1 листопада, 2024

Роль фолатів у підтримці вагітності та профілактиці акушерських і перинатальних ускладнень

У рамках майстер-класу «Здоров’я жінки від А до Я» за темою «Сучасні репродуктивні технології — акушерсько-гінекологічні та перинатальні аспекти. Методи діагностики та лікування генітального ендометріозу» доцент кафедри акушерства, гінекології, онкогінекології та ендоскопії медичного факультету Харківського національного університету ім. В.Н. Каразіна, кандидат медичних наук Ганна Вадимівна Сторчак представила доповідь «Підтримка вагітності у жінок після застосування допоміжних репродуктивних технологій (ДРТ). Як досягти успіху?», у якій висвітлила ключові проблеми та сучасні підходи до ведення вагітності у жінок після лікування безпліддя методами ДРТ.

Ключові слова: допоміжні репродуктивні технології, безпліддя, вагітність, перинатальні ускладнення, прегравідарна підготовка, фолати, метафолін, фолієва кислота.

Епідеміологічні аспекти безпліддя та застосування ДРТ

В останні роки в Україні відзначено несприятливу демографічну ситуацію, яка характеризується стрімким зниженням народжуваності. За оцінками ООН, наша країна посідає лідируючі позиції у світі за темпами скорочення населення. Крім того, військовий конфлікт в Україні матиме довгострокові негативні наслідки для демографічної ситуації: людські втрати, вимушена міграція, економічна нестабільність призведуть до значного скорочення народжуваності та поглиблення демографічної кризи. У поєднанні з високою поширеністю безпліддя та тенденцією до відкладання народження дітей на більш пізній вік ця ситуація створює серйозні виклики для системи охорони репродуктивного здоров’я.

В умовах війни зростає роль ДРТ як інструменту збереження репродуктивного потенціалу населення. Дедалі більше подружніх пар вдаються до використання методів ДРТ, таких як екстракорпоральне запліднення, інтрацитоплазматична ін’єкція сперматозоїда, донація гамет, для реалізації свого права на батьківство.

Вікові обмеження фертильності та якості ооцитів

Тенденція до підвищення віку народження першої дитини є загальноєвропейською. В Україні середній вік материнства наближається до 29 років, що відповідає показникам розвинених країн Європи. В умовах війни та соціально-економічної нестабільності все більше жінок відкладають народження дитини, особливо другої та наступних, на невизначений термін. Важливо зазначити, що вік 29 років слід розглядати як переломний момент у реалізації репродуктивної функції жінки: саме в цьому віці починається поступове зниження фертильності, зумовлене як кількісними, так і якісними змінами в яєчниках.

Оптимальним для реалізації репродуктивної функції вважається період від 20 до 30 років, коли яєчники містять достатню кількість ооцитів високої якості. Проте з віком відбувається не лише кількісне виснаження фолікулярного резерву, а й погіршення якості ооцитів. Численні дослідження свідчать, що мінімальний ризик виникнення анеуплоїдій в ембріонах спостерігається у жінок віком від 26 до 37 років. Після 35 років частота анеуплоїдій зростає в середньому на 0,5% щомісяця, сягаючи 90% у віці 45 років. При цьому з віком жінки збільшується не лише відсоток ембріонів із хромосомними аномаліями, а й кількість залучених хромосом (множинні анеуплоїдії).

Сучасні протоколи провідних репродуктивних товариств, зокрема Європейського товариства репродукції людини та ембріології (ESHRE), рекомендують парам зі звичним невиношуванням за наявності генетичного фактора розглянути можливість застосування ДРТ із передімплантаційним генетичним тестуванням ембріонів. Таким чином, ДРТ є ефективним методом подолання не лише безпліддя, а й звичного невиношування вагітності у жінок старшого репродуктивного віку. Проте слід враховувати, що успішність ДРТ також знижується з віком жінки. У пацієнток після 40 років, особливо з критично зниженим оваріальним резервом, ймовірність настання вагітності та народження дитини з використанням власних ооцитів є вкрай низькою: після 44 років шанси на успішний результат ДРТ практично дорівнюють нулю. У таких випадках альтернативою може бути застосування донорських ооцитів або передімплантаційного генетичного тестування з метою селекції еуплоїдних ембріонів для перенесення в порожнину матки.

Проте дослідження останніх років свідчать, що вагітності, досягнуті в результаті ДРТ, не можна вважати повністю ідентичними з точку зору фізіології. Під час вагітності, яка настала після ДРТ, спостерігається підвищений ризик акушерських і перинатальних ускладнень, зокрема: передлежання та відшарування плаценти, гестаційного цукрового діабету, гестаційної гіпертензії та прееклампсії, передчасних пологів, народження дітей із низькою масою та вродженими вадами розвитку, особливо з боку нервової системи.

Більшість дослідників вважають, що основним механізмом реалізації епігенетичних ефектів ДРТ є порушення процесів метилювання ДНК, який є найбільш дослідженим механізмом епігенетичної регуляції експресії генів. Цей процес відіграє ключову роль у контролі клітинного циклу, диференціюванні клітин, регуляції активності окремих генів, ово- і сперматогенезі, формуванні органів і тканин ембріона, розвитку та функціонуванні плаценти, а також у метаболічній і функціональній адаптації плода до умов внутрішньоутробного середовища.

Коректне встановлення профілю метилювання ДНК у гаметах і на ранніх етапах ембріогенезу (починаючи з моменту імплантації бластоцисти) є визначальним фактором для забезпечення життєздатності та здоров’я майбутньої дитини. Порушення процесів метилювання на стадії внутрішньоутробного розвитку може мати серйозні віддалені наслідки, зокрема підвищувати ризик безпліддя в дорослому віці. Аномалії епігенетичної регуляції сперматогенезу асоціюються з ідіопатичним чоловічим безпліддям і підвищеною частотою хромосомних аберацій у сперматозоїдах. Тобто забезпечення адекватного метилювання ДНК під час гаметогенезу та дроблення зиготи є необхідними умовами для коректної сегрегації хромосом і формування нормального каріотипу ембріона. Порушення процесів метилювання, що призводять до анеуплоїдії ембріона, можуть виникати у статевих клітинах як чоловіка, так і жінки. Тому оптимізація статусу метилювання ДНК батьківських гамет за рахунок преконцепційної нутритивної підтримки (прийом вітамінів групи В, фолатів, холіну, метіоніну) має проводитися в обох партнерів протягом 2-3 місяців до запланованого зачаття.

Роль фолатів у профілактиці перинатальних ускладнень після застосування ДРТ

ДРТ можуть впливати на епігенетичні механізми регуляції експресії генів шляхом зміни профілю метилювання ДНК, модифікації гістонових білків, експресії некодуючих РНК. Для адекватного функціонування епігенетичних систем необхідне достатнє надходження в організм певних нутрієнтів, зокрема фолатів, холіну, амінокислот (метіоніну), а також вітамінів групи В (В₂,В₆,В₁₂).

Фолати відіграють ключову роль у забезпеченні процесів метилювання ДНК. Для синтезу достатньої кількості метильних груп необхідне перетворення фолатів на 5‑метилтетрагідрофолат (5-МТГФ), що у присутності вітаміну В₁₂ запускає синтез S-аденозилметіоніну – універсального донора метильних груп. При цьому відбувається трансформація потенційно токсичного гомоцистеїну в метіонін. Ефективний синтез 5-МТГФ забезпечується не лише достатнім рівнем надходження фолатів із їжею та вітамінними комплексами, а й генетично детермінованою активністю ферментів фолатного циклу.

Традиційно порушення обміну фолатів асоціюють із ризиком дефектів нервової трубки. Проте дефіцит фолатів є не менш важливим фактором ризику вроджених вад серця, зокрема вроджених аномалій (тетради Фалло, транспозиції магістральних судин, загального артеріального стовбура). Окрім забезпечення нормального формування структур нервової системи під час ембріогенезу, фолати відіграють ключову роль у функціонуванні головного мозку на всіх етапах постнатального розвитку. Дефіцит фолатів і порушення їх метаболізму, ймовірно, пов’язані зі спектром неврологічних і психічних патологій, таких як депресія, когнітивні порушення, хвороба Альцгеймера, розлади аутистичного спектра.

Одним із негативних наслідків дефіциту фолатів або порушення їх метаболізму є підвищення рівня гомоцистеїну в крові (гіпергомоцистеїнемія), що спричиняє токсичний вплив на ендотелій судин, індукує запальну відповідь, знижує продукцію оксиду азоту, підвищує агрегацію тромбоцитів та активує каскад зсідання крові. Ці ефекти мають особливе значення у жінок, які проходять лікування безпліддя за допомогою ДРТ, оскільки у цієї категорії пацієнток ризик тромботичних ускладнень є значно вищим порівняно із загальною популяцією.

Фолати необхідні не лише для нормального перебігу вагітності, а й для повноцінного розвитку плода. Процеси закладання й диференціювання органів і систем плода є фолат-залежними і відбуваються протягом усього періоду внутрішньоутробного розвитку. Саме тому фолатна профілактика вроджених вад розвитку має починатися ще на етапі планування вагітності та тривати щонайменше до кінця I триместру гестації. Преконцепційна фолієва профілактика входить до переліку базових рекомендацій Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ) для зниження частоти перинатальних ускладнень. Національні керівництва та протоколи також наголошують на необхідності застосування фолатних комплексів у прегравідарному періоді й у I триместрі вагітності для профілактики дефектів нервової трубки.

Для підтримки оптимального фолатного статусу під час вагітності доцільно застосовувати комбіновані вітамінно-мінеральні комплекси, які містять фізіологічні дози фолатів у формі 5-МТГФ (метафолін) та фолієвої кислоти. Такий підхід забезпечує індивідуально адекватний статус незалежно від активності ферментів фолатного циклу. Крім фолатів для повноцінного метилювання та синтезу ДНК необхідні й інші нутрієнти – донори метильних груп: холін, бетаїн, вітаміни В₂, В₆, В₁₂. Холін (рекомендована доза для вагітних – 450 мг/добу) не тільки бере участь у метилюванні, а й сприяє формуванню нейрональних мембран і мієлінізації нервових волокон, програмуючи оптимальний розвиток мозку дитини. Очікується, що найближчим часом холін поряд із фолієвою кислотою буде включений широко до рекомендацій із прегравідарної підготовки та ведення вагітності.

Серед сучасних вітамінних комплексів для вагітних на особливу увагу заслуговують Фемібіон^® 1 і Фемібіон^® 2, до складу яких входять метафолін (кальцієва сіль L‑5-МТГФ), фолієва кислота, холін, інозитол, лютеїн та інші есенціальні нутрієнти. Комбінація 5-МТГФ (208 мкг) і фолієвої кислоти (200 мкг) забезпечує фізіологічну дозу фолатів (400 мкг) відповідно до рекомендацій ВООЗ. За наявності генетично зумовленого дефіциту ферментів фолатного циклу відбувається переважне надходження активного 5-МТГФ із меншою залежністю від ендогенного метаболізму фолієвої кислоти.

Таким чином, призначення вітамінно-мінеральних комплексів із фізіологічними дозами фолатів у формі 5-МТГФ і фолієвої кислоти на етапі преконцепційної підготовки та протягом вагітності є патогенетично обґрунтованим і клінічно доцільним. Такий підхід дозволяє уникнути небажаних ефектів надлишку неметаболізованої фолієвої кислоти та оптимізувати формування епігенетичного профілю плода.

Підготувала Анна Сочнєва

Стаття підготовлена за підтримки компанії «Д-р Редді’с Лабораторіз» для надання професійної інформації спеціалістам у сфері охорони здоров’я. Містить інформацію про дієтичні добавки, яка надана також у супутньому рекламному блоці.

FEM-15.05.2024-Rx2-8.1, ч. 1.

Тематичний номер «Акушерство. Гінекологія. Репродуктологія» № 4 (60) 2024 р.

Номер: Тематичний номер «Акушерство. Гінекологія. Репродуктологія» № 4 (60) 2024 р.