Потенційно захисна дія лозартану в запобіганні розвитку ураження легень, асоційованого з COVID‑19

02.04.2021

Стрімке поширення коронавірусної хвороби (COVID‑19) призвело до великої кількості негативних соціально-економічних наслідків. На сьогодні у світі зареєстровано вже мільйони інфікованих і сотні тисяч смертей від цієї хвороби. COVID‑19 зумовлює новий варіант коронавірусу під назвою SARS-CoV‑2, який схожий на SARS-CoV – ​вірус, що спровокував спалах атипової пневмонії у 2002‑2003 рр. у Китаї. За своєю структурою SARS-CoV‑2 є бетакоронавірусом і належить до родини одноланцюгових РНК-вірусів.

Після проникнення в організм людини коронавіруси зливаються із клітинною мембраною хазяїна та транспортують свій генетичний матеріал до уражених клітин. Механізм злиття опосередковується взаємодією між мембранними рецепторами клітини-хазяїна і глікозильованими білками поверхні віріона – ​так званими шипами. Згідно з результатами досліджень, було виявлено важливу роль ангіотензинперетворювального ферменту‑2 (АПФ‑2) як рецептора, з яким специфічно зв’язуються шипоподібні білки деяких коронавірусів, проникаючи у клітини людини (Wevers, 2010).

АПФ‑2 є життєво необхідним білком, який широко експресується на клітинних мембранах судинного ендотелію (переважно в легеневій тканині) та відіграє значну роль у функціонуванні ренін-ангіотензинової системи (РАС). Одним з основних регуляторів активності цієї системи є ренін, який секретується клітинами юкстагломерулярного апарату нирок. Його головною функцією вважається розщеплення білка ангіотензиногену, в результаті чого утворюється неактивний пептид ангіотензин І. Своєю чергою АПФ‑2 забезпечує перетворення ангіотензину І на ангіотензин ІІ – ​головний ефектор РАС. Шляхом безпосередньої взаємодії ангіотензину ІІ з рецептором до ангіотензину II 1-го типу (AT1), сполученого з G-білком, потенціюються фізіологічні процеси РАС у нирках, печінці, легенях, центральній нервовій та/або серцево-судинній системі. Стимуляція рецепторів AT1 дає змогу регулювати рівень артеріального тиску (АТ), баланс натрію й води, процеси фіброзу органів і тканин, а також ріст та міграцію клітин.

У деяких дослідженнях повідомлялося, що експресія AT1 зумовлює посилення запальних реакцій. A. Abdul-Hafez et al. (2018) виявили, що гіперактивація AT1, яка виникає на тлі певних патологічних станів, призводить до стимуляції процесів фіброзу печінки та легень унаслідок імовірного підвищення рівня експресії трансформувального фактора росту-β (TGF-β). Окрім того, встановлено захисну роль АПФ‑2 у регуляції процесів фіброгенезу та запалення тканин різних органів, особливо печінки й легень (Chappell et al., 2017). Отже, надмірна активація осі АПФ‑2 – ​ангіотензин ІІ – ​АТ1 у РАС відіграє провідну роль у розвитку фіброзу тканин.

Варто зазначити, що АПФ‑2 має регуляторний вплив на вроджений імунітет і склад мікробіоти кишечнику. Встановлено також антифібротичну роль цього білка у профілактиці розвитку ураження легень, асоційованого з сепсисом, аспірацією шлункового вмісту, гострою респіраторною вірусною інфекцією та вірусом грипу H5N1 (Yang et al., 2014).

Своєю чергою однією з основних причин смерті, зумовленої COVID‑19, є розвиток дихальної недостатності на тлі пришвидшеного легеневого фіброгенезу, досить специфічного для цих хворих. Тобто, ймовірно, виявлення інфільтративних змін легеневої тканини на рентгенограмі грудної клітки може вважатися раннім діагностичним критерієм за підозри на COVID‑19. З іншого боку, для розвитку цитопатичних ефектів SARS-CoV‑2, пов’язаних із масивною реплікацією вірусу в інфікованих клітинах, може знадобитися значно більший проміжок часу, ніж той, який потрібний для маніфестації COVID‑19. Можливо, швидке прогресування легеневого фіброзу, асоційованого з COVID‑19, зумовлене надмірною активацією осі АПФ‑2 – ​ангіотензин ІІ – ​AT1 унаслідок впливу SARS-CoV‑2.

Задля розв’язання цієї проблеми вчені запропоновали гіпотезу щодо ймовірної ефективності блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ, зокрема лозартану, в профілактиці інфікування вірусом SARS-CoV‑2. Таке припущення пояснюється властивістю лозартану селективно блокувати рецептори АТ1 – ​основну мішень для проникнення вірусу.

Лозартан належить до групи блокаторів рецептору ангіотензину ІІ, що знайшов своє широке застосування в лікуванні хворих на артеріальну гіпертензію (АГ) зі схильністю до діабетичного ураження нирок. Механізм його дії полягає у блокаді фізіологічних ефектів ангіотензину ІІ шляхом блокади рецепторів АТ1. Як наслідок, пригнічуються біохімічні шляхи перетворення ангіотензиногену на ангіотензин І, ангіотензину І на ангіотензин ІІ. Така дія дає змогу гальмувати низхідний вплив реніну й ангіотензину ІІ, що в результаті призводить до зниження рівня АТ.

Окрім антигіпертензивного потенціалу лозартан має низку інших позитивних терапевтичних ефектів. За даними деяких обмежених досліджень, його застосування запобігає прогресуванню фіброзу печінки та сприяє регресії стадії фіброзу у хворих на хронічний вірусний гепатит С (Salama et al., 2016). Цікавими є також результати дослідження J. Choi et al. (2019), у процесі котрого було виявлено здатність препарату пригнічувати експресію TGF-β1 і молекул фібриногену в клітинах трабекулярної сітки людини, уражених цитомегаловірусною інфекцією.

Нещодавно вчені запропонували використання лозартану для лікування хворих на синдром Марфана завдяки його властивості знижувати рівень TGF-β та, як наслідок, пригнічувати розвиток фіброзу органів і тканин (Sellers et al., 2018). Варто підкреслити також ефективність лозартану щодо профілактики розвитку фіброзу легень у разі отруєнь гербіцидами, зокрема паракватом (Guo et al., 2015).

Отже, надмірна активація осі АПФ‑2 – ​ангіотензин II – ​AT1, яка розвивається на тлі коронавірусної інфекції, є патогенетичною основою для формування фіброзу органів-мішеней. Натомість селективний антагоніст рецепторів АТ1 лозартан має властивість пригнічувати розвиток зазначених патологічних процесів. Це дає змогу запропонувати його застосування в ролі потенційного терапевтичного агента, що здатен захищати тканину легень від уражень, асоційованих із COVID‑19. Утім, відсутність достовірних даних, які могли би підтвердити цю гіпотезу, зумовлює потребу в проведенні нових досліджень in vitro та in vivo.

Адаптовано за M. Zeinalian et al., Infect Control Hosp Epidemiol, 2020.

Тематичний номер «Кардіологія, Ревматологія, Кардіохірургія» № 1 (74) 2021 р.
 

НОВИНИ ЗА ТЕМОЮ Інфекційні захворювання

COVID-19: моноклональні антитіла у запобіганні інфекції та нові дані про штам B.1.1.7 13.04.2021 Інфекційні захворювання COVID-19: моноклональні антитіла у запобіганні інфекції та нові дані про штам B.1.1.7

Застосування комбінації моноклональних антитіл casirivimab-imdevimab знижує ризик симптоматичної інфекції SARS-CoV-2 при домашніх контактах із хворими на COVID-19 на 81 %. У дослідженні фази ІІІ близько 1500 людей без антитіл до SARS-CoV-2 або симптомів COVID-19, які жили з інфікованими SARS-CoV-2 особами протягом попередніх 4 днів, були рандомізовані для отримання підшкірного casirivimab-imdevimab або плацебо. До 29 дня у 7,8 % реципієнтів плацебо розвинувся симптоматичний COVID-19 проти 1,5 % реципієнтів, які отримували моноклональні антитіла. Серед тих, у кого розвинулась симптоматична інфекція, симптоми тривали приблизно 3 тижні у реципієнтів плацебо проти 1 тижня у реципієнтів антитіл. ...

13.04.2021 Інфекційні захворювання У МОЗ затвердили зміни до протоколу лікування COVID-19

У МОЗ всьоме оновили протокол лікування COVID-19. Першу версію затвердили рік тому – 2 квітня 2020 року. Зміни ґрунтуються на підставі результатів дослідження REMAP-CAP та RECOVERY, а також рекомендацій Міністерства охорони здоров'я і соціальних служб США і Національної служби здоров'я Великої Британії. ...

08.04.2021 Інфекційні захворювання EMA: утворення тромбів є дуже рідкісним побічним ефектом вакцини AstraZeneca проти COVID-19

За висновками огляду Європейського агентства з лікарських засобів (European Medicines Agency – EMA), вакцина AstraZeneca проти COVID-19 може бути пов'язана з випадками утворення тромбів. Регулятор доручив компанії провести додаткові дослідження, щоб дізнатися більше, але припинив рекомендувати інші вакцини як альтернативні....