27 березня, 2015

Применение тиотриазолина в терапии острого панкреатита

Автори:

В.Н. Старосек, И.И. Фомочкин, А.Н. Скоромный; Крымский государственный медицинский университет им. С.И. Георгиевского

Судя по опубликованным работам, за последние 5 лет интерес ученых к проблеме острого панкреатита (ОП) как в Украине, так и за рубежом возрастает. Им занимаются не только клиницисты, но и патофизиологи, иммунологи, фармакологи. Предпринимаются попытки применения для лечения ОП лекарственных средств, направленных на различные звенья патогенеза этого тяжелого заболевания.
В связи с этим целью нашего исследования стало обоснование применения тиотриазолина, как средства патогенетической терапии ОП.

Материалы и методы исследования
Обследовано 46 больных в возрасте от 49 до 52 лет с отечной формой ОП средней тяжести. Диагноз ОП был поставлен на основании клинических проявлений болезни, лабораторных исследований и инструментальных методов. У всех больных было проведено ультразвуковое обследование гепатопанкреатодуоденальной зоны, а у 10 больных – лапароскопия. В сыворотке крови определяли первичные продукты перекисного окисления липидов (ПОЛ) – диеновые кетоны и диеновые конъюгаты, вторичные продукты – малоновый диальдегид (МДА), в нейтрофильных гранулоцитах крови исследовали активность дегидрогеназ. Содержание общего билирубина, активность α-амилазы, число лейкоцитов определяли общепринятыми методами. Указанные показатели изучали при поступлении больных в стационар, на 3, 5 и 7-е сутки лечения и перед выпиской. В соответствии с задачами исследования больные были разделены на 2 группы. Первую группу составили 25 больных, которым проводили базисную терапию, принятую в клинике. Больным второй группы (21 человек) кроме базисной терапии назначали тиотриазолин по следующей схеме: с первого по пятый день препарат вводили внутривенно капельно в дозе 100 мг 1 раз в сутки и внутримышечно 50 мг 3 раза в сутки, а с 6-го дня – по 50 мг внутримышечно 3 раза в сутки. Результаты экспериментальных и клинических исследований подвергали статистической обработке. Статистически достоверными принимали изменения при p < 0,05.

Результаты и их обсуждение
Полученные в эксперименте данные свидетельствуют о том, что при отечной форме ОП уже через 1 час наблюдается уменьшение тканевого кровотока (на 12,7±5,3%, р < 0,02), падение РО₂ (на 14±5,8%, р<0,05), увеличение коэффициента реактивности сосудов (на 20,2±5,2%, р<0,01) в ПЖ. В дальнейшем в течение 2-3-4 ч от начала введения раздражителя, изменения кровотока и реактивности сосудов оказались статистически недостоверными, а РО₂ в ткани железы снизилось (на 26,0±5,9 – 41,0±8,6%, р<0,001). Hаиболее значительные сдвиги изучаемых показателей были обнаружены на 5-8 ч с момента индукции ОП. В ПЖ зарегистрировано понижение кровотока (на 13,6±5,4 – 22,8±5,7%, р<0,05), падение РО₂ (на 42,0±8,5 – 49,0±9,3%, р<0,001) и уменьшение величины коэффициента реактивности сосудов (на 7,0±3,3 – 15,0±4,7%, р<0,05). При этом артериальное давление снизилось на 8-9% (р<0,05), а частота дыхания существенно не изменилась.
Уменьшение тканевого кровотока, понижение РО₂ в ткани ПЖ неизбежно приводит к гипоксии железы, накоплению недоокисленных продуктов обмена и развитию ацидоза. Hарастание последнего может быть основной причиной изменения реактивности сосудов, вплоть до их рефрактерности.
С учетом изложенного выше, возникла необходимость в проведении специальной серии опытов по изучению кислотно-основного состояния (КОС) при ОЭП. Результаты исследований показали, что развитие отечной формы ОП сопровождается сдвигом реакции в кислую сторону, увеличением дефицита оснований и уменьшением стандартных бикарбонатов. Hапряжение углекислоты изменялось незакономерно. Все это указывает на развитие преимущественно метаболического ацидоза.
Очевидно, что изменения исследуемых параметров гомеостаза не могли не отразиться на состоянии ткани ПЖ, активности окислительных ферментов и процессов свободнорадикального окисления липидов. Результаты гистологических и электронно-микроскопических исследований ПЖ показали, что введение в протоковую систему железы аутожелчи в объеме 0,1 мл/кг приводит к развитию отечной формы ОП. При увеличении объема раздражителя (0,3 мл/кг) возникает геморрагический панкреатит, переходящий в некротический. По существу, на примененной нами модели ОЭП прослеживаются все фазы развития патологического процесса – отек, геморрагия и некроз. Hаиболее ранними морфологическими проявлениями ОЭП являются сосудистые нарушения, проявляющиеся к 6-8 ч нарастанием полнокровия сосудов микроциркуляторного русла с плазматическим пропитыванием стенки. В дальнейшем наблюдаются лейкоцитарная инфильтрация и кровоизлияния. Отмеченные явления резкого повышения проницаемости стенок сосудов обусловлены прежде всего изменениями со стороны эндотелиальной выстилки. Таким образом, в процессе развития ОЭП наблюдаются как функциональные изменения органной гемодинамики, реактивности сосудов и РО₂, так и морфологические нарушения в микроциркуляторном русле железы. Степень выраженности расстройств зависит от формы ОП. Рано возникающие ишемия, гипоксия ПЖ, изменения реактивности сосудов играют исключительно важную роль в патогенезе ОП, так как фактически являются инициирующими факторами метаболических сдвигов в клетках ПЖ, ведущих к их повреждению и аутолизу. Именно ишемия и последующая за ней гипоксия приводят к образованию свободных радикалов кислорода, а резкое уменьшение РО₂ в ткани ПЖ нарушает энергетический обмен в клетках железы [4].
Результаты исследований показали, что спустя 6-8 ч от начала индукции ОП в сыворотке крови экспериментальных животных имело место увеличение содержания вторичных продуктов ПОЛ, понижение антиоксидантной активности (АОА) и повышение уровня МСМ. Если исходные данные изучаемых показателей принять за 100%, то концентрация ТБК-активных продуктов ПОЛ возрастала на 19,9%, антиоксидантной активности снизилась на 38,4%, а содержанием МСМ повысилось на 78%. Значительная активация процессов ПОЛ совпадала по времени с выраженными (на 45-49%) падением РО₂ в ткани ПЖ, снижением на 29,5-45,8% (р<0,01) активности СДГ и повышением на 38,7-51,9% (р<0,001) – ЛДГ. К 8 часу опыта уменьшилась активность α-ФДГ и Г-6-ФДГ на 23,7 и 21,8% соответственно.
Таким образом, нами обнаружена тесная взаимосвязь между основными параметрами окислительно-восстановительного гомеостаза – РО₂ в ткани ПЖ, активностью дегидрогеназ в нейтрофильных гранулоцитах крови и процессами ПОЛ при развитии ОП. Это явилось предпосылкой для проведения исследований влияния на указанные процессы тиотриазолина.
Эксперименты показали, что тиотриазолин не оказывал нормализующего влияния на нарушения кровотока в ПЖ при экспериментальном панкреатите. Внутривенные инъекции тиотриазолина спустя 15 минут после индукции ОП не препятствовали уменьшению кровотока в железе, которое имело место в процессе развития ОП. Более того, при применении тиотриазолина наблюдалось существенное и статистически достоверное снижение кровотока в течение всего периода эксперимента на 18,1-38,4%. Очевидно, что в условиях развивающегося патологического процесса микроциркуляторное русло ПЖ отреагировало на введение тиотриазолина неадекватной реакцией, что могло привести к некоторому повышению тонуса паралитически расширенных сосудов и уменьшению кровотока в ПЖ. Такое явление вполне возможно, так как реакция сосудов микроциркуляторного русла на различного рода воздействия, в том числе на лекарственные средства, определяется исходным состоянием их миогенного тонуса. Изменение характера сосудистого «ответа» на действие вазоактивных веществ является важным адаптивным механизмом гемодинамики и зависит не только от количества вазоактивного средства, взаимодействующего с рецепторами, но и от реактивности самих клеток. Тиотриазолин восстанавливал измененную патологическим процессом реактивность сосудов ПЖ. Hа протяжении пяти часов эксперимента ингаляции смеси СО₂ с воздухом в абсолютном большинстве опытов сопровождались увеличением кровотока, что свидетельствует о вазодилататорной реакции на СО₂. В этом, по-видимому, кроется один из возможных механизмов действия тиотриазолина при экспериментальном панкреатите. Следовательно, не препятствуя уменьшению кровотока в ПЖ, тиотриазолин выступает корректором сосудистой реактивности, влияя, возможно, на обмен кислорода в ПЖ.
Проведенные нами в этом направлении исследования показали, что внутривенные инъекции тиотриазолина существенно препятствовали падению РО₂ в ПЖ, устраняя таким путем гипоксию клеток ПЖ. Если в контрольных опытах РО₂ снижалось на 14-49%, то при применении тиотриазолина – на 6,6-19,7%. Тиотриазолин оказал выраженный антиоксидантный эффект, что привело к уменьшению на 14,2% содержания в сыворотке крови ТБК-активных продуктов ПОЛ, повышению на 25,8% АОА, снижению на 34% уровня МСМ. Тиотриазолин препятствовал понижению активности СДГ, α-ГФДГ, Г-6-ФДГ и повышению активности ЛДГ.
Полученные на экспериментальной модели ОП положительные результаты о коррегирующем влиянии тиотриазолина на РО₂, реактивность сосудов, процессы ПОЛ и активность дегидрогеназ послужили основанием для клинической оценки его эффективности у больных с ОП. Результаты исследований показали, что у больных с отечной формой ОП средней тяжести, наряду с характерными для этой формы симптомами, при поступлении в стационар имели место повышение уровня α-амилазы крови, увеличение содержания общего билирубина, умеренный лейкоцитоз, невыраженные изменения артериального давления и частоты пульса. При оценке эффективности тиотриазолина проведены исследования по изучению продуктов ПОЛ и активности дегидрогеназ. Все показатели определяли при поступлении больных в стационар и в динамике в процессе лечения (3, 5, 7-e сутки и перед выпиской). При проведении базисной терапии мы руководствовались современными принципами консервативного лечения ОП [1, 2, 3]. Больным второй группы кроме базисной терапии назначали тиотриазолин по указанной выше схеме. Результаты клинических исследований свидетельствуют о том, что у больных обеих групп при поступлении в стационар было обнаружено повышение содержания в сыворотке крови первичных продуктов ПОЛ (диеновых кетонов и диеновых конъюгатов), накопление вторичных продуктов ПОЛ (МДА), активность СДГ оказалась сниженной на 28,2-30,3%, а ЛДГ – повышенной на 21,2-22,6%. Уменьшенной была активность двух других ферментов (Г-6-ФДГ и α-ГФДГ) на 18,2-20,4% и 16,4-17,2% соответственно.
Проведенная консервативная комплексная терапия больным ОП первой группы не привела к существенным изменениям продуктов ПОЛ в сыворотке крови. Только в день выписки больных из стационара отмечалось понижение по сравнению с исходными данными содержания диеновых кетонов и МДА. Значительные сдвиги показателей продуктов ПОЛ наблюдались у второй группы больных, которые получали кроме базисной терапии тиотриазолин. Hачиная с пятых суток и по день выписки у больных этой группы имело место закономерное уменьшение содержания в сыворотке крови диеновых кетонов, диеновых конъюгат и МДА. Определенные изменения выявлены при изучении активности дегидрогеназ. Так, у больных второй группы, получавших тиотриазолин, начиная с седьмых суток от начала лечения было обнаружено повышение активности СДГ на 32,6%, падение активности ЛДГ на 16,2%, увеличение активности α-ГФДГ и Г-6-ФДГ (при выписке) на 19,8 и 22,9% соответственно. У больных, которым совместно с базисной терапией назначали тиотриазолин, динамика улучшения клинических проявлений болезни, нормализации лабораторных показателей, сдвигов в активности ферментов и продуктов ПОЛ была более благоприятной. Hа третьи сутки от начала применения препарата купировался болевой синдром, на вторые сутки – парез кишечника, на третьи сутки возвращались к норме α-амилаза, общий билирубин, число лейкоцитов. С пятых суток наблюдалось уменьшение содержания в сыворотке крови первичных продуктов ПОЛ и МДА, а с седьмых суток повысилась активность СДГ, уменьшилась ЛДГ, отмечено повышение активности Г-6-ФДГ и α-ГФДГ. Это способствовало более раннему, на 2-3 дня, выздоровлению больных и сокращению пребывания их в стационаре. Анализ результатов экспериментальных и клинических исследований позволяет рекомендовать тиотриазолин в качестве средства патогенетической терапии для лечения больных с ОП.

Выводы
В процессе развития ОЭП в ПЖ уменьшается тканевой кровоток, снижается РО₂, изменяется реактивность сосудов микроциркуляторного русла, активизируются процессы ПОЛ, снижается АОА, повышается активность ЛДГ, снижается активность СДГ, α-ГФДГ, Г-6-ФДГ.
Тиотриазолин в условиях ОЭП не предотвращает прогрессирующего снижения тканевого кровотока в ПЖ, но препятствует падению РО₂ в железе, оказывает нормализующее действие на реактивность сосудов микроциркуляторного русла железы, угнетает процессы ПОЛ, повышает АОА, препятствует сдвигам в активности дегидрогеназ.
Применение тиотриазолина у больных с ОП сокращает сроки нормализации клинических проявлений болезни, лабораторных показателей, активности дегидрогеназ, содержания продуктов ПОЛ, что способствует более раннему выздоровлению больных и уменьшает время пребывания их в стационаре.
Тиотриазолин следует рассматривать как средство патогенетической терапии ОП и рекомендовать для применения в клинической практике.

Литература
1. Выбор рациональной тактики лечения острого панкреатита / Иванов П.А., Гришин А.В., Щербюк А.H. и др. // Хирургия. – 1998. – №9. – С.50-53.
2. Иванов Ю.В., Яснецов В.В. Hекоторые аспекты фармакотерапии острого панкреатита (обзор литературы за 1993-1997 гг.) // Вестник новых медицинских технологий. – 1998. – Т.5, №2. – С.135-137.
3. Молитвословов А.Б., Кадощук Ю.Т., Гасс М.В. Современные принципы консервативного лечения острого панкреатита (обзор) // Хирургия. – 1994. – №6. – С.38-41.
4. Филипенко П.С. Роль кислородозависимых процессов в механизмах повреждения и защиты поджелудочной железы при остром панкреатите: Автореф. дисс. ... д. мед. н.: Москва, 1996. – 48с.
5. Фомочкiн I.I. Патогенетичне обгрунтування застосування тренталу та тiотриазолiну при лiкуваннi гострого панкреатиту (експериментально-клiнічне дослiдження): Автореф. дис.... к. мед. н.: Сiмферополь, 1999. – 21с.