22 березня, 2025
Порушення сну та жіноче безпліддя: систематичний огляд
Останніми роками рівень жіночого безпліддя зріс майже на 15% у всьому світі. Найпоширенішими його факторами ризику є цукровий діабет, захворювання щитоподібної залози, синдром полікістозних яєчників (СПКЯ), недостатня/надлишкова маса тіла та літній вік батька й матері. Сон пов’язаний з багатьма фізіологічними процесами в організмі, а його порушення – із хронічними захворюваннями та станами, які можуть бути факторами ризику жіночого безпліддя, що свідчить про потенційний зв’язок між сном і жіночим репродуктивним здоров’ям. Ризик розвитку розладів сну змінюється на кожному етапі життєвого циклу жінки – від менструації, вагітності до менопаузи. Ці розлади впливають на емоційне й фізичне здоров’я жінки, регуляцію гормонів і навіть наслідки вагітності. Дедалі більше доказів свідчать про те, що гормональна регуляція репродуктивних процесів пов’язана з віссю «гіпоталамус – гіпофіз – гонади» (ГГГ), яка відповідає за циркадні ритми. Депривація сну може порушити цю ритмічність, що спричиняє гормональний дисбаланс і негативно впливає на фертильність жінок. Останніми дослідженнями доведено значний зв’язок між порушеннями сну та жіночим безпліддям, що дозволяє розглядати сон як один із ключових факторів репродуктивного здоров’я.
Мета цього огляду – дослідити зв’язок між порушеннями сну, режимом сну та жіночим безпліддям; оцінити причини і запропонувати кращі стратегії лікування порушень сну в безплідних жінок; переглянути потенційні механізми, що лежать в основі зв’язку між порушеннями сну й жіночим безпліддям.
Оцінювання сну
Недостатня тривалість і низька якість сну є найпоширенішими проявами дисомнії й оцінюються багатьма інструментами вимірювання.
Для об’єктивної оцінки використовують полісомнографію (ПСГ), поліграфію та актиграфію. ПСГ вважається золотим стандартом для вимірювання якості та кількості сну й регулярно використовується для діагностики пов’язаних зі сном рухових розладів, розладів дихання, як-от обструктивне апное уві сні (ОАС). Однак через високу вартість і незручності клінічне використання ПСГ обмежене. Актиграфія – доступніший спосіб аналізу структури сну та рухів протягом тривалого періоду. У представленому огляді сон оцінювався за допомогою наручних актиграфів або портативних моніторів сну III типу. Суб’єктивна оцінка сну включає опитувальники та щоденники, які ведуть пацієнтки.
Порушення сну та безпліддя в жінок репродуктивного віку
Безплідні жінки мають гіршу якість сну та більше вечірніх хронотипів порівняно із фертильними. В жінок із розладами сну ймовірність розвитку безпліддя є у 3,7 раза вищою, ніж у жінок без розладів сну. Під час проведення подальших перехресних досліджень з використанням великих вибірок жінок репродуктивного віку в США та Китаї проаналізували зв’язок між тривалістю сну та жіночим безпліддям. U‑подібний зв’язок між тривалістю сну та ймовірністю зачаття спостерігався як у США (National Health Interview Survey, NHIS), так і в Китаї (China Health and Nutrition Survey, CHNS), відзначаючи критичний поріг сну в 7 год/добу, за межами якого будь-яке відхилення (довше чи коротше) пов’язувалося з підвищеною імовірністю зачаття. В іншому дослідженні, проведеному за участю жінок із США (National Health and Nutrition Examination Survey, NHANES), було виявлено, що тривалість сну 8,5 год/добу має значно менший ризик безпліддя, що також відповідає U‑подібній моделі. Жінки зі здоровим і регулярним сном мали найменший ризик розвитку безпліддя.
Інше дослідження 6873 жінок перед зачаттям у Північній Америці, яке проспективно оцінювало час до вагітності (ЧДВ) і режим сну, продемонструвало, що порушення сну та коротша його тривалість (<6 год/добу) пов’язувалися з помірно зниженою фертильністю. U‑подібний зв’язок також спостерігався в цьому випробуванні під час стратифікації якості сну: жінки з більшою тривалістю сну (≥9 год/добу) мали меншу фертильність. Схоже проспективне когортне дослідження показало, що для жінок зі втратою вагітності в анамнезі тривалість сну ≥9 год (порівняно із 7-8 год/добу) пов’язувалася із тривалішим ЧДВ.
Порушення сну в жінок під час лікування безпліддя
Порушення сну є поширеними серед жінок, які лікуються від безпліддя, про що свідчить погана якість сну в 24,1-57% пацієнток із безпліддям і тривалість сну <7 год під час екстракорпорального запліднення (ЕКЗ) або інтрацитоплазматичної ін’єкції сперматозоїдів (ІКСІ) у 42-69% хворих. Розлади сну не лише погіршують якість життя таких пацієнток, а й можуть пов’язуватися з поганими результатами репродуктивного лікування.
Q. Y. Yao та співавт. дослідили вибірку з 1276 жінок, які отримували ЕКЗ/ІКСІ, та повідомили, що кількість зрілих ооцитів і якісних ембріонів є меншою в пацієнток, яким було складно заснути >3 р/тиж, порівняно із жінками без таких проблем. Окрім того, в жінок із поганою якістю сну нижчою була і частота запліднення, а Z. Liu та співавт. повідомили, що низька якість сну значною мірою пов’язана з нижчими показниками клінічної вагітності й живонародження в когортному дослідженні 3183 безплідних жінок, котрі проходили свій перший цикл ЕКЗ.
Q. Y. Yao та співавт. повідомили, що жінки із тривалістю сну <7 год продемонстрували зменшення кількості зрілих ооцитів порівняно з тими, хто спав 7-8 год уночі. Слід зауважити, що занадто тривалий сон теж може бути шкідливим. Дослідження 656 жінок, які проходили процедуру ЕКЗ, показало, що 7-8 год сну є оптимальними, а частота настання вагітності знижується як для коротшої (4-6 год), так і для довшої (9-11 год) тривалості сну. Схожий висновок зробили Q. Y. Yao та співавт.; дослідники помітили, що жінки зі значно більшою тривалістю сну (9-10 год) мали меншу ймовірність завагітніти, особливо серед жінок віком <30 років.
ОАС і жіноче безпліддя
Розлади дихання уві сні, як-от ОАС, є поширенішими в жінок із проблемами фертильності. Попередні дослідження здебільшого зосереджувалися на зв’язку між ОАС і СПКЯ. За даними Eisenberg і співавт., ОАС у ≈4 рази частіше зустрічається серед жінок репродуктивного віку із СПКЯ.
ОАС потенційно підвищує ризик метаболічних аномалій гліколіпідів, а також загострює інсулінорезистентність у пацієнток із СПКЯ. Попередні дослідження показали ймовірний зв’язок між підвищеною частотою ОАС у хворих із СПКЯ та такими факторами, як ожиріння, збільшення окружності талії, гіперандрогенемія. За даними Yang і співавт., виявлено, що підвищений індекс маси тіла (ІМТ) значно збільшує частоту та тяжкість ОАС при СПКЯ; після кореляції ІМТ імовірність порушення дихання уві сні в пацієнток із СПКЯ все ще була вищою, ніж у загальній контрольній групі.
ОАС пов’язано з різними відхиленнями в репродуктивному ендокринному метаболізмі, крім того, чинить несприятливий вплив на лікування безпліддя. Тяжкість апное чи гіпопное уві сні й подальша гіпоксія пропорційно пов’язувалися з нижчими рівнями лютеїнізувального і фолікулостимулювального гормонів, потенційно посилюючи гормональну дисфункцію та порушення менструального циклу в пацієнток із СПКЯ.
Отже, серед жінок репродуктивного віку зв’язок між тривалістю сну та жіночим безпліддям виявляється нелінійним і відповідає U‑подібній моделі; надмірна тривалість сну може пов’язуватися зі зниженою здатністю до запліднення та вищим ризиком безпліддя. Дослідження результатів сну та ЕКЗ/ІКСІ зосереджувалися здебільшого на характеристиках лікування безпліддя, як-от кількість отриманих ооцитів, ембріони хорошої якості та показники фертильності. Було виявлено, що розлади дихання уві сні є поширеними серед безплідних пацієнток із СПКЯ, порушенням регуляції рівня статевих гормонів і негативно пов’язані з фертильністю, клінічною вагітністю та рівнем живонароджуваності.
Причини та лікування порушення сну в безплідних жінок
Депресія, стрес і тривога
Дослідженнями встановлено, що порушення сну в безплідних жінок часто пов’язані з проблемами психічного здоров’я. Наприклад, Huang і співавт. повідомили, що 42,9% жінок, які проходять процедуру ЕКЗ, страждають через тривогу, тоді як 30% – через депресію. Крім того, Lin і співавт. помітили, що порушення сну значною мірою сприяло психологічному стресу під час процесів ЕКЗ. Страх перед лікуванням безпліддя, соціокультурний тиск і стрес через безпліддя можуть посилити ці проблеми.
Ожиріння, ОАС, СПКЯ
Ожиріння та ОАС визнано факторами ризику СПКЯ. Гіперандрогенемія також є характерною ознакою пацієнток із СПКЯ та може сприяти розвитку ОАС, порушуючи механізм контролю вентиляції.
СПКЯ пов’язаний із підвищеною денною сонливістю, короткою тривалістю сну (<6 год), безсонням, звичним хропінням і розладами дихання уві сні, що свідчить про потенційний зв’язок між ожирінням, ОАС, СПКЯ, крім того, може зумовити дисфункцію сну. Скринінг на ОАС слід розглядати як рутинну оцінку при СПКЯ, особливо в безплідних пацієнток, які розглядають застосування допоміжних репродуктивних технологій. Для покращення якості сну та зниження репродуктивних і серцево-судинних ризиків у хворих із СПКЯ та ОАС рекомендовано контроль маси тіла й призначення CPAP-терапії (апарат, який створює постійний позитивний тиск у дихальних шляхах).
Циркадна дисритмія
Фізіологічні та поведінкові процеси в організмі людини регулюються супрахіазматичними ядрами (СХЯ), а автономні коливання метаболізму, рівня гормонів у сироватці крові, експресії генів і активності з приблизно 24-годинним періодом позначаються терміном «циркадний ритм». У ссавців циркадний ритм організму регулюється генами годинникової системи, які можуть контролювати поведінку, харчування та розмноження за допомогою нейромедіаторів і гормонів. Гени циркадного годинника також експресуються в тканинах гіпофіза, яєчників, матки та яйцепроводу, які можуть регулювати й координувати час репродуктивних подій. Годинникові гени ритмічно експресуються в яєчнику під впливом гонадотропінів. Ці ритми можуть регулювати ріст фолікулів, диференціацію та овуляцію. Циркадні годинники в матці та яйцепроводі сприяють імплантації, розвитку ембріона та пологам.
Годинникові системи
Молекулярні основи циркадної регуляції
Ритмічна петля зворотного зв’язку транскрипції та трансляції утворює систему циркадного годинника, а основними активаторами транскрипції є білки BMAL1 (Brain and Muscle ARNT‑like 1) і CLOCK (Circadian Locomotor Output Cycles Kaput), які утворюють гетеродимери, та контролюють власну експресію через тонкий баланс процесів активації, а також пригнічення.
Гени годинника та розмноження
Функції гена годинника поширюються на тканини яєчників, впливаючи на циклічне вироблення репродуктивних гормонів і відображаючи двоспрямовану взаємодію між циркадною регуляцією та фертильністю, опосередковану віссю ГГГ.
Циркадна медицина – це стратегія лікування захворювань, заснована на природних циркадних циклах організму, що дозволяє зменшити порушення фертильності, спричинене СПКЯ. Було помічено, що світлотерапія полегшує тривогу в пацієнток із передменструальним дисфоричним розладом, а світлова модуляція може відновити циркадний ритм, що є потенційною стратегією лікування СПКЯ.
Мелатонін
Мелатонін виділяється шишкоподібною залозою лише вночі, регулюючи біологічні ритми через свої рецептори, розташовані в СХЯ. Його циркадна секреція має вирішальне значення для підтримання ритмічної стабільності організму, а збої можуть впливати на жіночу фертильність, дозрівання ооцитів, розвиток ембріона та запліднення.
Периферичні репродуктивні клітини, включаючи гранульозні клітини й ооцити, також виробляють мелатонін. Вищі концентрації мелатоніну виявлено у фолікулах яєчників порівняно із сироваткою периферичної крові, демонструючи 24-годинний ритм, який підвищується в міру збільшення фолікула та наближення овуляції. Було виявлено, що мелатонін – ефективний ендогенний поглинач радикалів, який має потужну антиоксидантну здатність нейтралізувати вільні радикали, як-от активні форми кисню, в гранульозних клітинах і ооцитах.
Результати декількох досліджень показали, що терапія мелатоніном може покращити результати лікування безпліддя. Початкове клінічне випробування проведено H. Tamura та співавт. Безплідним пацієнткам із поганою якістю яйцеклітин призначали таблетки мелатоніну (3 мг/день) протягом 1 міс: рівень фертильності та частота вагітності в групі мелатоніну значно підвищилися (на відміну від контрольної групи). В інших випробуваннях показано, що терапія мелатоніном здатна знизити окислювальний стрес в ооцитах шляхом збільшення концентрації мелатоніну у фолікулярній рідині, отже, збільшити кількість зрілих ооцитів, високоякісних ембріонів, що може бути корисним у лікуванні безпліддя.
У хворих із СПКЯ рівень мелатоніну у фолікулярній рідині був значно нижчим, ніж у здорових жінок. Отже, підвищений окислювальний стрес і ушкодження фолікулів зумовили фолікулярну атрезію. В рандомізованому подвійному сліпому дослідженні пацієнток із СПКЯ, які застосовували комбінацію мелатоніну й інозитолу, було показано, що добавки мелатоніну покращують якість ооцитів і ембріонів.
На додаток до репродуктивних переваг мелатонін є фармакологічним засобом для лікування безсоння, покращуючи якість сну та додатково підсилюючи потенціал у корекції безпліддя, пов’язаного зі сном. Складна взаємодія між рівнями мелатоніну, порушеннями сну та безпліддям потребує подальших досліджень.
Висновки
Цей огляд виявив потенційний зв’язок між порушеннями сну та жіночим безпліддям. Різні аспекти порушення сну, включаючи надмірну його тривалість, погану якість, пізнє лягання спати, безсоння та порушення дихання уві сні, можуть негативно вплинути на репродуктивне здоров’я жінок фертильного віку та результати лікування безпліддя. Механізми, що пов’язують порушення сну із жіночим безпліддям, є складними та ще не повністю вивчені. Циркадні ритми системи годинникових генів, дисрегуляція мелатоніну та гормонів, окислювальний стрес й імунні реакції вважаються потенційними механізмами, що пояснюють те, як порушення сну погіршує репродуктивну функцію. Клініцистам рекомендовано віддавати пріоритет лікуванню розладів сну в жінок фертильного віку як потенційній стратегії втручання.
Джерело: Li J., Huang Y., Xu S., Wang Y. Sleep disturbances and female infertility: a systematic review. BMC Womens Health. 2024 Dec 20; 24 (1): 643.
Реферативний огляд підготувала Олена Костюк
Довідка «ЗУ»
Серед препаратів мелатоніну, представлених на вітчизняному фармацевтичному ринку, в клінічній практиці добре зарекомендував себе Віта-мелатонін® від АТ «Київський вітамінний завод». Віта-мелатонін® має статус рецептурного лікарського засобу і показаний для профілактики та лікування розладів циркадного ритму «сон – неспання» при зміні часових поясів; порушеннях сну, включаючи хронічне безсоння функціонального походження, безсоння в людей літнього віку; для підвищення розумової та фізичної працездатності, полегшення стресових реакцій і депресивних станів, що мають сезонний характер. Віта-мелатонін® призначають дорослим у дозі 3 або 6 мг (1 або 2 таблетки) на добу. Таблетки слід приймати за 30 хвилин до сну щодня, бажано в один і той самий час. Курс лікування триває до відновлення фізіологічного ритму «сон – неспання», але не довше 1 місяця; також можливе застосування Віта-мелатонін® з профілактичною метою.
ⓘ