Увійти
Consilium. «Проблеми психічного здоров’я у військовий час»
Consilium. «Проблеми психічного здоров’я у військовий час»
Consilium. «Проблеми соматичного здоров’я у військовий час»
Consilium. «Проблеми соматичного здоров’я у військовий час»
Health-ua.com тепер в Telegram
Health-ua.com тепер в Telegram
Головна Препарат Инстенон: клинико-фармакологическая оценка и его место в ряду ноотропных средств
Читати пізніше

27 березня, 2015

Препарат Инстенон: клинико-фармакологическая оценка и его место в ряду ноотропных средств

Нейропсихофармакология сегодня — наиболее интенсивно и динамично развивающаяся область современной медицины. Это определяется тем обстоятельством, что нервная и психическая патология является одной из ведущих причин заболеваемости и смертности населения во всем мире. По данным ВОЗ, около 30% населения развитых стран регулярно принимают различные нейро- и психотропные средства, еще выше — до 45-50% — этот показатель у лиц пожилого и старческого возраста, чей удельный вес в современном обществе неуклонно растет [23]. У 40-70% лиц старше 60 лет выявляются нервные и психические заболевания, причем основная их доля приходится на сосудистую патологию и пограничные непсихотические расстройства [13]. В то же время рост числа сосудистых поражений головного мозга и связанных с этим нозологических форм (инсульт, атеросклеротическая энцефалопатия, деменция, паркинсонизм) отмечается и в более молодом возрасте, что делает эту проблему особенно актуальной [3, 19].

Цереброваскулярная патология составляет 30-50% патологий сердечно-сосудистой системы. В Украине, например, показатели смертности от инсульта превышают в 2,5 раза аналогичные показатели для стран Европы [4]. Кроме того, нарушения гемодинамики головного мозга и связанная с этим дисфункция центральных регуляторных систем играют важную, а в ряде случаев и ведущую роль в развитии самых различных видов патологии, в том числе таких распространенных, как нейро-циркуляторная дистония и мигрень, посттравматические состояния, различные формы психосоматической патологии. Отмеченные нарушения могут проявляться и у здоровых лиц в условиях хронического стресса, переутомления, после перенесенных инфекционных заболеваний и т.д. И наконец, именно сосудистый фактор в виде атеросклеротического процесса лежит в основе возрастных нарушений функций мозга — ухудшения памяти, нарушения мышления, ориентации, координации движений и т.д. [18, 31]. Особенно важно отметить, что на практике с первичными проявлениями упомянутой патологии часто приходится встречаться не столько специалистам, сколько практическим врачам широкого профиля. Именно от их умения поставить правильный диагноз и назначить соответствующее лечение во многом зависит дальнейший прогноз того или иного из упомянутых заболеваний или состояний.

Таким образом, поиск и создание высокоэффективных лекарственных средств для коррекции отмеченных нарушений является одной из наиболее приоритетных задач современной фармакологии и медицины в целом. Особое внимание привлекает группа ноотропных средств.

Первый препарат из этой группы — пирацетам — был введен в практику еще в 1972 году, однако до сегодняшнего дня ноотропы остаются наименее разработанной в методологическом плане группой нейротропных средств. Не разработаны до конца критерии включения того или иного препарата в класс ноотропов, принципы их классификации и т.д. Главными отличительными чертами ноотропов являются их влияние на интеллектуально-мнестические функции и нейропротекторное действие. Согласно последнему определению ВОЗ, ноотропы — это средства, оказывающие прямое активирующее влияние на процесс обучения, улучшающие память и умственную деятельность, а также повышающие устойчивость мозга к агрессивным воздействиям [9]. Ноотропы — уникальная группа лекарственных средств, в равной степени востребованных как у больных при самых различных формах нервнопсихической патологии, так и у здоровых лиц в рамках вышеперечисленных состояний, прежде всего длительного психоэмоционального стресса, являющегося важнейшим патогенетическим фактором развития значительного числа заболеваний, преимущественно психосоматической природы. Уникальность ноотропных средств состоит в возможности их применения для фармакотерапии и фармакопрофилактики. Кроме того, они обладают исключительно разнообразными фармакологическими свойствами, мнемотропным, психостимулирующим, антиастеническим, антидепрессивным, адаптогенным, вегето-сосудистым и целым рядом других эффектов, что определяет широту их терапевтического спектра, существенно превышающего сферу применения любых других нейро- и психотропных средств. Поэтому не случайно темпы продажи ноотропных средств являются одними из наиболее высоких: в 1995 году объем продаж в мире составил 1,5 млрд. долларов, а ежегодный прирост — не менее 9% [9].

Анализу механизмов действия и опыта клинического применения ноотропов посвящено множество монографий и обзорных публикаций [2, 8, 14, 30, 32]. Вместе с тем, за прошедшие годы выявлено немало проблем, связанных с использованием этих средств. Одна из них — вынужденная необходимость применения в лечении той или иной формы патологии параллельно с ноотропами значительного количества других лекарственных препаратов, то есть полипрагмазия. Связано это с тем, что подавляющее большинство ноотропных препаратов монокомпонентные, в то же время для каждой субстанции с ноотропным действием характерно обладание каким-либо преимущественным эффектом: мнемотропным, антиастеническим, психостимулирующим и другим, что не позволяет использовать все достоинства данного класса лекарственных средств. Поэтому ведущим аспектом разработки новых ноотропов стало создание комплексных препаратов, позволяющих в максимальной степени использовать разнообразие фармакологических эффектов, характерных для этих средств, чтобы существенно оптимизировать их клиническое применение. Наиболее известный ноотропный препарат, завоевавший широкую популярность во всем мире и в Украине, — Инстенон производства корпорации «Никомед» (Норвегия-Дания-Австрия).

На чем же основана его популярность? Ответ на данный вопрос мы попытаемся дать, опираясь на особенности механизмов действия и опыт клинического применения Инстенона. Главное отличие его от других препаратов ноотропного ряда, которое одновременно считается фундаментом его клинической эффективности, — это поликомпонентность состава. Инстенон состоит из трех компонентов различного механизма действия, целенаправленно оказывающих выраженное интегральное влияние на различные звенья патогенеза патологических состояний, в основе которых лежат процессы ишемии, гипоксии и связанные с ними нейрометаболические сдвиги как в нейрональных структурах головного мозга, так и в периферических органах (миокард, бронхиальный аппарат и другие). В состав Инстенона входят этамиван, гексобендин и этофиллин.

Этамиван действует на ЦНС как выраженный нейростимулятор, оказывает мощное активирующее действие на структуры лимбико-ретикулярного комплекса — зоны головного мозга, принимающей непосредственное участие в формировании памяти, регуляции вегетативных функций и эмоциональной сферы, то есть являющегося своеобразным «компьютером» подкорковых структур, обеспечивающих взаимосвязь коры и нижележащих отделов мозга. В силу своей сложной многозвеньевой организации лимбико-ретикулярный комплекс особо чувствителен к повреждающим факторам, в том числе к ишемии и гипоксии. Он становится одной из первых мишеней, поражающихся при инсульте, атеросклеротической энцефалопатии, травмах головного мозга, нейроинфекциях и интоксикациях. В этих условиях стимуляция ретикулярной формации ствола мозга является важнейшим механизмом нормализации межнейронных взаимосвязей коры и подкорковых структур, что в ряде случаев (например, при инсульте) жизненно необходимо, поскольку обеспечивает минимизацию поражения высших нервных центров и соответственно развитие неврологического дефекта и психических нарушений.

Гексобендин обладает специфическим нейрометаболическим эффектом, активируя процессы анаэробного гликолиза и активизации пентозных циклов. В условиях ишемии и гипоксии, когда нарушаются аэробные реакции в нейронах и угнетаются процессы окислительного фосфорилирования, именно анаэробный гликолиз становится «спасительным мостиком», обеспечивающим сохранность нейромедиаторных процессов, и предотвращает повреждения клеточных мембран, нарушения механизмов синаптической передачи и, в итоге, проводит профилактику неврологического дефекта. Гексобендин нормализует ауторегуляцию мозгового и кардиального кровотока, что достигается влиянием лактата и пирувата — продуктов анаэробного гликолиза — на рецепторный аппарат артериол и капилляров.

Этофиллин обладает рядом фармакологических эффектов, характерных для ксантиновых производных, в частности увеличивает минутный объем сердца и активизирует окислительно-восстановительные реакции в миокарде, причем без изменения системного артериального давления. В итоге, увеличивается перфузионное давление в сосудах краевой зоны ишемии, ограничивается возможность распространения ишемического очага и прогрессирования неврологического дефицита. Этофиллин также активирует ряд нервных центров в различных отделах мозга (сосудодвигательный, дыхательный, ядер блуждающего нерва и других).

Таким образом, уникальность Инстенона заключается в следующем: во множественности фармакологических эффектов, значительно выходящих за рамки действия собственно ноотропных средств при сохранении всех характерных полезных свойств препаратов данной группы; в комплексном воздействии не только на структуры головного мозга, но и на периферические органы. При этом действие Инстенона является классическим примером политопного фармакологического эффекта. Данный препарат влияет на обмен веществ в головном мозге, миокарде, сосудистом русле; на центральные регуляторные механизмы вегетативных функций; на механизмы ауторегуляции сосудистого русла. Объектом воздействия Инстенона становятся все звенья патофизиологического цикла нарушений гомеостаза ишемической, токсической, инфекционной, травматической и другой природы. Под влиянием Инстенона нормализуются межцентральные взаимоотношения в головном мозге, взаимосвязи в системе центр-периферия и внутренние периферические реакции. Все это позволяет характеризовать Инстенон как препарат, обладающий интегративным нормализующим действием при различных патологических состояниях. В то же время выявляется четкая селективность отдельных сторон его действия. Инстенон избирательно влияет на мозговое кровообращение в рамках той или иной формы церебрально-сосудистой недостаточности, не изменяет артериальное давление и частоту сердечных сокращений, не вызывая «стил-эффекта» (феномена обкрадывания), избирательно нормализует синаптическую проводимость при очаговых поражениях мозга и т.д.

Инстенон не имеет аналогов среди современных ноотропных препаратов и широко используется как в виде монотерапии, так и в комплексном лечении самых разнообразных форм неврологической, психиатрической и других патологий. Рассмотрим кратко основные показания к применению и перспективы данного препарата в клинической практике.

Одним из ведущих направлений в использовании Инстенона является фармакотерапия ишемического инсульта. Как известно, ноотропы входят в число наиболее часто назначаемых препаратов в острой стадии ишемического инсульта. Вместе с тем, далеко не всегда их применение оправдывает возлагающиеся на них ожидания. Инстенон в этом отношении выгодно отличается от других средств данной группы. Эффективность его применения достигает 90-95% [5]. Подобные показатели определяются тем обстоятельством, что основой патогенетического лечения ишемического инсульта является восстановление кровообращения в сосудах головного мозга одновременно с защитой нейрональных структур от ишемии и гипоксии. Поэтому применение препаратов, обладающих сочетанным гемодинамическим и нейрометаболическим действием, при данной патологии особенно показано [5]. Под влиянием монотерапии Инстеноном возрастают показатели регионарного кровотока в зоне очага ишемии, нормализуются ритмы ЭЭГ, увеличивается сердечный выброс [5, 9]. При тяжелых формах ишемического инсульта включение Инстенона в схему комплексной терапии существенно оптимизирует клиническую динамику [5, 10, 17]. Эффективность применения Инстенона как в острой, так и в подострой стадиях ишемического инсульта была существенно выше, чем при лечении такими популярными средствами вазотропного и нейрометаболического типа действия, как Кавинтон и церебролизин [17, 24, 27].

Не менее эффективным оказалось применение Инстенона и при различных формах хронической цереброваскулярной недостаточности, в том числе дисциркуляторной энцефалопатии. В данном случае преимущества Инстенона определяются комплексным составом препарата и нормализацией не только гемодинамических и обменных реакций, но и благотворным влиянием на функции миокарда и внешнего дыхания, что избавляет от необходимости параллельного назначения кардио- и бронхотропных препаратов [29].

Еще одной важной сферой применения Инстенона являются различные формы нейроциркуляторной дистонии (НЦД) и мигрени. Учитывая полипатогенетичность данных форм патологии, вовлечение в их развитие как центральных, так и периферических регуляторных механизмов, именно препараты политопного типа действия оказываются в этом случае особенно эффективными. Под влиянием Инстенона у больных НЦД и мигренью существенно уменьшаются частота и выраженность вегето-сосудистых кризов и болевых приступов, увеличиваются периоды ремиссии [12, 21]. Таким образом, Инстенон оказывается весьма эффективным средством терапии цефалгий сосудистого генеза, имеющих место при НЦД и мигрени, что полностью соответствует описанным выше механизмам действия препарата.

Особо следует выделить перспективы использования Инстенона в психиатрической практике. Эта сфера его применения включает как психоорганические синдромы, так и функциональные нарушения психической деятельности. Одной из проблем, лежащих на стыке неврологии и психиатрии, актуальность которой за последние десятилетия неуклонно возросла, являются сосудистые деменции. Это связано как с увеличением продолжительности жизни в популяциях развитых стран, так и с улучшением диагностических критериев данной формы патологии, а также с ростом частоты заболеваемости инсультом, атеросклеротической энцефалопатией и другими формами цереброваскулярной патологии, являющимися фундаментом последующего развития сосудистых деменций [13]. У лиц старше 65 лет частота последних достигает 13-15% всех форм патологии сосудов мозга. При этом ведущую роль в их патогенезе играет сочетание собственно васкулярного и нейрометаболического компонентов. Именно Инстенон с его комплексным механизмом действия, в котором основное место принадлежит вазотропному и церебропротекторному эффектам, оказывается особенно показанным у таких больных. Препарат существенно улучшал у них когнитивные функции, уменьшал астено-депрессивные проявления, выраженность головной боли, головокружений, шума в ушах, повышал социальную активность [6, 7]. Особенно эффективным оказалось применение Инстенона на ранних стадиях развития патологического процесса, что подчеркивает необходимость своевременной диагностики заболевания и назначения адекватной терапии. Необходимо отметить возможность применения Инстенона при лечении сосудистых деменций в виде монотерапии при отсутствии психотической симптоматики.

Другой формой психоорганической патологии, в генезе которой ведущую роль играют сочетание сосудистых и обменных нарушений, а также психогенные факторы, является диабетическая энцефалопатия. Данное осложнение проявляется как неврологическими симптомами (нейроциркуляторная дистония, астения, вестибулярно-атаксический синдром), так и психическими расстройствами (аффективные, обсессивно-фобические, тревожные симптомы и т.д.). Применение Инстенона у таких больных особенно эффективно в сочетании с препаратом Актовегин, благодаря чему реализуется комплексный вазотропный, нейрометаболический и нейростимулирующий эффекты за счет влияния на анаэробный гликолиз (Инстенон) и аэробный метаболизм (Актовегин) [22, 25]. В результате, отмечается существенная редукция всех вышеупомянутых симптомов диабетической энцефалопатии, причем, что важно подчеркнуть, параллельно как неврологических, так и психических проявлений.

Необходимо выделить еще одну область применения Инстенона при патологии ЦНС — педиатрию. Препарат — весьма эффективное средство для коррекции минимальных мозговых дисфункций у детей, одной из наиболее актуальных форм психических расстройств в детском возрасте (от 5-10% до 20-30% всей детской популяции). Назначение Инстенона у таких детей особенно благоприятно отразилось на повышении познавательной активности и способности к обучению, а также значительной активизации социальных контактов. Устраняется сопутствующая астено-вегетативная симптоматика, нормализуются профиль ЭЭГ и характеристики нейропсихологических тестов, что существенно улучшает социальную адаптацию больных [11]. Помимо того, в педиатрической практике Инстенон нашел свое применение и при различных соматоформных расстройствах, проявляющихся как вегетоневротической симптоматикой, так и дистимическими, циклотимическими, фобическими, тревожными, ипохондрическими и другими нарушениями. Особенно выражены у данной категории больных вегетостабилизирующий и тимолептический эффекты Инстенона, применяемого в виде монотерапии [1], что позволяет сделать вывод о возможности его назначения в качестве препарата первой линии у детей.

Следует отметить и эффективность Инстенона в лечении одного из наиболее сложных в фармакотерапевтическом плане заболеваний у детей — синдрома недифференцированной системной дисплазии соединительной ткани (НСДСТ), ведущим проявлением которого служат вегетативные нарушения, в частности головная боль, кардиалгии и т.д. Значительное ослабление или устранение в ходе лечения Инстеноном упомянутых проявлений вполне объяснимо, это происходит благодаря реализации тройного эффекта данного препарата: нейротропного, вазотропного и кардиотропного, что позволяет рассматривать применение Инстенона при лечении НСДСТ как патогенетически обоснованную терапию [26].

Инстенон нашел применение и в нейрохирургической практике в качестве средства терапии больных с травматическими поражениями нервной системы [20] и при лечении больных с периферическими полинейропатиями различного генеза [15, 16], в т.ч. диабетическими (особенно в сочетании с Актовегином) [22]. Из других областей применения Инстенона следует подробнее остановиться на его использовании в акушерской практике. Он применяется в терапии одной из наиболее значимых форм осложнений перинатального периода — синдроме задержки внутриутробного развития плода (СЗВРП), приводящего к резкому увеличению перинатальной патологии, нарушениям физического и умственного развития ребенка, повышению соматической и инфекционной заболеваемости. Патофизиологической основой СЗВРП служит плацентарная недостаточность. Инстенон в рамках комплексной терапии указанной патологии (совместно с Актовегином, Гинипралом, средствами тканевой терапии и другими) способствует эффективному воздействию на функции плода за счет повышения тканевой перфузии как в организме матери, так и в организме плода, оказывает кардиотоническое действие, стимулирует функции корковых центров (этофиллин), улучшает тканевой метаболизм и активирует анаэробный гликолиз (гексобендин), нормализует деятельность лимбико-ретикулярного комплекса и общий адаптационный потенциал (этамиван) [28]. Таким образом, применение Инстенона при данной форме патологии позволяет достичь комплексного клинико-фармакологического эффекта без вынужденной полипрагмазии и без необходимости одновременного проведения различных лечебных манипуляций.

Разумеется, вышеперечисленные показания далеко не исчерпывают сферу клинического применения Инстенона. Его назначают при алкогольном абстинентном синдроме, детских гиперкинезах, детском церебральном параличе, климактерическом синдроме, рассеянном склерозе и целом ряде других заболеваний, при которых отмечаются нарушения нейротрофики, макро- и микроциркуляции в различных регионах головного мозга и на периферии. Следует еще раз подчеркнуть эффективность применения Инстенона в качестве монотерапии, что существенно снижает стоимость лечения и максимально способствует достижению комплайенса — системы взаимоотношений врач-больной, оптимальной для проведения терапии и обеспечения конечного ее успеха.

Особо следует остановиться на возможностях применения Инстенона у здоровых людей в качестве средства фармакопрофилактики последующего развития различных заболеваний. Эта проблема имеет два аспекта. Первый из них — целесообразность периодического курсового приема препарата лицами, деятельность которых связана с длительным психоэмоциональным и/или физическим напряжением, или находящимися в состоянии хронического стресса. В этих условиях Инстенон, нормализуя первично возникающий субклинический регуляторный дисбаланс между корковыми и подкорковыми структурами, устраняя начальные нарушения микроциркуляции в головном мозге и обеспечивая полноценность окислительно-восстановительного метаболизма в нейронах и миокарде, способствует предотвращению прогрессирования молекулярно-биохимических изменений и развитию конкретной клинической формы патологии (НЦД, гипертоническая болезнь, начальные формы нарушений мозгового кровообращения), а также улучшает память и нейропсихологические характеристики.

Второй аспект — применение Инстенона при физиологическом старении. Известно, что у людей старше 60 лет вне рамок конкретного заболевания отмечается возрастное ослабление памяти, мышления, когнитивных функций, связанное с тонкими биохимическими изменениями в нейронах, прежде всего, с ослаблением их энергетического обеспечения. Именно в этой ситуации своевременное назначение препарата позволяет избежать перехода данных физиологических изменений в патологические — энцефалопатию, деменцию и другие.

Таким образом, даже приведенное краткое перечисление основных показаний к применению Инстенона позволяет сделать вывод об исключительно обширных возможностях и перспективах его клинического использования. Не менее важным представляется и высокий уровень безопасности данного препарата. При приеме Инстенона практически не наблюдается аллергических реакций. Изредка (при передозировке или быстром внутривенном введении) могут возникать преходящие гиперемия лица, тахикардия, ощущение перебоев в сердце, головная боль. Упомянутый симптомокомплекс возникает только при парентеральном введении препарата и не встречается при пероральном применении. Развитие этого симптомокомплекса обусловлено определенным запаздыванием венотонического эффекта по сравнению с общим гемодинамическим действием Инстенона. Отмеченные явления исчезают через 2-3 суток — это срок, необходимый для формирования адекватной реакции венозного русла.

Противопоказания к применению Инстенона весьма ограничены: сильное психомоторное возбуждение, судороги, эпилепсия, повышенное внутричерепное давление, внутричерепное кровоизлияние. При беременности или кормлении грудью вопрос о назначении препарата решается индивидуально.

Весьма важно то обстоятельство, что Инстенон имеет минимальный потенциал межлекарственного взаимодействия, что позволяет широко сочетать его с другими нейро- и психотропными средствами при комплексной терапии. В этом случае следует избегать больших доз кофеина (возможность ослабления действия Инстенона) или аспирина (усиление антиагрегатных свойств последнего).

И наконец, чрезвычайно существенным является экономическая целесообразность применения Инстенона по сравнению с другими ноотропными средствами. Проведенный фармакоэкономический анализ [27] показал, что, несмотря на более высокую цену одной упаковки Инстенона по сравнению с отечественными пирацетамом или Аминалоном, стоимость среднесуточной терапевтической дозы у этих препаратов практически одинакова (как для таблеток, так и для ампулированных форм). Курсовое лечение Инстеноном, принимая во внимание минимальное число побочных реакций и более высокую эффективность, приводит к сокращению сроков пребывания больного в стационаре и, соответственно, становится более экономным. Что касается сравнения, например с Кавинтоном, то стоимость и одной упаковки, и курсового лечения Инстенона существенно дешевле.

На фармацевтическом рынке Украины Инстенон представлен в трех лекарственных формах: таблетки по 30 штук в упаковке; таблетки форте по 50 штук в упаковке; ампулы 2 мл по 5 штук в упаковке. Наличие разнообразных фармацевтических и дозовых форм позволяет оптимизировать выбор схем и доз при лечении той или иной патологии, способствует повышению качества лечения и его эффективности.

При различных формах патологии рекомендуются следующие схемы лечения Инстеноном [9].

При тяжелых острых формах церебральной ишемии и гипоксии: 1-2 ампулы внутривенно капельно на 5% глюкозе или физрастворе 2-3 раза в сутки в течение 5-7 дней или до клинического улучшения.

При подострых состояниях: 1 ампула внутримышечно или от 2 до 6 таблеток форте в сутки в течение 4-6 недель или до клинического улучшения.

При различных хронических состояниях: по 1-2 таблетке и более (в зависимости от выраженности клинических проявлений) или по 1-2 таблетке форте и более (в зависимости от выраженности клинических проявлений) 2-3 раза в сутки в течение 3-4 недель или до клинического улучшения. Возможно также внутримышечное введение ампулированных форм препарата.

При внутривенном применении рекомендуется капельное (медленное) введение препарата.

В заключение следует отметить, что Инстенон является одним из наиболее современных и эффективных препаратов среди ноотропов, и поэтому следует считать целесообразным более подробно знакомить с ним самые широкие круги медицинской общественности Украины.

Литература

  1. Бикшаева Я.Б. Клиническая эффективность Инстенона при лечении соматоформных расстройств у подростков // Инстенон — досвід застосування в психіатричній практиці. К., 2002, с. 14-20.
  2. Бурчинский С.Г. Современные ноотропные средства // Журнал практического врача, 1996, № 5, с. 42-45.
  3. Бурчинський С.Г. Старіння мозку та вікова патологія: від фармакології — до фармакотерапії // Вісник фармакології і фармації, 2002, № 1, с. 12-17.
  4. Віничук С.М. Мозковий інсульт. К., 1998, 52 с.
  5. Віничук С.М. Терапія завершеного ішемічного інсульту з використанням Інстенону // Інстенон в терапії захворювань нервової системи. К., 1999, с. 28-33.
  6. Віничук С.М. Терапія судинної деменції та субарахноїдального крововиливу з використанням Інстенону // Інстенон в терапії захворювань нервової системи. К., 1999, с. 34-35.
  7. Влох І.Й. та ін. Ефективність Інстенона у лікуванні хворих з судинною деменцією // Інстенон — досвід застосування в психіатричній практиці. К., 2002, с. 24-28.
  8. Воронина Т.А., Середенин С.Б. Ноотропные препараты, достижения и перспективы // Экспериментальная и клиническая фармакология, 1998, № 4, с. 3-9.
  9. Громова О.А. Нейрометаболическая фармакотерапия. М., 2000, 53 с.
  10. Гусев Е.И. и др. Инстенон в лечении больных с ишемическим инсультом // Новые аспекты применения Инстенона в клинической практике. М., 1993, с. 30-34.
  11. Доскин В.А. и др. Инстенон в лечении минимальных мозговых дисфункций у детей // Инстенон — досвід застосування в психіатричній практиці. К., 2002, с. 31-38.
  12. Захаров Ю.В. и др. Применение препарата Инстенон при синдроме вегетативно-сосудистой дистонии // Инстенон. Опыт клинического применения. СПб., 1999, с. 70-71.
  13. Зозуля Т.В., Грачева Т.В. Динамика и прогноз заболеваемости психическими расстройствами лиц старшего возраста // Журнал невропатологии и психиатрии, 2001, т.101, № 3, с. 37-41.
  14. Ковалев Г.В. Ноотропные средства. Волгоград, Нижне-Волжское издательство, 368 с.
  15. Котов С.В. и др. Диабетические нейропатии. М., 2000, 40 с.
  16. Кравченко С.В. та ін. Фармакотерапевтичний ефект Інстенону в лікуванні перинатальних уражень нервової системи у дітей раннього віку // Інстенон в терапії захворювань нервової системи. К., 1999, с. 104-108.
  17. Крищук А.А. Оцінка терапевтичної ефективності препаратів Інстенон і Кавінтон у хворих на ішемічний інсульт // Інстенон в терапії захворювань нервової системи. К., 1999, с. 36-42.
  18. Кузнецова С.М., Бурчинский С.Г. Методы медикаментозной коррекции возрастных изменений нервной системы, предрасполагающие к развитию нервных и психических заболеваний в старости// Методические рекомендации. К., 1987, 21 с.
  19. Кузьменко В.М. Распространенность и некоторые особенности профилактики цереброваскулярных заболеваний у лиц разного возраста // Проблемы старения и долголетия, 2001, т.10, № 4, с. 401-409.
  20. Курако Ю.Л. та ін. Нові аспекти клінічного застосування Інстенону при черепномозковій травмі // Інстенон в терапії захворювань нервової системи. К., 1999, с. 84-86.
  21. Морозова О.Г. Головные боли при хронических нарушениях мозгового кровообращения и способы их терапевтической коррекции // Врачебная практика, 2001, № 1, с. 15-20.
  22. Морозова О.Г. Применение нейропротекторов при неврологических осложнениях сахарного диабета // Здоров’я України, 2003, № 4, с. 10-11.
  23. Мосолов С.Н. Современные тенденции развития психофармакологии // Журнал невропатологии и психиатрии, 1998, т.98, № 5, с. 12-19.
  24. Скоромец А.А., Ковальчук В.В. Анализ эффективности различных лекарственных препаратов в лечении инсультов // Інстенон, Актовегін. Досвід застосування в неврології. К., 2002, с. 1-7.
  25. Степаненко Л.В. Психічні розлади при цукровому діабеті та їх корекція із застосуванням Інстенону та Актовегіну // Інстенон — досвід застосування в психіатричній практиці. К., 2002, с. 11-13.
  26. Ткаченко Ю.П. и др.. Головная боль у подростков с синдромом недифференцированной системной дисплазией соединительной ткани: некоторые механизмы патогенеза и направления терапии // Врачебная практика, 2002, № 5, с. 68-71.
  27. Умаров С.З. Фармакоэкономический анализ применения нейрометаболических средств. СПб., 2000, 36 с.
  28. Чуб В.В., Чибисова И.В., Сергиенко С.Н. Синдром задержки внутриутробного развития плода: патогенез и диагностика, профилактика и лечение. Луганск, 2003, 78 с.
  29. Яворська В.О. та ін. Досвід застосування Інстенону у хворих на хронічну цереброваскулярну патологію // Інстенон в терапії захворювань нервової системи. К., 1999, с. 43-45.
  30. Amaducci L. et al. Consensus conference on the methodology of clinical trial of «Nootropics» // Pharmacopsychiatry. — 1990. — v.23. — P. 171-175.
  31. Psychopharmacology in the Elderly. Ed. By M.Bergener and M.Tropper. — N.Y. : Springer, 1993. — 460 p.
  32. Windisch M. Cognition-enhancing (Nootropic) drugs. // Brain Mechanisms and Psychotropic Drugs. — N.Y. et al. : CRC Press, 1996. — P. 239-257.