17 липня, 2017
Оценка влияния электронных систем доставки никотина на риск сердечно-сосудистых заболеваний на основе функции эндотелия и определяющих ее факторов
Е. А. КвашаТабакокурение (ТК) в настоящее время рассматривается как универсальный фактор риска утраты здоровья и преждевременной смерти населения.
Заболевания сердечно-сосудистой системы являются доминирующей причиной в структуре летальности среди курильщиков. Примерно 30% всех случаев ишемической болезни сердца (ИБС) можно считать обусловленными курением, а среди молодых людей до 45 лет около 80% сердечных приступов возникают на фоне курения. В возрасте до 65 лет курильщики умирают от ИБС в 2, а при выкуривании более 20 сигарет в день – в 3,5 раза чаще, чем некурящие.
Не вызывает сомнения тот факт, что прекращение курения является эффективным и доступным способом улучшения здоровья конкретного человека и населения в целом. Однако несмотря на последовательные, неукоснительные, широкомасштабные и продолжительные антитабачные действия государств на законодательном и экономическом уровнях, во всех странах существует когорта курящих, неспособных или нежелающих полностью воздержаться от никотина и табака. Основной причиной устойчивой приверженности к ТК является развившаяся у курильщиков никотиновая зависимость.
В настоящее время в ракурсе терапии табачной зависимости медицинским сообществом широко обсуждается стратегия снижения вреда с использованием альтернативных продуктов доставки никотина. К их числу относят электронные системы доставки никотина (ЭСДН) на основе табака или никотинсодержащей жидкости, в том числе электронные сигареты (ЭС). За последние годы число работ, посвященных биологическому воздействию этих устройств (паров, аэрозолей), увеличилось, однако большинство исследований проводится in vitro или в экспериментах на животных. Данные, касающиеся влияния ЭСДН на риск сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), ограничены и зачастую основываются на результатах воздействия паров ЭС на некурящих лиц.
Цель исследования – оценить показатели функционального состояния эндотелия сосудистой стенки и определяющих его факторов у курящих при длительном (6 мес) использовании ЭСДН.
Материалы и методы
В открытое локальное 6-месячное исследование включено 60 курящих мужчин (n=49) и женщин (n=11) в возрасте старше 18 лет, обследованных в рамках эпидемиологического скрининга неорганизованного городского населения и не мотивированных на отказ от курения. Все участники имели стаж курения более 15 лет и ежедневно выкуривали ≥15 сигарет. В исследование не включали лиц с ИБС, сердечной недостаточностью, нарушениями мозгового кровообращения, гипертонической болезнью II-III ст. и сахарным диабетом.
Согласно протоколу были сформированы 3 группы по 20 человек: I группа в качестве альтернативы традиционному курению использовала систему нагревания табака iQOS, II – ЭС Joyetech eGo AIO, а представители III группы продолжали курить традиционные сигареты в привычном для них режиме. В работе использовались сертифицированные в Украине ЭСДН. Пользователи iQOS получали стики с обычным табаком и добавлением ментола (по выбору участников) с содержанием никотина 0,490±0,014 и 0,422±0,024 мг/стик, монооксида углерода (СО) – 0,325±0,035 и 0,345±0,016 мг/стик соответственно. Пользователи ЭС первые 2 нед получали жидкость с содержанием никотина 6 мг, в дальнейшем – с концентрацией никотина 3 мг. Использовалась широкая вкусовая гамма картриджей.
Электронные девайсы и расходные материалы к ним поставлялись общественной организацией «Новые технологии для здоровья» и выдавались исследователями. Все участники подписали добровольное информированное согласие. Пользователи гаджетов на старте программы прошли подробный инструктаж, посвященный правильному применению ЭСДН.
Обследование участников включало в себя измерение антропометрических показателей с последующим расчетом индекса массы тела (индекс Кетле – ИК), оценку степени никотиновой зависимости (тест Фагерстрема) и типа курительного поведения (анкета Хорна), регистрацию электрокардиограммы покоя в 12 стандартных отведениях, измерение артериального давления (АД) сфигмоманометром, тест потокзависимой вазодилатации (в качестве нормы принимали значение, которое составляет более 10%; Thijssen D., Black M. A., Pyke K. E. et al., 2011).
Забор крови для определения уровня липидов, глюкозы С-реактивного белка (СРБ), клеток-предшественников эндотелиоцитов (КПЭ), эндотелина‑1 (ЭТ‑1), карбоксигемоглобина (СОHb) осуществляли натощак. Уровень общего холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ), ХС липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) и СРБ определяли на полуавтоматическом биохимическом фотометре, содержание ХС липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) рассчитывали по формуле Friеdеwald. Для оценки соотношения атерогенных фракций ХС использовали коэффициент атерогенности. Определение уровня ЭТ‑1 в плазме проводилось иммуноферментным методом. Подсчет количества циркулирующих КПЭ (CD34+45+) осуществляли методом проточной цитофлуориметрии (нормой считали 2956±298 клеток в мл). Контролировали использование традиционных сигарет путем анкетирования с параллельным определением уровня СОHb в плазме крови модифицированным методом Вольфа на биохимическом фотометре. В качестве референсных значений рассматривалось содержание СОHb у некурящих лиц аналогичного возраста (0,1-1%).
В соответствии с предварительными рекомендациями испытуемым разрешалось выкурить не более одной сигареты не менее чем за час до сдачи анализа.
Все участники прошли полное обследование на начальном этапе, а также через 3 и 6 месяцев программы.
Данные представлены в следующем виде: среднее ± стандартная ошибка среднего (M±m). Учитывая небольшие объемы выборок, для более корректной оценки полученных результатов весь анализ проводили, используя непараметрические методы: для попарного сравнения применяли U-тест Манна-Уитни. Взаимосвязь между показателями оценивали с помощью корреляционного анализа методом Спирмена. Для сравнения групп по номинативным признакам использовали точный критерий Фишера (двусторонний) и критерий χ2. Статистически значимым считали различие при р<0,05. Статистическую обработку данных производили при помощи программного пакета Statistiсa 6.
Результаты и обсуждение
Участники трех групп были сопоставимы по возрасту, стажу, интенсивности курения, уровню АД и частоте сердечных сокращений (ЧСС) (табл. 1). Согласно опросу относительно содержания никотина в сигаретах большинство курящих пользовались т. н. легкими сигаретами с содержанием никотина от 0,1 до 0,5 мг (93,3%, n=57), однако проведенный тест Фагерстрема показал, что половина участников (n=30) имела высокую или очень высокую степень никотиновой зависимости, а 23,3% (n=14) – среднюю степень.
Как свидетельствует опрос, участники I и II группы сравнительно легко перешли на использование ЭСДН. Некоторые пользователи iQOS указали на непривычные вкусовые ощущения в течение первой недели, которые в дальнейшем исчезли. Через 3 мес обследованные отметили уменьшение частоты кашля в дневное и ночное время (n=21), уменьшение одышки при физической нагрузке (n=17), улучшение обоняния (n=32), устранение неприятного запаха изо рта (n=40), появление отрицательного восприятия табачного дыма от окружающих (n=12). Часть пользователей электронных гаджетов уже спустя 3 мес после начала исследования указали на то, что, помимо ЭСДН, они периодически курят традиционные сигареты. Количество обследованных, использующих только iQOS и только ЭС, через 6 мес составило 6 и 13 человек соответственно. Среди двойных пользователей интенсивность курения существенно снизилась: от 24,6±1,7 до 7,8±1,5 сигареты среди двойных пользователей iQOS и сигарет, от 23,3±1,9 до 5,3±1,4 сигареты среди двойных пользователей ЭС и сигарет. В качестве основных причин возврата к курению, хоть и с меньшей интенсивностью, указывались никотиновый «голод», тяга к курению традиционных сигарет, употребление алкоголя.
Серьезных побочных воздействий ЭСДН на здоровье на протяжении 6 мес не выявлено. В качестве неблагоприятных эффектов участники указали на привкус горечи во рту (по 2 человека в обеих группах), сухость в горле (3 пользователя ЭС), головную боль (2 пользователя iQOS) и кашель (4 и 6 участников I и II группы).
Известно, что СО является фактором, провоцирующим повреждение эндотелия и повышение атерогенных свойств липопротеинов крови. Анализ полученных данных указывает на то, что на начальном этапе программы средний уровень СОHb составлял 4,3±0,8%, что в 4 раза превышает референсные значения. Столь высокий показатель свидетельствует о блокировании транспортной функции эритроцитов и нарушении кислородного обеспечения периферических тканей. Уменьшение интенсивности курения у части курящих III группы существенно не повлияло на выраженность этих изменений (3,8±1,2%), тогда как переход на ЭС даже в сочетании с курением некоторого количества обычных сигарет способствовал выраженному уменьшению содержания СОHb (1,6±0,2%; р<0,05). Использование исключительно ЭС практически полностью нормализует этот показатель (0,5±0,1%; р<0,001). Однотипные, хоть и не столь выраженные изменения отмечаются среди лиц, использующих только iQOS или iQOS в сочетании с остаточным курением (0,9±0,2 и 1,8±0,3% соответственно; р<0,01 в обоих случаях).
На старте исследования II и III группы имели сходный липидный профиль и не различались по содержанию общего ХС, ХС ЛПВП, ХС ЛПНП и ТГ в крови (табл. 2). Среди участников I группы регистрируются более низкие средние значения ХС (р<0,05 по отношению к двум другим группам) и более высокие уровни ХС ЛПВП (р<0,05). В течение 6 мес показатели липидного профиля в группе контроля не изменились. Среди пользователей iQOS отмечается статистически значимое уменьшение концентрации общего ХС, а среди пользователей ЭС – достоверное увеличение содержания ХС ЛПВП. Наиболее отчетливо атеропротекторное влияние альтернативного курения проявилось в изменениях коэффициентов атерогенности, выраженность которых существенно снизилась в обеих группах исследования (табл. 2). Динамика активности системного воспаления, определяемая по плазменному содержанию СРБ, в значительной мере совпала с изменениями содержания в крови СОHb (r=0,652). В контрольной группе уровень СРБ в 4 раза превышал референсные значения; частичное уменьшение интенсивности курения у 5 человек не сопровождалось выраженными изменениями этого показателя, а среди продолжавших курить на прежнем уровне зафиксирована тенденция к повышению содержания СРБ. Наиболее выраженный эффект касательно устранения системного воспаления отмечен у лиц, потребляющих никотин в режиме ЭС (даже при сочетании с курением небольшого количества обычных сигарет). Несколько менее выраженное защитное действие прослеживалось при использовании iQOS, кроме того, данный эффект при сочетании iQOS и обычных сигарет резко ослаблялся. Защитное действие альтернативных систем доставки никотина отмечено при оценке количества КПЭ, рассматривавшегося как маркер повреждения эндотелия и активности репаративных процессов. В начале исследования у практически здоровых мужчин и женщин, имеющих только 1 фактор риска (ТК), этот показатель составлял 4654,1±279,3 клетки в мл, что в 1,6 раза (р<0,01) превышало норму и оценивалось нами как следствие повреждения эндотелия. В группе лиц, продолжающих курить с прежней интенсивностью, отмечена незначительная тенденция к повышению этого показателя, тогда как переход на альтернативные варианты курения, даже в сочетании с курением обычных сигарет, способствует уменьшению содержания КПЭ (табл. 3).
Одним из важных биохимических маркеров оценки эндотелиальной функции является уровень в крови ЭТ‑1. Известно, что повышенный синтез этого мощного и длительно действующего вазоконстриктора во многом определяет дисфункцию эндотелия, являющуюся пусковым механизмом в патогенезе ССЗ, и значительно опережает появление клинических признаков заболевания. На начальном этапе исследования средние уровни ЭТ‑1 среди курящих на 43% превышали верхние границы референсных значений. Анализ полученных данных свидетельствует о том, что у пользователей ЭСДН регистрируется снижение этого показателя, наиболее выраженное у участников, перешедших на ЭС (-14,0%). У двойных пользователей отмечается подобная тенденция, но с меньшей степенью выраженности (табл. 3).
В рамках наблюдения использовался метод потокзависимой дилатации (ПЗВД) плечевой артерии – дешевый, неинвазивный, не требующий значительных клинических и экономических затрат, но в то же время достаточно информативный инструмент оценки эндотелиальной функции для стратификации риска сердечно-сосудистых событий. Согласно данным некоторых исследований, ПЗВД, возможно, даже превышает оценочную значимость ассоциации традиционных факторов риска в здоровой бессимптомной популяции (Shechter et al., 2009; Daniel J. G., Helen J., Thijssen D. et al., 2011). Так, повышение показателя ПЗВД на 1% ассоциируется со снижением риска кардиоваскулярных событий на 9-17% (Daniel J. G., Jones H., Thijssen D. et al., 2011).
ПЗВД отражает локальную биодоступность оксида азота и позволяет одновременно анализировать механизмы, связанные с индикацией и прогрессированием сосудистых заболеваний, а также влияние острых или длительных вмешательств (Charakida M., Masi S., Lucher T. F. et al., 2010).
При сравнительном анализе групп (табл. 3) в ходе 6-месячного наблюдения обнаружено увеличение показателей ПЗВД среди всех тестируемых, за исключением тех, которые продолжали курить, не уменьшая интенсивности. Так, в группе совместного использования iQOS и сигарет повышение ПЗВД составило 15,7%, тогда как среди использующих только iQOS, – 20,3%. У обследованных, применяющих ЭС и частично продолжающих курить, увеличение ПЗВД составило 23,3%.
В группе курящих этот показатель увеличился на 8,0%, но, как показал более детальный субанализ, позитивизация результатов обусловлена данными тех участников, которые уменьшили количество выкуриваемых сигарет. Максимально показатель ПЗВД улучшился в группах использования только ЭСДН: на 20,6 и на 25% среди пользователей iQOS и ЭС соответственно (табл. 3). Следует подчеркнуть, что анализируемые группы были сопоставимы по возрасту и ИК; эти показатели имеют обратно пропорциональную связь с величинами ПЗВД, что нельзя не учитывать при проведении клинического анализа (Benjamin E. J., Martin G. L., Michelle J. K. et al., 2004).
Увеличение ПЗВД в ассоциации со снижением уровня СРБ как показателя системного воспаления (на 25%), уменьшением количества КПЭ (в среднем на 20%) и уровня ЭТ‑1 (особенно среди пользователей только ЭС – на 14,0%), причем как в группе совместного применения ЭС и традиционных сигарет, так и среди пользователей только ЭС, является практически неоспоримым маркером улучшения эндотелиальной функции.
В то же время у обследованных, не уменьшивших интенсивность ТК, отмечена тенденция к увеличению концентрации СРБ (на 5,0%), уровня КПЭ, концентрации ЭТ‑1 (на 3,5%), сопровождавшаяся низкими показателями ПЗВД (10,1 и 10,3% через 6 мес наблюдения соответственно), что свидетельствует о возможном прогрессировании эндотелиальной дисфункции под воздействием компонентов табачного дыма.
Выводы
Таким образом, в нашей работе определено, что переход на ЭСДН и поступление в организм никотина с устранением повреждающего действия сигаретного дыма позволяют избежать нарушений транспортной функции крови, повреждения эндотелия и развития проатерогенных изменений. При сочетании их использования с традиционным курением выраженность защитного эффекта снижается. Серьезных побочных воздействий ЭСДН на здоровье курильщика на протяжении 6 мес не выявлено.
Различная динамика изменений в сравниваемых группах требует дальнейшего изучения каждого продукта, претендующего на использование с целью снижения сердечно-сосудистого риска.
Список литературы находится в редакции.
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 11-12 (408-409), червень 2017 р.