Макролиды в терапии инфекций респираторного тракта: особенности, преимущества, достижения

22.12.2016

Статья в формате PDF.

Антибиотики относятся к группе лекарственных средств, наиболее часто назначаемых в клинической практике. Примечательно, что более 60% случаев назначения антибактериальных препаратов (АБП) обусловлены инфекциями дыхательных путей (ИДП). Еще несколько лет назад назначение антибиотика в Украине основывалось исключительно на опыте и предпочтениях врача, однако широкомасштабное внедрение принципов доказательной медицины   в отечественную клиническую практику, набирающая обороты проблема антибиотикорезистентности (АБР), а также повышение уровня медицинской осведомленности пациентов диктуют свои, причем достаточно жесткие условия. Так, согласно актуальным рекомендательным документам, АБП, рекомендованными при внебольничных ИДП, являются β-лактамы,  макролиды и респираторные фторхинолоны. Последние относятся к т. н. антибиотикам резерва, назначать которые в качестве стартовой терапии неосложненных респираторных инфекций абсолютно нецелесообразно. В итоге большинство эпизодов внебольничных ИДП сопровождаются назначением β-лактамов или  макролидов.

К преимуществам АБП класса макролидов отно­ сятся высокая активность в отношении как распро­страненного спектра патогенов ИДП, так и атипичных возбудителей, способность проникать внутрь клеток, длительный успешный опыт практического примене­ ния, наличие дополнительных неантибактериальных эффектов, в первую очередь противовоспалительного и иммуномодулирующего. Перечисленные преиму­щества играют определяющую роль для врача, назна­чающего АБП, однако пациенты, как правило, имеют свои предпочтения. Общеизвестно, что такие харак­ теристики, как удобная схема приема, хорошее само­ чувствие во время терапии АБП, а также репутация производителя препарата, для среднестатистического пациента гораздо важнее, чем фармакодинамические или фармакокинетические параметры лекарственного средства. Назначая АБП, важно соблюдать баланс: врач должен быть уверен в эффективности терапии, не забывая, однако, и об уровне комплайенса пациента к лечению.

Не секрет, что эмпирически определить возбуди­теля и его чувствительность к АБП при острых ИДП в некоторых случаях достаточно сложно, поэтому кли­ницисты нередко руководствуются ошибочным прин­ципом широты спектра действия выбранного препарата («чем больше патогенов в спектре активности АБП, тем лучше») или назначают антибиотик, ориентиру­ясь на советы коллег или личную симпатию к меди­цинскому представителю. Такие подходы, безусловно, нельзя считать рациональными. Важно понимать, что предполагаемый возбудитель прежде всего должен вхо­дить в спектр активности АБП.

Спектр активности макролида спирамицина охваты­ вает множество патогенов, первостепенной мишенью негативного влияния которых является именно респи­раторный тракт. Это грамположительные (Streptococcus pneumoniae, S. pyogenes, Staphylococcus spp.) и грам­отрицательные микроорганизмы (Moraxella catarrhalis, Haemophilus influenzae), а также внутриклеточные и ати­пичные возбудители (Bordetella pertussis, Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Chlamydophila pneumoniaе).

Подавляющее большинство указанных патоге­нов – наиболее частая причина бактериальных рино­синуситов, тонзиллитов, ларинготрахеитов, бронхи­ тов, пневмонии и других ИДП. Например, ключевые возбудители пневмонии – S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis, а также атипичная флора, роль которой особенно велика при рецидивирующих и хронических инфекциях.

Активность в отношении атипичной флоры (M. pneumoniae, Legionella spp., C. pneumoniae) – свое­ образная визитная карточка макролидов и их основ­ное преимущество по сравнению с b­лактамами. Для группы b­лактамов, включающей аминопенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, атипичные и внутри­клеточные микроорганизмы остаются непреодолимым препятствием, ограничивающим применение этих пре­паратов в целом ряде случаев. В многочисленных иссле­дованиях продемонстрирована способность макроли­дов накапливаться внутри фагоцитов (в альвеолярных макрофагах, нейтрофилах и др.). К примеру, концент­ рации спирамицина в указанных клетках в 20­30 раз превышают внеклеточные значения. Такая активность макролидов связана с особенностями их фармакодина­ мики. Макролиды проникают внутрь бактериальной клетки и  связываются с  50s­субъединицей рибосом, что приводит к нарушению синтеза белка (т. е. они не уничтожают патоген, а ингибируют его развитие и размножение). Благодаря особенностям химического строения спирамицин обеспечивает более надежную связь с 50s­субъединицей рибосомы (сразу с 3 доме­нами) и стойкий терапевтический эффект. На украин­ ском рынке спирамицин представлен оригинальным препаратом Роваміцин® (Санофи).

Клиническая и микробиологическая эффектив­ность спирамицина при бактериальных ИДП про­верена не одним поколением врачей и пациентов. Следует отметить и так называемый «парадокс спи­ рамицина», приятно удививший в свое время ученых: несмотря на относительно низкую активность in vitro, основанную на определении минимальной подавляю­ щей концентрации (МПК), препарат проявляет высо­кую активность in vivo. Роваміцин® хорошо проникает в ткани респираторного тракта и создает там концент­рации, многократно превышающие МПК для ключе­вых респираторных возбудителей. Он накапливается в тканях как верхних (миндалины, аденоиды, слизис­ тая оболочка придаточных пазух носа), так и нижних (легочная ткань, бронхиальный секрет) дыхательных путей. Максимальное содержимое спирамицина в тка­нях легких регистрируется уже через 30 мин после приема, а период полувыведения составляет 36 ч (для сравнения: для эритромицина – 4,9 ч). Для препарата Роваміцин® характерен т. н. «постантибиотический эффект» – антибактериальное действие препарата пролонгируется, сохраняясь в течение срока, необхо­димого для ресинтеза новых функциональных белков микробной  клетки.

Итак, Роваміцин® создает высокие тканевые и вну­триклеточные концентрации, имеет наименьшую связь с белками плазмы в сравнении с другими макролидами, демонстрирует бактерицидное действие на атипичную флору, синергическое влияние на фагоциты, обеспечивает постантибиотический эффект, проявляет иммуномодули­ рующие свойства, снижает адгезивность стрепто­ и ста­филококков (Smith C.R., 1988; Bergone, Berezin E., 1996). Однако может ли препарат со столь высоким уровнем эффективности похвастаться аналогичным  уровнем безопасности?

Оказывается, да. Безопасность спирамицина под­тверждена во множестве клинических исследований,  в т. ч. с участием беременных женщин. В инструкции по медицинскому применению препарата Роваміцин® указано, что в случае необходимости спирамицин можно назначать в период беременности. До сих пор не было обнаружено никаких тератогенных или фето­токсических эффектов при использовании препарата  у беременных женщин. Вероятность аллергических реакций при применении спирамицина гораздо ниже таковой на фоне лечения b­лактамами. При бронхиаль­ной астме следует избегать назначения b­лактамов даже при отсутствии аллергии на них в анамнезе, поскольку сегодня роль пенициллина как триггера обострений астмы уже не вызывает сомнений.

Кроме прочего, спирамицин элиминируется двумя путями – печенью и почками, не требует коррекции дозы при наличии недостаточности любого из этих органов, не оказывает кардиотоксического действия, не  вызывает фототоксичности.

Благодаря вышеизложенным преимуществам Роваміцин® можно рассматривать как препарат вы- бора у пациентов с сопутствующими заболеваниями и у особых категорий больных.

Спирамицин является оптимальным выбором среди макролидов в тех клинических ситуациях, когда тре­буется параллельное использование препаратов раз­личных групп: антигистаминных средств, ксантинов, преднизолона, антацидов, оральных контрацептивов, рифампицина, статинов, алкалоидов спорыньи, не­ прямых антикоагулянтов, феназона и др. Обычно это актуально у больных, имеющих сопутствующую пато­логию и вынужденных принимать большое количество различных медикаментов одновременно.

Повышенную обеспокоенность врачей и ученых в последние годы вызывает вопрос возрастающей АБР. Приобретенная резистентность к макролидам возни­кает у патогенов за счет двух механизмов: либо антиби­отик активно выводится («выталкивается») из микроб­ ной клетки (т. н. эфлюкс), либо происходит модифика­ция мишени с помощью метилирования.

Способность к эфлюксу демонстрируют штаммы S. pneumoniae и S. pyogenes. Согласно данным С.В. Си­доренко и соавт. (2014), именно за счет эфлюкса у воз­будителей появляется устойчивость к 14­ и 15­членным макролидам, при этом спирамицин не выталкивается из клетки. Доказано, что он активен в отношении 75% штаммов S. pyogenes и S. pneumoniae, резистентных к 14­ и 15­членным макролидам. Закономерно, что у значительной части больных, не ответивших на терапию азитромицином или кларитромицином, существенное улучшение обеспечивается на фоне лечения спирами­цином. При М­фенотипе (эфлюкс) 14­ и 15­членные макролиды неэффективны, тогда как 16­членные предста­вители класса сохраняют высокий уровень активности. Касаясь второго возможного механизма развития АБР – путем модификации мишени за счет метили­ рования рибосом, различают 2 варианта синтеза ме­тилаз – конститутивный и индуцибельный. В случае конститутивного варианта формируется устойчивость ко всем макролидам и линкозамидам без исключения; зато при индуцибельном варианте 14­ и 15­членные макролиды оказываются фактически бессильными перед микроорганизмами. При этом 16­членные (спи­ рамицин, джозамицин) макролиды реализуют терапев­тические эффекты на ожидаемом  уровне.

При подозрении на наличие микрофлоры, устойчивой к эритромицину, азитромицину, кларитромицину (об этом врачам следует задуматься при наличии в анамнезе паци­ ента данных о частых назначениях антибиотиков или не­ достаточно хорошем результате терапии), больные могут быть успешно пролечены препаратом Роваміцин® (Поп­кова А.М, Верткин А.Л., 2000). Профиль резистент­ ности S. pneumoniae к антибиотикам различных групп изучался Р.С. Козловым в рамках широко известного исследования ПЕГАС­II. Частота выделения штаммов, устойчивых к спирамицину, составила всего  4,5%.

Роваміцин® является представителем группы 16­членных полусинтетических макролидов, антибио­тиком с уникальными фармакокинетическими харак­ теристиками. Препарат был создан в далеком 1955 г., что абсолютно не отражается на эффективности пре­парата сегодня. Напротив, в условиях возрастающей АБР патогенов к таким препаратам, как азитромицин и кларитромицин, Роваміцин® приобретает совершенно особое значение. В целом долгая история препарата является важным преимуществом – десятилетия актив­ного клинического использования позволили накопить обширную доказательную базу и исследовать лекарст­венное средство со всех сторон, что позволяет с полной уверенностью говорить об уникально высоком про­филе безопасности. Как уже отмечалось, Роваміцин® – это оригинальный препарат, не имеющий генериков. Роваміцин® выпускается в форме таблеток по 1,5 и 3 млн МЕ. Рекомендуемая доза – 6­9 млн МЕ/сут в 2­3 приема. Детям весом более 20 кг назначают 1 500 000 МЕ на 10 кг массы тела с частотой 2­3 р/сут. При этом биодоступ­ность спирамицина не зависит от приема пищи.

 Таким образом, назначение спирамицина (Роваміцин®, Санофи) для этиотропного лечения бактериальных ИДП позволяет достичь хороших клинических результатов и индивидуализировать лечение в соответствии с особен­ностями и предпочтениями пациента, оставаясь в жест­ких рамках утвержденных рекомендательных документов и не опасаясь развития нежелательных эффектов и лекар­ственных  взаимодействий.

Подготовила Александра Меркулова

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Пульмонологія та оториноларингологія

24.03.2024 Пульмонологія та оториноларингологія Терапія та сімейна медицина Досвід застосування комплексних препаратів у хворих із гострим вірусним і поствірусним риносинуситом

Риносинусит (РС) незмінно потрапляє до десятки найпоширеніших діагнозів в амбулаторній лікарській практиці та посідає 5-те місце серед захворювань, щодо яких призначається антибактеріальна терапія [1]. Симптоми гострих РС маніфестують тоді, коли уражаються слизові оболонки приносових пазух і порожнини носа. Оскільки слизова оболонка носа та приносових пазух – ​єдине ціле, гострий запальний процес уражатиме ці слизові оболонки, а ізольоване запалення слизової оболонки порожнини носа чи будь-якої з приносових пазух може визначатися при хронічних захворюваннях [2]. Це обґрунтовує доцільність використання терміна «РС». ...

24.03.2024 Інфекційні захворювання Пульмонологія та оториноларингологія Терапія та сімейна медицина Ефективність ефірних олій у лікуванні гострої застуди

Застуда та інші інфекції дихальних шляхів – актуальна проблема охорони здоров’я через високий рівень захворюваності, що перевищує такий інших інфекційних патологій. З метою підвищення кваліфікації лікарів загальної практики та обміну досвідом з актуальних питань лікування інфекційних захворювань у лютому була проведена науково-практична конференція «Академія сімейного лікаря. Для кого небезпечні сезонні інфекції? Загроза сезонних інфекцій. Погляд пульмонолога, інфекціоніста, алерголога, ендокринолога, кардіолога, педіатра» за участю провідних вітчизняних спеціалістів-практиків....

13.03.2024 Пульмонологія та оториноларингологія Терапія та сімейна медицина Ефективність застосування натурального комплексу на основі респіраторного пробіотика Lactobacillus helveticus MiMlh5 і гіалуронової кислоти при хронічному фарингіті та хронічному тонзиліті

Хворі на хронічний фарингіт (ХФ) і хронічний тонзиліт (ХТ) складають вагому частку пацієнтів у щоденній практиці оториноларингологів та лікарів сімейної медицини в усьому світі. Симптоми ХФ і ХТ досить суттєво впливають на якість життя хворих (дискомфорт, відчуття стороннього тіла в глотці, сухий кашель від подразнення в горлі, неприємний запах із рота), змушують пацієнтів звертатися до спеціалістів у галузі патології верхніх дихальних шляхів, гастроентерологів, психотерапевтів, психологів....

06.03.2024 Пульмонологія та оториноларингологія Цинабсин у лікуванні пацієнтів із гострим та хронічним риносинуситом

Пацієнти з риносинуситами (РС) складають ≈30% усіх хворих оториноларингологічного профілю, причому їхня кількість продовжує зростати через тенденцію до ослаблення місцевого та системного імунітету популяції світу, збільшення кількості випадків алергічних реакцій та наростання резистентності мікроорганізмів. Основними клінічними ознаками РС є утруднене носове дихання, виділення з носа та головний біль, які значно знижують якість життя пацієнтів. Окрім того, РС може спричиняти орбітальні та внутрішньочерепні ускладнення, погіршувати функцію нижніх відділів дихальної системи та несприятливо впливати на стан серцево-судинної системи....