27 березня, 2015

Лечение рассеянного склероза: современные достижения и реальность

Автори:

С. М. Виничук, д. м. н., профессор, заведующий кафедрой нервных болезней Национального медицинского университета им. А. А. Богомольца, г. Киев

Окончание. Начало в № 4 (65).

Полученные за последние десятилетия новые данные в понимании патогенеза РС обосновывают необходимость усовершенствования методов патогенетической, репаративной и симптоматической терапии, разработки новой агрессивной стратегии лечения, предусматривающей:

раннее начало лечения больных;
влияние на основные звенья патогенеза и на провоцирующие факторы на ранних этапах развития РС и воздействие на периоды активации воспалительного процесса при ремиттирующем течении заболевания;
индивидуальный подбор доступных лекарственных препаратов;
применение модифицирующей, превентивной терапии, увеличение дозы существующих иммуномодуляторов;
назначение комбинированной терапии с использованием иммуномодуляторов и лекарственных препаратов, влияющих на нейродистрофический процесс, обладающих нейропротекторным и репаративным действием;
длительное проведение медикаментозной терапии с учетом полученного клинического эффекта.

Раннее начало лечения заболеваний — концепция гиппократовского наследия. Давно известно, что сроки начала терапии влияют на функциональный прогноз при лечении любой патологии. Естественно, что, по сравнению с такими заболеваниями, как мозговой инсульт или черепно-мозговая травма, РС имеет более широкие временные рамки «терапевтического окна», которые не определены конкретным периодом времени, поэтому отрицательные последствия отсроченного лечения больного с РС в прогностическом плане не могут быть сопоставимы с негативными последствиями позднего лечения инсульта или черепно-мозговой травмы.

Стратегию раннего начала лечения больных с РС обосновывают ведущие западноевропейские неврологи (G. Comi, 2000; D. Mikol, 2001; P. K. Coyle, H. P. Hartung, 2002), она утверждена Национальным обществом рассеянного склероза США (1998) и Канадским клиническим сообществом РС (1999).

Основания для раннего лечения РС

(P. K. Coyle, H. P. Hartung, 2002)

Воспалительный процесс активен на самом раннем этапе развития РС и возникает значительно раньше, чем клинические неврологические проявления.
Вызванное воспалением/демиелинизацией аксональное повреждение развивается уже на ранних этапах РС.
Патогенетические механизмы в начальном периоде формирования РС определяют дальнейший тип течения заболевания.
Аутоиммунные процессы на ранних стадиях РС эффективнее поддаются медикаментозному контролю.
Ранняя терапия РС замедляет прогрессирование неврологической дисфункции, отдаляет трансформацию ремиттирующего РС во вторично прогрессирующий.

Патогенетическое обоснование лечения

Системная иммунная дисфункция играет важную роль в патофизиологии РС. Наиболее информативные и широко применяемые методы оценки состояния иммунной системы у больных РС — нейроиммунологические исследования периферической крови. Сведения по иммунотерапии РС достаточно широко представлены в обзорах, опубликованных за последнее время (G. Ebers, 1999; H. L. Weiner et al., 1995; A. J. Thompson et al., 1996; R. Hohlfeld, 1997). Правда, до сих пор нет точных данных о том, что патофизиология иммунной системы на ранних и последних стадиях болезни значительно отличается (G. Comi, 2002).

Звенья патогенеза и некоторые направления иммунокорригирующей терапии больных РС Системная иммунная дисфункция

Перед обострением Повышение продукции провоспалительных цитокинов: IFN-g, TNF-a, IL-1:

метилпреднизолон в пульс-дозах;
антиагрегаты и ангиопротекторы.

Острая стадия Снижение содержания СД4-лимфоцитов, повышение СД8, увеличение активированных СД26 и провоспалительных цитокинов, особенно IL-2, усиление пролиферации клеток крови аутосывороткой:

метилпреднизолон в пульс-дозах или кратковременный курс дексаметазона;
плазмаферез;
антиагрегаты и ангиопротекторы;
ингибиторы протеолиза;
симптоматическая и метаболическая терапия.

Подострая стадия Снижение содержания Т-лимфоцитов с СД8-фенотипом, повышение продукции IL-2 и показателей пролиферативного ответа клеток на лимфогены:

синактен-депо;
иммуномодуляторы;
симптоматическая и метаболическая терапия.

Стабилизация состояния Снижение содержания СД8-клеток, уменьшение пролиферативной активности клеток, снижение содержания IFN-g, TNF-a, IL-2, нет модулирующего влияния аутосыворотки:

b-интерферон, копаксон;
иммуномодуляторы;
полиэнзимные препараты;
симптоматическая и метаболическая терапия.

Индивидуальный подбор доступных лекарственных препаратов

Лекарственные препараты, применяемые при лечении РС, — это патогенетические, репаративные и симптоматические средства.

В последние годы достигнут значительный прогресс в патогенетической терапии РС, которая направлена на предупреждение деструкции ткани мозга активированными Т-клетками иммунной системы и токсическими веществами. Иммунотропные препараты, которые влияют на иммунорегуляцию, состояние ГЭБ:

иммуносупрессоры — глюкокортикоиды, цитостатики;
иммуномодуляторы — препараты b-интерферонов, синтетического происхождения, полиэнзимные средства, иммуноглобулины.

Препараты первой линии патогенетической терапии: b-интерфероны и глатирамера ацетат; препараты второй линии — иммуносупрессоры, цитостатики, иммуноглобулин человеческий, полиэнзимные средства.

Для уменьшения аксонального повреждения на ранних стадиях РС также используют так называемые репаративные препараты: нейротрофические средства, нейро- и ангиопротекторы, специфические ингибиторы металлопротеиназ, блокаторы калиевых каналов, ингибиторы NO и другие.

Симптоматическая терапия при РС подразделяется на медикаментозное лечение и физиотерапию (эрготерапия, физическая и психологическая реабилитация).

В настоящее время в литературе обсуждается вопрос о правомерности терминов «иммуносупрессия» и «иммуномодуляция». Подобное разделение считают больше семантическим, чем смысловым, поскольку многие иммуномодулирующие средства обладают иммуносупрессорным действием и наоборот.

Подтверждена эффективность применения при ремиттирующем РС внутривенно иммуноглобулина в дозе 1 г/кг массы тела в течение 20 дней, а затем по 1 г/кг 1 раз в сутки в течение 2 месяцев. В эксперименте показано, что препарат способствует ремиелинизации. Эффективно длительное использование препаратов системной энзимотерапии при лечении ремиттирующего РС (С. М. Виничук, Е. А. Мяловицкая, 2001). Препараты первой линии патогенетической терапии

Это — средства модифицирующей терапии: интерферон b-1а для подкожного и внутримышечного введения, интерферон b-1b для подкожного введения и глатирамера ацетат. Согласно результатам последних испытаний их применение снижает частоту обострений при ремиттирующем течении РС (M. S. Freedman et al., 2002; D. S. Goodin et al., 2002).

Как известно, в человеческом организме продуцируются три типа естественных интерферонов: альфа, бета, гамма, которые по-разному влияют на течение аутоиммунных процессов. Лишь интерферон-b-карбогидрат, продуцирующийся клетками соединительной ткани — фибробластами, в состав которого входит углеродный компонент, эффективен при РС.

Кроме естественного, существуют три формы рекомбинантного b-интерферона: две формы рекомбинантного интерферона b-1а и b-1b. Есть ли между ними разница?

Интерферон b-1а — гликолизированный, рекомбинантный препарат, аминокислотная последовательность которого идентична природному b-интерферону (PRISMS Study Group, 1998). По одной и той же технологии приготовлен интерферон b-1а.

Интерферон b-1b — негликолизированный рекомбинантный препарат из бактериальных клеток Escherichia colli, в котором отсутствует метионин в N-терминалях, а серин замещен цистеином в 17-й позиции аминокислотной последовательности (B. Weinstock-Guttman, R. A. Ruolick, 1997).

Механизмы полезных эффектов b-интерферона при РС остаются неясными, основные из них (O. Fernandes et al., 2002):

угнетение продукции IFN-g и TNG-a; уменьшение их провоспалительного иммунологического ответа;
уменьшение презентации антигена и пролиферации лимфоцитов;
снижение миграции воспалительных клеток через ГЭБ в ЦНС;
играют небольшую роль в индуцировании апоптоза воспалительных клеток.

Противовирусное действие b-интерферона вряд ли влияет на результаты при РС, поскольку еще не обнаружен вирус РС.

Терапевтическая эффективность трех препаратов b-интерферонов изучена в крупных рандомизированных контролируемых плацебо исследованиях, длившихся два года, в которых участвовало более 2200 больных с ремиттирующим прогрессирующим РС и инвалидностью легкой или умеренной степени (PRISMS Study Group, 1998; IFN-b Multiple Sclerosis Study Group, 1993; L. D. Jacobs et al., 1996). Проведенные клинические испытания вместе взятые показывают, что IFN-b уменьшают частоту и тяжесть обострений, замедляют нарастание инвалидизации, образование новых деструктивных очагов, способствуют увеличению объема старых очагов демиелинизации у больных РС.

Что касается вторично прогрессирующего течения РС, то результаты проведенных исследований (Europen Study Group, 1998; SPECTRIMS, 2000) показали, что в этом случае b-интерфероны эффективны так же, как и при ремиттирующем прогрессирующем течении: достигнуто существенное сокращение частоты рецидивов, значительное уменьшение новых очагов демиелинизации, а также накопление повреждения на МРТ по сравнению с плацебо (D. H. Miller et al., 1999; D. Goodkin and the North American Study Group, 2000). Вместе с тем, замедление прогрессирования инвалидизации было незначительным. Лучше поддаются лечению больные РС с небольшим неврологическим дефицитом, у которых обострение заболевания наблюдается периодически. Пациенты с выраженным дефицитом, значительным повреждением и медленным прогрессированием РС хуже «отвечают» на терапию.

При применении препаратов b-интерферона часто возникают гриппоподобные симптомы (лихорадка, озноб, головная боль, миалгия). Установлена возможность развития депрессии у пациентов с транзиторным повышением печеночных ферментов. Иногда наблюдаются покраснение и припухлость на месте инъекции препаратов IFN-b. Для уменьшения выраженности побочных эффектов можно начинать лечение с введения половинной дозы препарата, перед инъекцией принимать какой-либо нестероидный противовоспалительный препарат, при стойких побочных эффектах назначают пентоксифиллин. b-Интерферон противопоказан во время беременности.

Глатирамер ацетат — ацетатная соль смеси синтетического полипептида, состоящего из случайных последовательностей L-аланина, L-глюминовой кислоты, L-лизина и L-тирозина в соотношении 4,2:1, 4:3, 4:1 (R. Arnon, 1980) — препарат неинтерферонового ряда. Механизм его действия неизвестен, предполагают иммуномодулирующий эффект: индукцию антигенспецифических Т-супрессорных клеток, ингибицию антиген-презентации, замещение основного белка миелина. Возникает иммунный сдвиг СД4 Т-клеток от Th1- до Th2-фенотипа (D. Taitelbaum et al., 2001). Стимулированные копаксоном Th2-клетки проникают через ГЭБ, в ЦНС они ограничивают иммунообусловленное повреждение нервной ткани посредством уменьшения местного иммунного ответа, продукции противовоспалительных цитокинов ІL-4, 6, 10, нейротропных факторов, подавления аутоагрессии (R. Ahаroni et al., 1998). Препараты второй линии патогенетической терапии

Известно, что повышение проницаемости ГЭБ и воспаление — центральные звенья в ходе формирования нового очага демиелинизации при РС. Быстрый регресс дисфункции ГЭБ достигается при применении высоких доз метилпреднизолона внутривенно капельно по 500-1000 мг ежедневно в течение 3-5 дней, что не только нормализует функцию ГЭБ, но и подавляет воспаление, оказывает иммуномодулирующий эффект. Гормональная пульс-терапия нормализирует функцию нейронов и в «неизмененном белом веществе мозга» значительно (на 84-96%) снижает количество очагов (по данным МРТ), накапливающих контрастное вещество. Поэтому применение гормональной пульс-терапии показано для лечения острых атак, при ретробульбарном неврите и других острых моносимптомных проявлениях РС.

Однократный курс пульс-терапии, состоящий из трехдневного внутривенного введения 1 г метилпреднизолона, примерно на 50% уменьшает (на протяжении двух лет) риск развития клинически верифицированного РС (R. W. Beck et al., 1999).

N. M. Milligan et al. (1987) провели рандомизированное двойное слепое контролируемое плацебо испытание лечения высокими дозами метилпреднизолона (500 мг/день внутривенно в течение 5 дней) больных РС в фазе обострения. В группе больных, которым назначен метилпреднизолон, отмечено достоверное снижение показателей шкалы инвалидности через одну и четыре недели по сравнению с контрольной группой.

На сегодняшний день не достигнут консенсус относительно того, следует ли после курса лечения метилпреднизолоном назначать преднизолон в убывающих дозах.

При вторично прогрессирующем РС рекомендуется проведение гормональной пульс-терапии каждые 2 месяца по 500 мг в течение 3 дней для замедления прогрессирования заболевания. Правда, имеются сообщения, что эффективность пульс-терапии при вторично-прогрессирующем РС без обострения не определена (D. S. Goodin et al., 2001). Длительное использование глюкокортикоидов также не предотвращает обострения и хронического прогрессирования РС.

Гормональную пульс-терапию необходимо проводить в условиях стационара, где есть необходимое оборудование для оказания неотложной медицинской помощи при анафилаксии или сердечно-сосудистом коллапсе.

Иммуносупрессия достигается также применением цитостатиков, это так называемая вторая линия патогенетической терапии — при неэффективности гормональной терапии РС. Чаще используют митоксантрон, циклофосфамид, однако препараты этой группы обладают кумулятивной кардио- и нефротоксичностью, нарушают репаративные процессы в нервных волокнах.

Модифицирующая терапия РС, увеличение дозы существующих иммуномодуляторов

Основной целью модифицирующей терапии РС является предупреждение или отдаление стойкой инвалидности, которая у больных РС в большинстве случаев развивается постепенно в течение длительного времени. Вместе с тем, эффективность того или иного препарата в клинических испытаниях оценивается по результатам короткого 2-3-летнего наблюдения с учетом динамики кратковременных клинических показателей: количество атак, темпы прогрессирования заболевания, объем неврологического дефицита, количество и объем очагов деструкции нервных волокон по данным МРТ. Оценивая любой кратковременный клинический параметр, важно экстраполировать его на последствия заболевания у конкретного больного РС через много лет.

Спектр оценок эффективности IFN-b при лечении РС разный — от хороших до чуть более умеренных. Их применение на сегодняшний день следует рассматривать как стандарт эффективного лечения, направленный на улучшение качества жизни и социальной активности больных РС.

Несмотря на очевидную эффективность IFN-b в лечении РС, в публикациях последних лет высказывается мнение, что существующие подходы к использованию b-интерферона устарели и недостаточно рациональны (P. K. Coyle and H. P. Hartung, 2002). В большинстве случаев затягиваются сроки начала лечения при первых клинических проявлениях РС, больные получают малые дозы препаратов или вообще не получают их, большинство пациентов в стадии ремиссии не получают IFN-b.

Авторы считают, что максимальный клинический эффект достигается при применении более агрессивной стратегии лечения РС:

IFN-b необходимо назначать как можно раньше, сразу после появления первых клинических признаков РС;
модифицирующую терапию следует проводить и в стадии ремиссии;
результативность лечения повышается в случае применения более высоких доз IFN-b.

Комбинированная терапия и длительность лечения

Современные достижения в понимании патогенеза РС показывают, что развитие заболевания, индуцированное одним или несколькими экзогенными агентами и генетической предрасположенностью, обусловлено развитием различных взаимосвязанных патологических процессов: иммунопатологических, патохимических, циркуляторно-метаболических, воспалительно-демиелинизирующих, нейродегенеративных. Хотя последовательность их возникновения точно не установлена, синергическое влияние патофизиологических процессов приводит, в конечном счете, к аксональному повреждению, возникновению стойкого неврологического дефицита.

Специфика заболевания, во многих случаях неудовлетворительная эффективность монотерапии современными иммуномодуляторами и иммуносупрессорами диктуют необходимость усовершенствования терапии РС, разработки новых терапевтических стратегий, основанных на применении комплексов лекарственных препаратов.

В лекции «Рассеянный склероз: будущие терапевтические стратегии» на 13-м Европейском конгрессе неврологов (Берлин, 2002) профессор Ludwig Kappos отметил, что на сегодняшний день лечение РС проводится с учетом современных данных о каскаде патологических реакций. В основном применяются лекарственные препараты, которые действуют на провоцирующие факторы РС: системную иммунную дисфункцию, нарушение проницаемости ГЭБ или воспаление. В лечении РС практически не используются препараты, прямо влияющие на процесс демиелинизации, формирование рубцов (глиоза или поддерживающих ремиелинизацию), регенерацию, аксональное повреждение. Необходимо отметить, что эффективных препаратов с такой терапевтической направленностью не существует. Автор правильно отмечает, что в настоящее время большинство неврологов не взяли за основу комбинированность как важнейшее ключевое направление улучшения лечения больных РС. Основные современные направления улучшения терапевтического эффекта:

раннее начало лечения;
увеличенная доза;
индивидуальный подбор доступных препаратов;
интенсивная иммуносупрессия (Mitoxantrone, Cyclophosphamide, Autologous Stem Cell Transplanta-tion);
комбинированность;
назначение новых препаратов с более выраженным селективным действием (пероральные иммуномодуляторы, гуманизированные моноклональные антитела, Т-клеточная или пептидная вакцинация);
нейропротекторы.

В стадии активного изучения и исследования находится аутологическая трансплантация стволовых клеток (Autologos Stem Cell Transplantations — ASCT). Уточняется нейропротекторный эффект клеточной терапии — трансплантация миелинизирующих клеток для поддержания эндогенного восстановительного потенциала ЦНС.

Рациональность выполнения пересадки аутологичных стволовых клеток представляется простой: иммунные клетки пациента уничтожаются с помощью химиотерапии и в дальнейшем заменяются на аутологические гематопоэтические стволовые клетки, которые выделяются из костного мозга или периферической крови перед иммунной супрессией.

Клеточная терапия менее токсична по сравнению с традиционной цитотоксической терапией. Она предполагает:

восстановление эффекторных клеток;
нормализацию функции иммунной системы;
нейропротекторный эффект.

На Миланской конференции были сформулированы критерии отбора пациентов с РС для лечения с помощью ASCT: возраст больных младше 55 лет со вторично прогрессирующим типом течения РС, степенью инвалидизации за шкалой EDSS<6,5 балла.

Терапевтической эффективности метода пересадки стволовых гематопоэтических клеток при РС посвящены экспериментальные (S. Pluchino et al., 2002) и клинические исследования последних лет (R. Hohlfeld, 2002.; A. Fasas et al., 2002). R. Hohlfeld анализирует результаты ретроспективного исследования пересадки аутологических гематопоэтических клеток (ПАГК) у 85 больных с прогрессирующим течением РС. Клинические наблюдения проводились в 20 центрах Греции, Чехии, Нидерландов, Франции, Италии, Польши, Германии, Израиля, Швеции.

Результаты исследования R. Hohlfeld показали, что после трансплантации стволовых клеток у 27% пациентов возникало кратковременное или длительное неврологическое ухудшение, связанное с инфекцией или токсичностью. Главным неблагоприятным фактором был высокий уровень смертности (6%). У остальных пациентов в течение трех лет не отмечалось прогрессирование РС. По данным МРТ, у большинства больных после клеточной терапии активные очаги демиелинизации не выявляли (A. Fasas et al., 2002).

Как правильно отмечают авторы, к этим исследованиям необходимо относиться осторожно в связи с отсутствием группы контроля и методологическими ограничениями: у некоторых больных после ПАГК возникал рецидив аутоиммунного заболевания.

Все более очевидным становится необходимость применения при РС препаратов, направленных на устранение нейродистрофического процесса: нейро-, ангиопротекторов, метаболических средств. Целесообразно их использовать в комбинации с препаратами, влияющими на провоцирующие факторы на ранних стадиях развития РС (L. Steiman, 2000).

Симптоматическая медикаментозная терапия предполагает нормализацию других функций при РС, а именно уменьшение:

утомляемости — амантадин, пемолин, модафинил, флуоксетин, блокаторы калиевых каналов (4-аминоперидин);
- головокружения — Бетасерк, Кавинтон;
- спастичности — сирдалуд, Баклофен, клонидин, диспорт;
- урогенитальной дисфункции;
императивные позывы — дриптан, оксибутинин, имипрамин;
недержание мочи — дриптан, дифрил;
задержка мочи — прозерин, галантамин, доксазозин, Баклофен; Сирдалуд;
- координаторных нарушений, тремора — витамин В6, изониазид, пропранолол;
- нейропатических болей — карбамазепин, ламотриджин, нестероидные противовоспалительные средства;
- депрессии и тревожных расстройств — амитриптилин, флуоксетин, буспирон.

Терапию больных РС необходимо проводить длительно, практически всю жизнь, причем не только в период острых атак, но и в фазе ремиссии и даже в период полного клинического выздоровления.

Какова реальная ситуация относительно патронажа больных РС и каковы, на наш взгляд, пути ее улучшения в Украине?

В Украине этой патологии уделяется много внимания. Приоритетные исследования проводились нашим учителем, академиком Б. М. Маньковским и сотрудниками его кафедры нервных болезней Национального медицинского университета им. А. А. Богомольца. Он еще в 1941 году опубликовал монографию «Множинний дисемінований склероз».

Во всем мире отмечается тенденция к дальнейшему увеличению распространенности РС. Украина, к сожалению, не является исключением, на 1 января 2000 года было зарегистрировано 12398 больных. Если следовать известному тезису, что население любой страны делится на больных и еще не обследованных, то можно смело удвоить общее официальное число больных РС в Украине.

Для повышения эффективности терапии больных РС, на наш взгляд, целесообразно последовательно пропагандировать и внедрять в клиническую практику принцип комплексности в лечении этого заболевания. Основу лекарственных комплексов должны, естественно, составлять b-интерфероны; их необходимо сочетать уже на начальных этапах заболевания с нейроангиопротекторами, нейротрофическими средствами, в случае обострения заболевания — с гормональной пульс-терапией. Хотя такой подход и повысит экономические затраты на лечение одного больного, он оправдан с учетом показателя «польза-стоимость» лечения.

В Украине b-интерфероны отнесены к числу льготных препаратов, однако целевое финансирование отсутствует и нашим больным РС остается лишь мечтать о реальной помощи со стороны государства. Но это не означает, что такая ситуация должна быть сдерживающим фактором для изучения мирового опыта, внедрения передовых технологий и современных методов лечения РС в практику отечественного здравоохранения. Никто не имеет права отнимать у больного надежду. Никто не имеет права лишать его права выбора.

Несомненно, проблемой широкого применения b-интерферонов в Украине является стоимость: приблизительно 10 тысяч американских долларов в США и еще больше в Европе — 12-13 тысяч. Даже в США за последние три года такое лечение назначали лишь 40 тысячам больным РС (общее количество больных в США составляет 250-350 тысяч; D. W. Anderson et al., 1992).

Терапевтический «репертуар» РС за последнее десятилетие значительно расширился. Взгляды неврологов относительно эффективности лечения РС трансформировались в течение последних лет от скептицизма до разумного оптимизма. Правда, чем больше больных приходится наблюдать и лечить, тем осторожнее судишь об эффективности тех или иных методов терапии.

Особенности патофизиологии РС с его изменчивым клиническим течением, появлением, независимо от применяемого лечения, продолжительной ремиссии требует чрезвычайно осторожного подхода относительно выводов о результативности той или иной терапии.