27 березня, 2015

К вопросу о связи инфекции с атеросклерозом

Хроническая ишемическая болезнь сердца. Получены результаты проспективного двойного слепого рандомизированного исследования ACADEMIC (Azithromycin in Coronary Artery Disease: Elimination of Myocardial Infection with Chlamydia), изучающего влияние азитромицина у 302 пациентов с документированной ИБС (перенесенный в прошлом ИМ, проведенное аортокоронарное шунтирование, ангиографический стеноз более 50% как минимум одной коронарной артерии) и с сероположительной реакцией к C. рneumoniae (табл. 2). Конечные точки — сердечно-сосудистая смерть, нефатальный ИМ, госпитализация в связи с дестабилизацией стенокардии, ургентная реваскуляризация и нефатальный инсульт. Азитромицин не влиял на число клинических событий и не изменял титры антихламидийных антител, хотя снижал уровни маркеров воспаления — С-реактивного белка, ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО-a через 6 месяцев (этот эффект отсутствовал после первых трех месяцев лечения). Заканчивающееся в 2004 году исследование ACES (Azithromycin and Coronary Events Study) уникально прежде всего тем, что пациенты принимают азитромицин в течение года, и серопозитивность к C. рneumoniae не является критерием включения (хотя у более 80% пациентов титры 1:8). Кроме того, в исследовании ACES будет определяться ДНК C. рneumoniae (методом ПЦР) в моноцитах периферической крови. В исследовании MARBLE (Might Azithromycin Reduce Bypass List Events) предполагается снижение сердечно-сосудистых событий у пациентов, ожидающих инвазивное кардиоваскулярное вмешательство и длительное время находящихся на антибиотикотерапии.

Таким образом, на сегодняшний день пока ни одно из рандомизированных контролируемых исследований по применению коротких курсов антибиотикотерапии не продемонстрировало значимого снижения числа сердечно-сосудистых событий у пациентов с ХИБС.

Острый коронарный синдром. Небольшое пилотное исследование ROXIS (Randomized Trial of Roxitromycin in Non-Q-Wawe Coronary Syndromes) тестировало гипотезу о благоприятном эффекте рокситромицина (обладающего антимикробными и противовоспалительными свойствами) у пациентов с ОКС без зубца Q (табл. 3). Поскольку менее чем у половины пациентов из группы рокситромицина или плацебо определяли антитела к C. pneumoniae (титры анти-C. pneumoniae IgG 1 : 64) и не было выявлено какой-либо зависимости между эффективностью рокситромицина и титрами анти-C. pneumoniae IgG, было предположено, что некоторые эффекты антибиотика обусловлены его противовоспалительными свойствами.

Небольшое одноцентровое исследование, выполненное в одном из госпиталей Бангкока в соответствии с протоколом ROXIS, не выявило существенных отличий в частоте кардиальных событий (90 дней наблюдения).

Исследование AZACS (Azitromycin in Acute Coronary Syndromes) включало 1439 пациентов с ОКС. Никаких различий в композитных первичных конечных точках (смерть, остановка сердца, нефатальный ИМ и реваскуляризация) или их составляющих после короткого курса лечения азитромицином выявлено не было (12,6% в группе плацебо против 12,3% в группе азитромицина).

В исследовании CLARIFY (Clarithromycin in Acute Coronary Syndrome patients in Finland) у пациентов с ИМ без зубца Q или нестабильной стенокардией, принимавших кларитромицин в течение 85 дней, через 3 месяца наблюдалась тенденция к снижению числа кардиальных событий (смерть, ИМ или нестабильная стенокардия). После объединения всех кардиоваскулярных событий (вторичные конечные точки) установлено значительное снижение событий в промежутке между 3-м и 10-м месяцами наблюдения. По сравнению с ROXIS в исследование CLARIFY было включено больше пациентов с впервые возникшей стенокардией, но меньше больных с перенесенным ИМ или реваскуляризациями. В то же время, состояние пациентов, включенных в CLARIFY, было менее стабильным. Число событий в группе плацебо на протяжении первых трех месяцев было выше (26% в CLARIFY и 13% в ROXIS). Таким образом, результаты исследования CLARIFY позволяют предположить, что благоприятные эффекты антибиотикотерапии начинаются уже в первые 3 месяца лечения и сохраняются по крайней мере еще 7 последующих месяцев (кривые событий продолжают расходиться).

В исследовании STAMINA (South Thames Trial of Antibiotics in Myocardial Infarction and Unstable Angina) выбор антибиотиков (тройная терапия, аналогичная для эрадикации Helicobacter pylori при язвенной болезни желудка) определялся необходимостью контроля C. pneumoniae и Н.pylori инфекций. Интересной особенностью этого небольшого исследования было то, что антибиотики оказывали благоприятные эффекты независимо от того, являлся ли пациент носителем одной или двух инфекций. Возникло предположение: или антибиотики эффективны по отношению к двум инфекционным агентам, или оказывают влияние альтернативным путем.

PROVE IT (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy) — одно из хорошо спланированных многоцентровых исследований (n=4000), его цель — оценка результатов длительного применения гатифлоксацина у пациентов с ОКС и высоким уровнем холестерина. Исследование завершится в 2005 году.

Суммируя вышеизложенное, можно заметить, что широкомасштабные рандомизированные контролируемые трайлы по применению антибиотиков у пациентов с ОКС еще не завершены. Результаты имеющихся на сегодняшний день исследований пока неоднозначны. Результаты ряда других испытаний антибиотиков у пациентов с ИБС также оказались разочаровывающими. Так, в исследовании J. Haase et al. изучали влияние пролонгированной терапии доксициклином на частоту рестенозов и сердечных событий (смерть, ОИМ, аортокоронарное шунтирование) у мужчин, подвергшихся перкутанной транслюминальной ангиопластике. При обследовании пациентов через 6 месяцев после окончания лечения не было выявлено различий в группах ни по одному из исследуемых параметров, хотя в подгруппе курящих мужчин, не страдающих диабетом, наблюдалось некоторое снижение частоты рестенозов, однако оно не было статистически значимым. В одном из популяционных case-control исследований оценивали ассоциацию предварительного лечения рутинными в клинической практике антибиотиками (эритромицином, тетрациклином и доксициклином) и риск развития ОИМ. Оказалось, что антибиотикотерапия, проводимая за последние 5 лет по тем или иным причинам лицам, не страдающим ИБС, не снижала риск развития первого ИМ по сравнению с группой контроля. Авторы делают вывод, что применение этих антибиотиков, активных по отношению к C. рneumoniae, не обеспечивает в исследуемой популяции первичную профилактику коронарных событий.

Аналогичная гипотеза тестировалась в другом, более крупном популяционном case-control исследовании, включившем около 20 тысяч пациентов. Помимо уже упоминавшихся антибиотиков, анализировались результаты применения пенициллинов, хинолонов, сульфаниламидов, цефалоспоринов или их комбинаций за последние 3 года до развития первого ОИМ. Оказалось, что частота развития первого ИМ в популяции лиц, получавших тетрациклин или хинолоны, достоверно ниже, чем в контрольной группе (OR=0,70, 95% ДИ — 0,55-0,90 и OR=0,45, 95% ДИ — 0,21-0,95 соответственно). Никаких эффектов применения других групп антибиотиков выявлено не было. В небольшом шведском рандомизированном двойном слепом контролируемом плацебо исследовании SWICA не выявлено какого-либо влияния кларитромицина на частоту рестенозов у больных с серологическими маркерами C. pnеumoniae, H. pylori и цитомегаловирусом, которым была проведена чрескожная транслюминальная ангиопластика [16].

Необходимо отметить, что вызывает некоторые сомнения корректность выводов, полученных в результате уже упоминавшихся исследований S.Gupta и ROXIS. Опубликованы результаты лечения пневмонии, вызванной C. pneumoniae, в которых показано, что применение азитромицина в суточной дозе 1500 мг в течение 5 дней у взрослых и в эквивалентной дозе у детей привело к эффективной эрадикации микроорганизма лишь в 78% случаев. Вряд ли правомочно экстраполировать эрадикацию микроорганизма в респираторном тракте на его эрадикацию в сосудистом русле, тем более что дозы азитромицина, применявшиеся в исследовании S.Gupta, нельзя считать эффективными.

Аргентинские исследователи (ROXIS) пришли к заключению, что антихламидийные антибиотики могут эффективно дополнять традиционную терапию ИБС, однако следует заметить, что макролиды и, особенно, рокситромицин, помимо антимикробных свойств, обладают выраженными противовоспалительными свойствами. Результаты серологических исследований, представленных E. Gurfinkel и соавт., не могут свидетельствовать об истинно антихламидийной активности рокситромицина. И, наконец, отсутствуют убедительные данные о микробиологической эффективности рокситромицина при лечении инфекций, вызванных C. pneumoniae.

Таким образом, среди возможных механизмов клинического действия антибиотиков предполагаются следующие: антихламидийное действие, которое подавляет реактивацию хронической инфекции в атеросклеротической бляшке; возможная противовоспалительная активность антибиотика, ослабляющая воспалительный процесс в атеросклеротических бляшках. Кроме того, есть сведения, что причиной наблюдавшихся эффектов были не антимикробные и не прямые противовоспалительные свойства, а антиоксидантные, иммуномодуляторные или антитромботические свойства антибиотиков. Показано, что макролиды оказывают воздействие на фагоциты и, как следствие, на продукцию цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ФНО-a), лизосомальных ферментов и активных форм кислорода, через которые реализуются эффекты воспаления. В эксперименте показана способность эритромицина угнетать секрецию молекул адгезии (ICAM-1) клетками бронхов и снижать адгезию полиморфноядерных нейтрофилов на стимулированном эндотелии. Эритромицин индуцировал конститутивную NO-синтетазу и стимулировал продукцию окиси азота клетками эндотелия человека. В условиях in vivo и in vitro тетрациклины снижали активность желатиназы — одной из металлопротеиназ, участвующих в ослаблении фиброзной капсулы и способствующих разрыву бляшки. Такие же эффекты показаны для макролидов. В одном из рандомизированных проспективных контролируемых плацебо исследований c участием 40 пациентов мужского пола с документированной ИБС и повышенными титрами анти-C. pneumoniae IgG, применение в течение 5 недель азитромицина оказало благоприятный эффект на функцию эндотелия независимо от титров антихламидийных антител. Азитромицин значительно снижал уровни Е-селектина и фактора Виллебранда, не влияя на концентрацию С-реактивного протеина.

В свое время считалось, что доказательством этиологической связи между патологическим процессом и инфекционным агентом может служить выполнение трех постулатов Коха:

микроорганизм должен быть выделен у всех заболевших;
при введении чистой культуры микроорганизма должно возникнуть данное заболевание;
возбудитель можно повторно выделить из заболевших организмов и размножить в чистой культуре.

Многие авторы отмечают, что, хотя постулаты Коха и не обладают по сегодняшним воззрениям достаточной чувствительностью для признания причинной связи между инфекцией и данным заболеванием, все же они не отрицают возможную роль микроорганизмов в патогенезе атеросклероза. Необходимо подчеркнуть, что независимо от результатов, которые будут получены в многоцентровых исследованиях по применению антибиотиков у больных ИБС, постулаты Коха сложно будет использовать в качестве доказательств. Отсутствие клинической эффективности антибиотикотерапии не отвергает инфекционный генез атеросклероза, а может свидетельствовать лишь о неэффективной эрадикации микроорганизма. Кроме того, C. pneumoniae может быть только пусковым механизмом, инициирующим атеросклеротический процесс. В таком случае эрадикация микроорганизма не даст возможности предупредить дальнейшее прогрессирование атеросклероза. Если применение антибиотиков приведет к значительному снижению числа сердечных событий, это само по себе не доказывает этиологической роли C. pneumoniae. Наряду с устранением инфекционного начала может происходить и уменьшение активности хронического воспалительного процесса, играющего важнейшую патогенетическую роль в атерогенезе. Как уже отмечалось, макролиды, к подклассу которых относится азитромицин, обладают выраженными противовоспалительными свойствами. Поэтому благоприятные клинические результаты могут быть обусловлены не столько антибактериальными свойствами, сколько общими противовоспалительными эффектами. Противовоспалительным действием как при асептическом, так и инфекционном характере воспаления обладают и статины. В исследовании Kothe и соавт. церивастатин оказывал противовоспалительный эффект на макрофаги, инфицированные C. pneumoniae.

Пока результаты основных исследований ожидаются, мы должны, как считает один из главных «идеологов» хламидийного генеза атеросклероза профессор B. Muhlestein (Университет штата Юта, США), решить некоторые вопросы:

во-первых, способен ли какой-либо из антибиотиков проникать в глубину атеросклеротической бляшки, где находится C. pneumoniae. Эффективность антибиотиков in vivo в таком случае сомнительна;
во-вторых, неизвестен эффект применения антибиотиков в отношении метаболически неактивных, персистирующих форм микроорганизмов. Во время проведения у пациентов антибиотикотерапии инфекция может быть супрессирована, но после прекращения лечения она снова активируется;
в третьих, поскольку успешная эрадикация требует длительной антибиотикотерапии, то риск, связанный с продолжительным приемом антибиотиков, например опасность развития резистентности, не должен быть проигнорирован.

Авторитетный журнал JAMA приводит мнение известных ученых P. Libby, M. Kalayoglu и G. Byrne, основанное на анализе результатов исследований, опубликованных с 1966 по 2002 год, объектом изучения в которых была связь инфекции с ИБС: «Хотя некоторые исследования по применению антибиотиков у пациентов с ИБС и показали снижение числа сердечных событий, более крупные работы в этом направлении не подтвердили каких-либо преимуществ антибиотикотерапии у пациентов со стабильной стенокардией. Маловероятно, чтобы C. pneumoniae инициировала атеросклеротический процесс. Тем не менее, существует множество свидетельств того, что этот микроорганизм может выступать в качестве потенциального фактора риска при сердечно-сосудистых заболеваниях» [17].

Вместе с тем, ожидается, что результаты хорошо спланированных многоцентровых исследований по применению антибиотиков у больных ИБС, уже завершившихся или еще проводимых, дадут окончательный ответ на вопросы о том, является ли C. pneumoniae участником или же «свидетелем» событий у лиц с ИБС и будут ли в XXI веке лечить ИБС антибактериальными препаратами. Даже если этих ответов не будет, то в любом случае полученные факты значительно расширят наше понимание многих вопросов и лягут в основу новых терапевтических подходов в лечении атеросклероза. Очень может быть, что роль инфекции в развитии атеросклероза будет рассматриваться гораздо пристальнее, чем это делалось до настоящего времени.

Литература

Danesh J., Collins R., Peto R. Chronic infections and coronary heart disease: is there a link? //Lancet.-1997.-Vol.350.-P.430-436.
Kiechl S., Egger G., Mayr M. Chronic infections and the risk of carotid atherosclerosis. Prospective results from a large population study // Circulation.-2001.-Vol.103.-P.1064-1070.
Nieto F.J. Infections and atherosclerosis: nue clues from an old hypothesis? // Am.J.Epidemiol.-1998.-Vol.148.-P.937-948.
Гранитов В.М. Хламидиозы. — Москва., Медицинская книга, Н.Новгород, Изд-во НГМА, 2002, 192 с.
Saikku P., Mattila K., Nieminen M. Serological evidence of an association of a novel Chlamydia, TWAR, with chronic coronary heart disease and acute myocardial infarction //Lancet.-1988.-Vol.2.-P.983-986.
Angiolillo D.J., Liuzzo G., Candia E. Is the Response to Chlamydia Pneumoniae Infection in Unstable Angina Genetically Mediated? The Role of the Lewis Antigenic System // J.Am.Coll. Cardiol.- 2000.- Vol. 35, Suppl.A.-P. 359.
Shimada K., Daida H., Mokuno H., et al. Association of seropositivity for antibody to Chlamydia-specific lipopolysaccharide and coronary artery disease in Japanese men // Jpn. Circ.-2001.-Vol.65,№3.-Р.182-187.
Smieja M., Cronin L., Levine M. Previous exposure to Chlamydia pneumoniae, Helicobacter pylori and other infections in Canadian patients with ischemic heart disease // Can. J. Cardiol.-2001.-Vol.17, №3.-Р.270-276.
Taylor-Robinson D., Thomas B.J. Chlamydia pneumoniae in atherosclerotic tissue // J. Infect. Dis.-2000.-Vol.181, Suppl.3.-P.S437-S440.
Momiyama Y., Hirano R., Taniguchi H. Effects of interleukin-1 gene polymorphisms on the development of coronary artery disease associated with Chlamydia pneumoniae // Eur. Heart J.-2001.-Vol.22, Abstr. Suppl.-P.254.
Попонина Т.М., Кавешников В.С., Марков В.А., Карпов Р.С. Chlamydia pneumoniae: связь с атеросклерозом и ишемической болезнью сердца // Кардиология, 2001, № 9, с. 65-69.
Haberbosch W., Jantos C. Chlamydia pneumoniae infection is not an independent risk factor for arterial disease // Herz.-2000.-Vol.25.-P.79-83.
Tavendale R., Parratt D., Pringle S.D. Serological markers of Chlamydia pneumoniae infection in men and women and subsequent coronary events. The Scottish Heart Health Study Cohort // Eur. Heart J.-2002.-Vol.23.-P.301-307.
Титов В.Н. Общность атеросклероза и воспаления: специфичность атеросклероза как воспалительного процесса (гипотеза) // Биохимия, 2000, № 4, с.3-10.
Higgins J.P. Chlamydia pneumoniae and coronary artery disease: the antibiotics trials // May. Clin. Proc.-2003.-Vol.78.-P.321-332.
Maier W., Corti M., Orsucci T. Role of Chlamydia pneumoniae for restenosis after percutaneous coronary intervention: the SWICA (Swiss Cardiovascular Center Chlamydia) trial // J. Am. Coll. Cardiol.-2002.-Vol.39, Issue 5.-Suppl.A.-P.1102.
Kalayoglu M., Libby P., Byrne G. Chlamydia pneumoniae emerging as a risk factor in cardiovascular disease // JAMA.-2002.-Vol.288.-P.2724-2731.