Сбалансированная аналгезия в онкологии: роль парекоксиба

15 ноября 2014 г. в г. Киеве при поддержке Министерства здравоохранения Украины, Национального института рака и негосударственной организации Open Medical Club состоялся научно-практический семинар «Решение проблемных вопросов в онкологии. Взгляд анестезиолога». В рамках форума заведующий кафедрой анестезиологии и интенсивной терапии ГУ «Днепропетровская медицинская академия МЗ Украины», доктор медицинских наук, профессор Юрий Юрьевич Кобеляцкий рассказал о современных возможностях сбалансированной аналгезии в онкологии, акцентировав внимание на значении и возможностях нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в целом и коксибов в частности.

Роль НПВП в сбалансированной аналгезии
Докладчик напомнил, что сбалансированная (мультимодальная) аналгезия предусматривает одновременное использование двух и более аналгетиков, обладающих различными механизмами действия и позволяющих достичь адекватного обезболивания при минимальных побочных эффектах, присущих назначению больших доз аналгетика в режиме монотерапии. В современной онкологической практике мультимодальная аналгезия является методом выбора для обезболивания пациентов, которым проводится хирургическое лечение. Составляющими такого подхода является совместное применение препаратов разных групп: парацетамола, НПВП в сочетании с внутривенным, подкожным, или внутримышечным введением опиоидных аналгетиков и/или использованием методов регионарной аналгезии (у пациентов с болью высокой интенсивности). В качестве адъювантов в рамках сбалансированной аналгезии могут использоваться кетамин, габапентиноиды, дексмедетомидин, лидокаин и кортикостероиды. Такой подход позволяет существенно снизить потребность в применении опиоидных аналгетиков, обладающих рядом побочных эффектов, среди которых для онкологической практики наиболее значимыми являются такие, как угнетение иммунитета и устойчивости к метастазированию, реактивация герпетической инфекции, развитие острой толерантности. Кроме того, опиоиды в высоких дозах могут вызвать гипералгезию. Одним из подходов к снижению количества побочных эффектов (тошноты, рвоты, кожного зуда) является комбинирование опиоидных аналгетиков с различными механизмами действия. Комбинация опиатов с агонистами опиоидных рецепторов также рассматривается как эффективная стратегия аналгезии.
Среди других групп препаратов в составе мультимодального подхода особое место занимают НПВП. Основанием для их применения являются высокая частота развития послеоперационной гипералгезии и наличие закономерной воспалительной реакции на травму. Ограничением традиционных препаратов этой группы считается высокая частота гастродуоденальных поражений. Побочные эффекты НПВП являются клинически важными и могут ограничивать их применение. Выходом из этой ситуации является использование селективных ингибиторов циклооксигеназы 2 типа (ЦОГ-2): установлено, что риск развития желудочно-кишечных кровотечений при кратковременном их применении соответствует таковому для плацебо.
Для применения ингибиторов ЦОГ-2 в составе мультимодальной аналгезии существует ряд предпосылок. Так, ЦОГ-2 выделяется в тканях в ответ на травму, приводя к продукции простагландинов и повышенной активации ноцицепторов. В свою очередь, развитие периферического воспаления приводит к продукции ЦОГ-2 в ЦНС и дальнейшей болевой сенсибилизации. Таким образом, ЦОГ-2 принимает непосредственное участие в процессах развития периферической и центральной сенсибилизации (Woolf et al., 2000; Samad T.A. et al., 2002). Кроме того, показано, что ингибирование ЦОГ-2 в данном случае важнее, чем ЦОГ-1, и оказывает более выраженный и продолжительный эффект (Lenz M. et al., 2011). Блокаторы ЦОГ-2 могут уменьшать уже существующую центральную сенсибилизацию, независимо от периферических механизмов, которые привели к ее появлению (Koppert W. еt al., 2004). Раннее лечение блокаторами ЦОГ-2 позволяет прервать прогрессирование острой и хронической боли (Gottschalk A., Smith D., 2001).
J. Dirks и соавт. (2002) выяснили, что препараты, блокирующие ЦОГ-2, за счет воздействия как на периферическом, так и на центральном уровнях могут быть наиболее эффективными в устранении боли при состояниях, когда центральная сенсибилизация играет важную роль, в том числе при устранении послеоперационной боли.
В последние годы все большее значение отводится упреждающей аналгезии как подходу, позволяющему снизить риск развития гипералгезии (избыточного болевого ответа), аллодинии (болевого ответа на безболезненный в норме стимул) и хронизации послеоперационной боли. Согласно S. Aida (2005) существует три критических принципа упреждающего обезболивания:
• применение достаточно глубокой аналгезии во время хирургического вмешательства с блокадой всех видов ноцицептивных стимулов;
• покрытие достаточно широкой области обезболивания, чтобы полностью охватить зону операции;
• обеспечение достаточной протяженности аналгезии, которая должна перекрывать не только интраоперационный период, но и захватывать некоторое время после операции.

Перспективы и преимущества применения парекоксиба
Первым специфическим ингибитором ЦОГ-2, который доступен в инъекционной форме, является парекоксиб натрия. Парекоксиб представляет собой пролекарство, которое после введения в организм человека претерпевает ферментативный гидролиз в печени с образованием активного метаболита вальдекоксиба. Дальнейшим путем его метаболизма является глюкуронидация. Показано, что метаболизм вальдекоксиба осуществляется преимущественно с участием изоформ цитохрома Р450 (CYP3А4 и 2С9), но также известен альтернативный путь его метаболизма (CYP-независимое глюкуронирование), наличие которого рассматривается как дополнительное преимущество. Вальдекоксиб действует как избирательный ингибитор ЦОГ-2 в отношении простагландинов как периферического, так и центрального действия.
По словам докладчика, к настоящему времени накоплены доказательные данные, свидетельствующие о пользе применения парекоксиба в составе мультимодальной аналгезии  при хирургическом вмешательстве у больных разного профиля. В частности, однократное использование 40 мг парекоксиба за 30-45 мин до начала операции может быть полезно в абдоминальной хирургии (Bajai M. et al., 2004). Показано, что парекоксиб повышает эффективность аналгезии морфином и позволяет снизить дозы опиоидов при тотальном эндопротезировании тазобедренного сустава (Philip T. et al., 2003).
По данным M. Khalil и соавт. (2004), однократное применение парекоксиба обеспечивает значительное снижение потребности в опиоидных аналгетиках в первые 6 ч после операции. Показано, что и пероральная, и инъекционная лекарственные формы парекоксиба эффективны в лечении послеоперационной боли (Barden J. et al., 2003). При этом парекоксиб имеет более благоприятный профиль безопасности по сравнению с опиатами и другими НПВП (Kranke P. еt al., 2004).
Парекоксиб не проявляет антитромботического эффекта, что позволяет безопасно использовать данный препарат во время операции, а наличие инъекционной формы позволяет вводить его внутривенно и внутримышечно. Согласно результатам ряда исследований введение парекоксиба до и после хирургического вмешательства предпочтительнее, чем однократное его применение. В то же время однократное введение до операции предпочтительнее, чем однократное использование в послеоперационном периоде (Riest et al., 2007).
Немаловажно, что парекоксиб обеспечивает контроль боли при движении, что создает предпосылки для ранней мобилизации больного и быстрого восстановления физиологических функций в послеоперационном периоде. Между тем опиоиды, в отличие от НПВП, обеспечивают обезболивание только в состоянии покоя. Это подтверждено исследованиями, в которых изучалась динамика спонтанной и индуцированной боли на фоне введения опиоидов и парекоксиба.
Активный метаболит данного препарата вальдекоксиб не ингибирует ЦОГ-1 и практически не оказывает влияния на зависящие от ЦОГ-1 физиологические процессы в тканях, в том числе в слизистой оболочке желудка и кишечника. Благодаря такому избирательному действию частота образования язв и эрозий желудка и двенадцатиперстной кишки при применении данного препарата ниже, чем на фоне неселективных НПВП, что подтверждено соответствующими исследованиями.

Некоторые аспекты безопасности терапии НПВП
По словам профессора Ю.Ю. Кобеляцкого, безопасность терапии ингибиторами ЦОГ-2 напрямую зависит от правильного их назначения с учетом перечня возможных противопоказаний. Следует также учитывать, что риск побочных эффектов при применении как традиционных НПВП, так и ингибиторов ЦОГ-2 повышается при почечных нарушениях, гипокалиемии, гипотензии, одновременном использовании нефротоксических препаратов и ИАПФ.
Согласно рекомендациям Европейского агентства по лекарственным препаратам (EMA) все препараты из группы НПВП, в том числе ингибиторы ЦОГ-2, противопоказаны не только при заболеваниях ЖКТ (активной пептической язве, кровотечениях, воспалительных заболеваниях кишечника, тяжелой печеночной дисфункции). В перечень противопоказаний также входит застойная сердечная недостаточность (NYHA II-IV), установленная ишемическая болезнь сердца, цереброваскулярные заболевания и/или патология периферических артерий. Кроме того, данные препараты не применяются при наличии у пациента в анамнезе тяжелых кожных реакций (синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза, мультиформной эритемы), любых аллергических реакций в анамнезе на аспирин и другие НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2.

Парекоксиб и противоопухолевое воздействие
В последние годы получен ряд обнадеживающих данных, свидетельствующих об антиканцерогенной активности селективных ингибиторов ЦОГ-2 и парекоксиба в частности. Так, установлено, что интрамуральное ингибирование ЦОГ-2 потенцирует GM-CSF-иммунотерапию против опухолей головного мозга в более низких дозах, чем системное введение. Эти данные предполагают центральную роль ЦОГ-2 во время иммунотерапии и позволяют рассматривать уровень интрамуральной ЦОГ-2 как первичную цель лечения (Eberstal S. et al., 2014). Показано, что применение ЦОГ-2 ингибитора в значительной мере потенцирует эффект иммунотерапии экспериментальной мультиформной глиобластомы (Eberstal S. et al., 2012). Как свидетельствуют результаты этого исследования, при лечении опухолей мозга парекоксиб может дополнять иммунотерапию. В данном случае исследование уровня плазменного α-интерферона может быть использовано для определения силы иммунного ответа. В экспериментальном исследовании S. Santander и соавт. (2012) индометацин и парекоксиб подавляли рост ксенотрансплантатов человеческой эзофагеальной аденокарциномы. Эти данные демонстрируют потенциальную роль НПВП или селективных ингибиторов ЦОГ-2 в химиотерапии опухолей данного типа.
Введение парекоксиба после TSPP-опосредованной фотодинамической терапии продемонстрировало обнадеживающий противоопухолевый эффект, ведущий к увеличению уровня некроза и апоптоза в опухолевых тканях в эксперименте. Авторы исследования делают вывод, что использование парекоксиба после облучения может улучшить результаты фотодинамической терапии (Popescu T. et al., 2014).
A. Pandazi и соавт. (2010) указывают, что введение парекоксиба до хирургического разреза в сравнении с его использованием после разреза не только снижало потребление морфина без влияния на побочные эффекты, но и уменьшало продукцию интерлейкина-6 через 24 ч после операции по поводу колоректального рака.
В настоящее время считается, что сниженная экспрессия остеопонтина посредством блокады NR4A2 и сигнального пути Wnt – важный компонент противоопухолевой активности ингибиторов ЦОГ-2. Эти факторы могут в перспективе рассматриваться как терапевтические мишени для лечения рака кишечника (Zagani R. et al., 2009).
Решение проблемы адекватного обезболивания в онкологии заключается в комплексном понимании процессов ноцицепции, антиноцицепции и канцерогенеза, что позволяет благодаря использованию индивидуальных схем сбалансированной аналгезии перейти от симптоматической терапии к обезболиванию, основанному на механизме развития и поддержания боли, и что особенно важно – повлиять на онкологический исход. Значимую роль в мультимодальном подходе к обезболиванию играют ингибиторы ЦОГ-2.

Подготовила Катерина Котенко