецидива опухолевого процесса, уменьшение побочных реакций и позволяет выполнять сфинктерсохраняющие операции. С целью повышения эффективности профилактики рецидивов опухоли и адекватной терапии микроскопических изменений в последних исследованиях I/II фазы в протоколы предоперационной радиохимиотерапии был включен оксалиплатин в комбинации с 5-фторурацилом или капецитабином, что позволило добиться обнадеживающих результатов.
В доклинических исследованиях на моделях злокачественных новообразований было продемонстрировано синергическое цитотоксическое действие цетуксимаба и лучевой терапии. Эффективность применения цетуксимаба на фоне лучевой терапии у пациентов с прогрессирующим плоскоклеточным раком, локализующейся в области головы и шеи, была изучена в ходе клинических исследований III фазы. При этом установлено, что при комплексной радиохимиотерапии по сравнению с использованием только лучевой терапии отмечается достоверное увеличение продолжительности контроля локального роста опухоли (медианные значения – 24,4 vs 14,9 мес, р=0,005) и общей выживаемости (медианные значения – 49 vs 29,3 мес, р=0,03). Эти данные доклинических и клинических и исследований послужили основанием для включения цетуксимаба в схемы радиохимиотерапии рака прямой кишки. Первые исследования эффективности различных протоколов предоперационной радиохимиотерапии, включающих цетуксимаб, были представлены в 2006 г. на Конгрессе ASCO. Как ожидается, результаты исследований I/II фазы, в ходе которых оцениваются различные режимы радиохимиотерапии с включением цетуксимаба (капецитабин+цетуксимаб+лучевая терапия; длительная инфузия 5-фторурацила+цетуксимаб+ лучевая терапия; капецитабин+оксалиплатин+цетуксимаб+лучевая терапия), предоставят первые доказательства их эффективности и безопасности и подтвердят перспективность их дальнейшего клинического изучения.

Профиль безопасности и побочные эффекты цетуксимаба
Поскольку цетуксимаб ингибирует EGFR, механизм его противоопухолевого действия полностью отличается от такового у химиотерапевтических средств. Благодаря этому цетуксимаб не имеет характерных для химиопрепаратов побочных эффектов и не усиливает их. 
Хотя точная роль EGFR кожи еще не полностью ясна, известно, что они вовлечены во многие процессы, происходящие в эпидермисе. EGFR экспрессируются кератиноцитами, фибробластами кожи и внешней оболочкой корней волосяных фолликулов. Нарушения экспрессии и активности EGFR тесно взаимосвязаны с аномалиями роста и дифференциации эпидермиса. Ингибирование EGFR моноклональными антителами или ингибиторами тирозинкиназы приводит к возникновению на коже характерной папуло- пустулезной угреподобной сыпи, которая на фоне применения цетуксимаба возникает примерно у 80% пациентов. Обычно повреждения кожи представлены эритематозными фолликулярными папулами, которые могут превращаться в пустулы и затем вскрываться с образованием желтых корочек. Субъективно пациенты могут отмечать зуд и сухость кожи. Кожные высыпания локализуются преимущественно в так называемых себорейных зонах – участках кожи с большим количеством сальных желез (лицо, шея, волосистая часть кожи головы, грудь, спина). В тяжелых случаях сыпь может распространяться и на другие части тела: поясницу, живот, реже – на руки и ноги. Иногда на коже лица могут также появляться телеангиоэктазии и розацеаподобная сыпь. У незначительной части пациентов на коже лица отмечаются элементы сыпи, сходные с картиной себорейного дерматита, более часто – высыпания, подобные acne vulgaris. Однако образующиеся пустулы обычно стерильны и в них не обнаруживаются Propionibacterium acnes, что свидетельствует о различной этиологии сыпи при акне и приеме ингибиторов EGFR. У большинства пациентов, получающих терапию цетуксимабом, папуло-пустулезная сыпь появляется через несколько дней после введения первой дозы препарата. Наибольшее количество элементов сыпи наблюдается через 2-3 нед, затем в течение нескольких последующих недель или месяцев состояние кожи может спонтанно улучшаться даже на фоне продолжающейся терапии. Если же лечение цетуксимабом прекращают, разрешение сыпи происходит в течение нескольких недель; при этом иногда сохраняется остаточная пигментация и сухость кожи. Выраженность сыпи, возникающей при терапии ингибиторами EGFR, оценивается в соответствии с «Общими терминологическими критериями побочных реакций», разработанными Национальным институтом по изучению рака (3-й пересмотр). 
Помимо типичной папуло-пустулезной сыпи, спустя 2-3 мес от начала терапии цетуксимабом могут развиваться следующие побочные реакции со стороны кожи и ее придатков: изменения структуры волос на голове (они становятся более ломкими, тонкими, вьющимися) и андрогеноподобная алопеция в лобной части. Иногда, напротив, наблюдается ускоренный рост волос на голове и ресниц. Редким побочным эффектом цетуксимаба является воспалительная паронихия, при которой сначала появляется покраснение околоногтевого ложа, а затем у боковых краев ногтей – болезненные гнойные гранулемы. Патогенез данной побочной реакции в настоящее время не установлен. Считается, что инфекционный фактор не играет ключевой роли в развитии паронихии на фоне терапии цетуксимабом, хотя у этих больных можно выявить стафилококковую суперинфекцию. Иногда паронихия проходит самостоятельно, а после прекращения терапии цетуксимабом ее выраженность существенно уменьшается. 
К сожалению, в настоящее время врачи не имеют четкого руководства по ведению пациентов с побочными реакциями со стороны кожи, возникающими на фоне лечения ингибиторами EGFR. Обычно рекомендуют максимально увлажнять кожные покровы (использование вместо мыла масел для ванн и душа, применение увлажняющих кремов) и избегать воздействия солнечных лучей, чтобы не провоцировать усиление сухости кожи и снизить риск гиперпигментации. При незначительной выраженности побочных реакций со стороны кожи (І степень) не требуется применения каких-либо местных противовоспалительных препаратов. При более выраженных поражениях кожи (ІІ степень) пациенту назначается соответствующее местное лечение, а также рекомендуется пероральный прием тетрациклина в дозе 100 мг/сут. Прием тетрациклиновых антибиотиков повышает эффективность терапии акне благодаря противовоспалительным свойствам данных препаратов, проявляющихся при длительном их приеме (более 12 нед). При наличии у пациента кожного зуда целесообразно назначение антигистаминных препаратов. Наконец, при серьезных поражениях кожи (ІІІ степень) терапию цетуксимабом стоит прервать и продолжить ее после снижения выраженности и распространенности сыпи (до ≤ІІ степени). 
Наиболее частыми побочными эффектами, зарегистрированными при применении цетуксимаба в ходе данных исследований, были поражения кожи. В исследовании BOND, они отмечались у 9,4% пациентов, в MABEL – у 19%. Эти цифры отражают количество случаев развития кожной сыпи ІІІ степени выраженности, которая регистрировалась в ходе клинических исследований по изучению терапии цетуксимабом. Частота аллергических реакций, связанных с инфузией химерных антител к EGFR, составила порядка 5%. Тяжелые аллергические реакции III-IV степеней выраженности наблюдались у 4 из 329 пациентов (1,2%), принимавших участие в исследовании BOND, и у 25 из 1147 участников исследования MABEL. Кроме того, в исследовании MABEL были зафиксированы следующие побочные реакции III-IV степеней тяжести: диарея (20%), тошнота (3%), рвота (4%), боль в животе (5%), астения (8%), нейтропения (10%), анемия (4%) и тромбоцитопения (1%). Частота данных побочных эффектов была сопоставима с таковой при применении режимов химиотерапии на основе иринотекана. У пациентов, получавших терапию цетуксимабом, могут развиваться электролитные нарушения, в частности гипокальциемия и гипомагниемия. Исходя из этого, пациентам, у которых на фоне терапии цетуксимабом развивается утомляемость и гипокальциемия, целесообразно рекомендовать регулярное определение содержания магния в сыворотке крови, а при необходимости – восполнение его дефицита.
Во время первой инфузии цетуксимаба либо практически сразу же после нее у пациентов могут возникать аллергические реакции. Серьезные анафилактические реакции, сопровождающиеся острой обструкцией верхних дыхательных путей, падением артериального давления и появлением уртикарной сыпи на коже, встречаются примерно у 1-2% пациентов, которым впервые вводится цетуксимаб. У таких больных дальнейшее применение цетуксимаба абсолютно противопоказано. С целью предупреждения развития аллергических реакций рекомендуется проводить премедикацию антигистаминными препаратами.

Прогнозирование ответа на терапию цетуксимабом
В настоящее время сфера клинического применения цетуксимаба ограничена группой пациентов с рефрактерным к терапии иринотеканом метастатическим колоректальным раком, у которых в клетках опухоли выявляется повышенная экспрессия EGFR. При этом, как показали иммуногистохимические исследования, гиперэкспрессия EGFR имеет место в 70-75% опухолей толстого кишечника и прямой кишки. Ранние клинические исследования по изучению цетуксимаба включали исключительно пациентов с EGFR-положительными опухолями. Вместе с тем в исследовании BOND было показано, что ответ на терапию цетуксимабом не связан ни с количеством опухолевых клеток, экспрессирующих EGFR, ни с плотностью распределения этих рецепторов. Показатели ответа на терапию в четырех подгруппах пациентов, в опухолях которых было выявлено различное количество экспрессирующих EGFR клеток (≤10%; >10-≤20%; 20-≤35% и >35%), были идентичны (22,9, 20, 22,2 и 24,2% соответственно). В исследовании с участием 16 пациентов с EGFR-отрицательными опухолями Chung и соавт. изучали ответ на комбинированное применение иринотекана и цетуксимаба (у 14 человек) или же монотерапию цетуксимабом (у 2 больных) в соответствии с дизайном, разработанным для исследования BOND. Частичный ответ на терапию был достигнут у 4 пациентов, незначительный – у 2. Сходные результаты были получены Lenz и соавт. в небольшой группе больных (9 человек) с EGFR-отрицательными опухолями, получавших монотерапию цетуксимабом после неудачного лечения иринотеканом и оксалиплатином. У двух из этих больных удалось добиться частичного ответа на терапию. Данные результаты полностью соответствуют таковым у пациентов с EGFR-положительными опухолями. 
По мере увеличения количества клинических исследований и расширения опыта практического применения цетуксимаба вопрос о прогностической значимости повышенной экспрессии EGFR становится все более дискуссионным. Современная методология выполнения иммуногистохимических исследований во многом несовершенна. Во-первых, существует значительная вариабельность в иммунореактивности EGFR, зависящая от используемого метода фиксации, во-вторых, с увеличением времени хранения образцов тканей отмечается выраженное снижение плотности распределения EGFR. Как показали исследования ряда опухолей, определяемая иммуногистохимическим методом, экспрессия EGFR может быть различной в клетках первичной опухоли и метастатических очагах. Эти биологические различия между опухолевыми клетками могут быть объяснены появлением при прогрессировании заболевания дополнительных мутаций, возможно, вследствие селекции определенных клеточных клонов на фоне применения нескольких химиотерапевтических средств. 
Еще одним объяснением чувствительности к цетуксимабу пациентов с EGFR-отрицательными опухолями может служить существование двух разновидностей этих рецепторов. Большинство EGFR характеризуются низкой аффинностью (около 95% всех рецепторов) и не вносят существенного вклада в передачу сигналов, в то время как EGFR с высокой аффинностью (около 5% всех рецепторов) играют главную роль в активации тирозинкиназ. В связи с этим можно предположить, что именно это небольшое количество высокоаффинных EGFR отвечает за чувствительность опухоли к терапии цетуксимабом, несмотря на то что подавляющее количество рецепторов не поддается определению иммуногистохимическим методом. 
В настоящее время существует достаточное количество оснований для расширения показаний к терапии цетуксимабом и не ограничивать сферу применения данного препарата только EGFR-положительными опухолями. Дизайн большинства современных клинических исследований предусматривает иммуногистохимическое определение экспрессии EGFR в клетках опухоли, однако EGFR-статус пациента не рассматривается в качестве критерия включения/исключения. 
Молекулярные механизмы, определяющие ответ на терапию цетуксимабом, пока остаются невыясненными. Данные ранних исследований свидетельствуют, что предикторами ответа на терапию цетуксимабом является большое количество генных копий EGFR и отсутствие KRAS-мутаций. В связи с этим значительный интерес представляют дальнейшие исследования, направленные на установление критериев выбора пациентов, у которых польза от назначения ингибиторов EGFR может быть наибольшей. 
В отличие от определяемого иммуногистохимическим методом EGFR-статуса увеличивается количество доказательств того, что такой побочный эффект цетуксимаба, как появление кожной сыпи, может рассматриваться в качестве суррогатного маркера ответа на терапию этим препаратом. У пациентов, у которых на фоне лечения цетуксимабом возникает кожная сыпь, выявляют достоверно лучший ответ как на монотерапию этим препаратом, так и на его комбинированное применение с химиотерапевтическими препаратами по сравнению с больными, у которых данная побочная реакция не развивается. Пациенты с выраженной кожной сыпью (степень ≥ІІІ) достоверно лучше отвечают на терапию, чем те, у кого эти проявления незначительны (І или ІІ степень). Хотя приведенные в таблице 5 данные представляют только результаты анализа в отдельных подгруппах участвовавших в исследовании BOND больных, они подтверждают информацию об эффективности препарата, полученную в ходе дальнейших исследований. 
В клиническом исследовании II фазы Saltz и соавт. обнаружили наличие положительной корреляции между возникновением кожной сыпи на фоне терапии цетуксимабом и выживаемостью. Медиана общей выживаемости пациентов с рефрактерным к химиотерапии метастатическим колоректальным раком, у которых на фоне монотерапии цетуксимабом развивались поражения кожи ІІІ степени, достигала 9,5 мес, в то время как у пациентов с легкими кожными реакциями или же их полным отсутствием этот показатель составил 6,4 и 1,9 мес соответственно. Этот феномен был обнаружен не только у больных с метастатическим КРР, но и пациентов с другими злокачественными новообразованиями, в частности плоскоклеточным раком с локализацией в области головы и шеи и раком поджелудочной железы (рис. 5).
Данные исследований I фазы, в ходе которых изучали применение цетуксимаба в возрастающих дозировках, показали, что развитие кожной сыпи при введении ингибиторов EGFR является дозозависимым феноменом: чем выше доза препарата, тем выше частота и больше выраженность кожной сыпи. Причина наличия взаимосвязи между развитием побочных реакций со стороны кожи и уровнем ответа на терапию остается невыясненной. В настоящее время можно только предположить, что выраженность сыпи может быть индикатором чувствительности к блокаде EGFR как кожи пациента, так и опухолевых клеток. У пациентов без побочных реакций со стороны кожи могут иметь место нарушения процесса связывания цетуксимаба с EGFR. Исходя из данной гипотезы, повышение дозы цетуксимаба может способствовать повышению эффективности терапии пациентов с незначительной выраженностью кожной сыпи или ее отсутствием. Это теоретическое предположение было положено в основу концепции многоцентрового рандомизированного исследования I/II фазы EVEREST (Dose-Escalation Study of Cetuximab for Metastatic Colorectal Cancer), в ходе которого изучается влияние повышения дозы цетуксимаба на выраженность побочных реакций со стороны кожи, а также эффективность терапии в целом у пациентов с метастатическим колоректальным раком после неудачного курса терапии иринотеканом. Пациенты, у которых спустя 3 нед после назначения комбинированной терапии иринотеканом и цетуксимабом отсутствовала кожная сыпь или ее выраженность была незначительной, были рандомизированы на две группы: пациенты І группы продолжали получать стандартную терапию цетуксимабом в дозе 250 мг/м²/нед, больным ІІ (экспериментальной) группы вводили возрастающие дозы цетуксимаба – до ≤500 мг/м²/нед. Предварительные результаты данного исследования были представлены в 2006 г. на Конгрессе ASCO. В целом терапия высокими дозами цетуксимаба была расценена как безопасная и хорошо переносимая. При повышении дозы цетуксимаба отмечалось незначительное увеличение частоты побочных реакций со стороны кожи. Как ожидается, в ближайшее время исследователи представят данные об эффективности этой терапевтической стратегии.

Выводы
В настоящее время идет интенсивный сбор данных относительно цетуксимаба – препарата на основе моноклональных антител. Очевидно, что с момента внедрения этого препарата в клиническую практику (2004 г.) существенно расширились возможности первой и второй линий терапии метастатического колоректального рака. Завершившиеся исследования пролили свет на многие аспекты относительно профиля безопасности цетуксимаба и менеджмента побочных эффектов, которые могут развиваться на фоне его применения. Крайне важными являются также клинические исследования III фазы, окончательные результаты которых уже будут представлены в ближайшее время (CRYSTAL). Как ожидается, в данных исследованиях будет получено подтверждение целесообразности использования цетуксимаба в составе первой линии терапии пациентов с метастатическим колоректальным раком. Уже полученные данные свидетельствуют о высокой эффективности препарата и его влиянии на частоту выполнения вторичных резекций печени, поэтому цетуксимаб будет играть еще более важную роль в терапии метастатического колоректального рака, чем это предполагалось ранее. Применение цетуксимаба в комбинации с современными химиотерапевтическими средствами и другими биологическими агентами будет способствовать дальнейшему увеличению общей выживаемости пациентов.

Экспертное мнение
Как было продемонстрировано ранее, повышение уровня ответа на химиотерапию приводит к увеличению доли пациентов, которым после уменьшения размеров метастатических очагов может быть выполнено радикальное оперативное вмешательство с лечебной целью. Особенно высокая корреляция между уровнем терапевтического ответа и частотой выполнения резекций отмечается у пациентов с ограниченными, но изначально не поддающимися оперативному удалению метастазами в печени. Вместе с тем у значительного количества пациентов с метастатическим колоректальным раком по-прежнему возможно выполнение только паллиативных операций, несмотря на то что за последнее десятилетие удалось существенно повысить сроки выживаемости больных данной категории, прежде всего благодаря появлению современных химиотерапевтических средств (в частности, иринотекана и оксалиплатина) и таких таргетных лекарственных препаратов биологического происхождения, как бевацизумаб и цетуксимаб. При условии выполнения резекции радиальной 5-летняя выживаемость пациентов с поддающимися резекции метастазами в печени составляет около 35%, 10-летняя – около 20%. Эти показатели выживаемости превосходят таковые при использовании в качестве средств монотерапии химиотерапевтических средств и таргетных препаратов биологического происхождения. Исследования Adam и соавт. предоставили убедительные доказательства того, что такие показатели выживаемости могут быть достигнуты как у пациентов, у которых на момент установления диагноза возможно проведение радикального оперативного лечения, так и у больных с изначально неоперабельным колоректальным раком, которым операция выполняется уже после проведения современной адъювантной терапии. Несмотря на то что у большинства пациентов через некоторое время после оперативного вмешательства развивается рецидив заболевания, использование таких современных подходов к лечению все же дарит шанс на излечение пациентам с метастатическим колоректальным раком. 

По материалам статьи «Cetuximab in treatment of metastatic colorectal cancer», N. Moosmann, V. Heinemann, University of Munich, Medical Department III, Klinikum Muenchen-Grosshadern, Мюнхен, Германия.

Опубликовано в журнале Expert Opin. Biol. Ther. – 2007; 7 (2):243-256

Перевод Елены Барсуковой

статья размещена в номере 7 за апрель 2008 года, на стр. 43-47