27 березня, 2015
В центре внимания нефрологов диабетическая нефропатия
Диабетическая нефропатия — общее понятие, которое включает диабетический гломерулосклероз, инфекции мочевыводящих путей и папиллярный некроз. Диабетическая нефропатия занимает первое место по частоте развития терминальной хронической почечной недостаточности, на втором месте — артериальная гипертензия и хронический гломерулонефрит. В 1936 году P. Kimmelstiel и C. Wilson впервые описали патологоанатомическую картину тяжелой диабетической нефропатии, которая характеризовалась нефротическим синдромом и артериальной гипертензией. Сегодня эту форму заболевания называют диабетическим гломерулосклерозом.
Эпидемиология
Количество больных сахарным диабетом (СД) в Украине с 1986 по 1996 год увеличилось на 81%. По данным МЗ Украины, число больных с хронической почечной недостаточностью (ХПН), обусловленной диабетической нефропатией, с 1997 по 2002 год возросло на 30%. По прогнозам ВОЗ, в развитых странах до 2025 года число больных с СД увеличится на 51%, а в развивающихся странах — на 170%.
Частота развития диабетической нефропатии при СД достаточно высока: при СД 1 типа она составляет 25-40%, при СД 2 типа — 12-26%. Обычно диабетическая нефропатия развивается через 4-5 лет после установления диагноза сахарного диабета. Факторами риска развития диабетической нефропатии являются генетическая предрасположенность, мужской пол, пожилой возраст, а факторами риска ее прогрессирования — альбуминурия у пациентов с впервые диагностированным СД, гиперхолестеринемия, артериальная гипертензия и курение. Наличие протеинурии в анамнезе у родителей резко повышает риск развития диабетической нефропатии у детей, страдающих СД.
Патогенез
Существует две теории развития диабетической нефропатии — иммунная и неиммунная. Согласно неиммунной теории, гипергликемия приводит к хронической гиперфильтрации и повышению скорости клубочковой фильтрации с последующим развитием внутриклубочковой гипертензии, повреждением и неферментативным гликозилированием гломерулярной базальной мембраны с потерей ею отрицательного заряда. В базальной мембране клубочков нарушается синтез гликозаминогликанов, повышается ее проницаемость для молекул белка, в результате чего возникает протеинурия.
Согласно иммунной теории, вырабатываются антитела к микросомам почечных клеток, инсулину крови, и образующиеся иммунные комплексы повреждают базальную мембрану почечных клубочков. Возможна и аутоиммунизация измененными детерминантами гломерулярных структур.
Классификация
Существует много классификаций диабетической нефропатии, но в клинической практике наиболее часто используют классификацию Моггенсена (1983), согласно которой выделяют пять стадий диабетической нефропатии, первые три стадии — доклинические.
I стадия — стадия гиперфункции, когда с мочой выделяется нормальное количество белка, но уже развивается гиперфильтрация в почечных клубочках. Появляется эта стадия с момента развития начальных симптомов СД.
ІI стадия — стадия начальных структурных изменений — развивается через 2-5 лет после течения заболевания СД, клинически характеризуется периодически возникающей микроальбуминурией, морфологически определяются утолщение гломерулярной базальной мембраны и экспансия мезангия почки.
ІІІ стадия — стадия начинающейся нефропатии — развивается через 5-10 лет с момента появления первых симптомов СД. Характеризуется наличием постоянной микроальбуминурии (количество альбумина в моче до 300 мг/сут), нормальной или умеренно сниженной скоростью клубочковой фильтрации.
IV стадия — стадия клинически выраженной нефропатии. Наблюдается не альбуминурия, а протеинурия (содержание белка в моче — более 300 мг/сут), может развиваться артериальная гипертензия, снижается скорость клубочковой фильтрации, при биопсии ткани почки определяется склероз более чем 50-75% клубочков.
V стадия — стадия хронической почечной недостаточности. Повышено содержание креатинина в крови (более 0,132 ммоль/л), резко снижается скорость клубочковой фильтрации. Эта стадия развивается спустя 15-20 лет с момента появления признаков СД.
Клиническая картина
Диабетическая нефропатия, как правило, диагностируется на поздних стадиях, что связано с бессимптомным течением заболевания на ранних этапах. Больные в большинстве случаев обращают внимание на симптомы СД (полиурию, кожный зуд, жажду и т.д.), что вынуждает их обращаться к эндокринологам, а не нефрологам. После появления протеинурии у пациентов достаточно быстро развиваются отеки, которые резистентны к лечению диуретиками. Практически одновременно с появлением отеков возникает артериальная гипертензия, которая хорошо поддается лечению антигипертензивными препаратами. По мере прогрессирования диабетической нефропатии обращает на себя внимание феномен Дана-Зуброда: при прогрессировании хронической почечной недостаточности уровень гликемии снижается и больной меньше нуждается в коррекции (снижении) содержания сахара в крови, что требует коррекции доз назначаемых препаратов. Об этом очень часто забывают врачи, что приводит к развитию гипогликемических состояний у таких больных.
Диагностика
Очень важно и необходимо диагностировать диабетическую нефропатию на ранних (доклинических) стадиях, поскольку своевременное лечение позволяет замедлить прогрессирование патологического процесса или предотвратить дальнейшее его развитие. К сожалению, в Украине лишь в некоторых лечебных учреждениях эндокринологического, терапевтического, нефрологического профиля определяют микроальбуминурию. Обычно для этой цели используют тест-полоски «Микраль-тест» (производства фирмы «Берингер») и адсорбирующие таблетки «Микроальбумин-тест» (производства фирмы «Байер»), а также определяют N-ацетил-β-глюкозаминидазу в моче. Биопсию почки при СД, как метод ранней диагностики, проводят редко из-за высокого риска развития инфекционных осложнений.
Из методов ранней (доклинической) диагностики диабетической нефропатии широко используют определение соотношения активаторов плазминогена к ингибиторам активации плазминогена в моче и содержания сиаловых кислот в крови. То есть ранняя диагностика диабетической нефропатии даже в условиях наших стационаров вполне реальна.
Лечение доклинических стадий диабетической нефропатии
Диета. Рекомендуется ограничение (с III стадии) содержания белка в рационе (норма 125 г/сут, при диабетической нефропатии III стадии — до 70-90, IV стадии — до 50-70, V стадии — до 30-40 г/сут). При развитии отеков и артериальной гипертензии снижают употребление соли (до 3-5 г/сут). У больных с ожирением на фоне СД диета должна быть низкокалорийной (дефицит по калориям — 500 ккал, 50% калорийности рациона составляют углеводы, 20% — белки и 30% — жиры) и с низким гликемическим индексом.
На первых стадиях диабетической нефропатии важна правильная коррекция гликемии. Для больных СД 1 типа — это назначение инсулинов (предпочтение каким-либо препаратам не отдается), при СД 2 типа — пероральных сахароснижающих препаратов, предпочтительно производные сульфонилмочевины: препарат Глюренорм (не нефротоксичен, только 5-6% его выделяется с мочой) считается наиболее эффективным. Он стимулирует синтез эндогенного инсулина β-клетками поджелудочной железы, усиливает процессы утилизации глюкозы, тормозит липолиз. Кроме того, назначают препараты, используемые для лечения метаболического синдрома, в частности бигуаниды (метформин, фенформин, буформин), которые повышают утилизацию глюкозы тканями, снижают содержание липидов в крови и тормозят всасывание глюкозы в кишечнике. К преимуществам этих препаратов относят отсутствие при их назначении гипогликемических состояний, так как они не повышают секрецию инсулина. При развитии ХПН бигуаниды не назначают. При диабетической нефропатии эффективен и препатат Глибомет (сочетание глибенкламида и метформина), который стимулирует секрецию эндогенного инсулина и повышает утилизацию глюкозы мышечной тканью. По мнению некоторых зарубежных авторов, больных с СД 2 типа сразу после развития диабетической нефропатии независимо от ее стадии необходимо переводить на инсулинотерапию.
Коррекция внутрипочечной гипертензии. Вне зависимости от типа СД назначают две группы препаратов, обладающих ренопротекторными свойствами: ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II. Эти препараты блокируют ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, ингибируют трансформирующий фактор роста-β, то есть замедляют разрастание соединительной ткани в почках — прямо патогенетически влияют (тормозят) на прогрессирование ХПН, угнетают систему перекисного окисления липидов и, по последним данным, обладают некоторыми антиагрегантными свойствами, особенно это касается антагонистов рецепторов ангиотензина II. Из ингибиторов АПФ следует выбирать препараты с преимущественно печеночным метаболизмом, а не почечным, то есть не следует назначать каптоприл, эналаприл. Лучшими из ингибиторов АПФ во всем мире считаются трандалаприл, рамиприл, периндоприл. Из антагонистов рецепторов ангиотензина II пока что не отдано предпочтения ни одному из препаратов, можно назначать лосартан, ирбесартан, кандесартан. В только что закончившихся рандомизированных многоцентровых исследованиях показано, что препараты этой группы не только эффективно снижают повышенное АД, но и обладают ренопротекторными свойствами.
Кроме ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II, применяются еще две группы препаратов: блокаторы кальциевых каналов и селективные антагонисты имидазолиновых рецепторов ЦНС. Из блокаторов кальциевых каналов преимущество отдают препаратам дигидропиридинового ряда III поколения — амлодипину (Норваску) и лацидипину, которые обладают ренопротекторными свойствами. В недавно закончившихся рандомизированных исследованиях доказана эффективность препарата Норваск у больных с диабетической нефропатией, продолжается многоцентровое исследование по изучению эффективности лацидипина при данной патологии, ожидаются положительные результаты, поскольку препарат обладает еще и гипохолестеринемическими свойствами. Что касается селективных антагонистов имидазолиновых рецепторов ЦНС (Физиотенз), эффективность их окончательно не доказана, однако имеются положительные данные достаточно авторитетных исследований на немногочисленных группах больных.
Коррекция дислипидемии. Практически у всех больных с СД независимо от их возраста и массы тела нарушен липидный обмен в сторону преобладания липопротеидов атерогенных фракций (ЛПНП, ЛПОНП). В этом случае предпочтение следует отдавать статинам, хотя некоторые авторы оспаривают целесообразность их назначения при ХПН. Считается, что коррекцию липидного спектра у больных с диабетической нефропатией следует начинать при показателях содержания общего холестерина в крови 6,2 ммоль/л.
Улучшение реологических свойств крови. У больных с диабетической нефропатией предпочтение отдают препарату Трентал, поскольку он не только улучшает микроциркуляцию, но и ингибирует трансформирующий фактор роста-β, тем самым замедляет фиброзные изменения в почках. Его можно назначать длительно без риска развития тяжелых побочных эффектов перорально в дозе 300-500 мг/сут в зависимости от роста и массы тела больного. Эффективен также Сулодексид (комбинация среднемолекулярных фракций гепаринов и дерматансульфата в соотношении 4:1) в дозе 2 капсулы (1 капсула — 250 липосомических единиц) 2 раза в день. Препарат обладает антиагрегантными свойствами и положительно влияет на состав базальной мембраны клубочков, так как повышает синтез гликозаминогликанов, тем самым снижая проницаемость гломерулярной базальной мембраны для белка, что очень ценно, так как протеинурия является фактором прогрессирования диабетической нефропатии. Вместо Сулодексида можно назначать тиклопидин — антиагрегант последнего поколения — в дозе 250 мг 2 раза в сутки, поддерживающая доза — 250 мг один раз в сутки. Возможно также применение низкомолекулярных гепаринов короткими курсами с последующим назначением антиагрегантов.
Антиоксидантная терапия. Поскольку при диабетической нефропатии перекисное окисление липидов усилено, применяют антиоксиданты: всем известный витамин Е и препарат Триовит (комбинация витаминов А, Е, С и селена) по 1 драже 3 раза в день, курс — 3 месяца 2 раза в год.
Лечение хронической почечной недостаточности
Терапия ХПН направлена на устранение повышенного уровня креатинина в крови, так как на этой стадии гликемия снижается. Назначают энтеросорбенты, препараты незаменимых аминокислот (Кетостерил, Аминостерил) на фоне очень низкобелковой диеты. Широко применяется Байкамин (Харьков) — сочетание L-аргинина и L-гистидина, который обладает антиоксидантными свойствами, снижает уровень азотемии, а L-аргинин является предшественником синтеза оксида азота, то есть препарат влияет и на эндотелийзависимую вазодилатацию. Байкамин применяют по 2 таблетки 2 раза в день.
Прогноз
При своевременном назначении вышеуказанных ренопротекторных антигипертензивных средств, антиоксидантов, препаратов, улучшающих микроциркуляцию, а также при условии адекватной коррекции гликемии удается повысить сохранность почек при диабетической нефропатии (то есть отсрочить время назначения гемодиализа) на фоне СД 1 типа на 42% в течение 7 лет, на фоне СД 2 типа — 72% в течение 10 лет; при дополнительной коррекции липидного спектра крови — на 54% и 84% соответственно (M. M. Engelgan, K. M. V. Narayan, 2003).