13 грудня, 2020
Спадковий ангіоневротичний набряк у практиці сімейного лікаря
Ангіоневротичний набряк (АН) – це неболісне набрякання підшкірних або підслизових тканин будь-якої ділянки тіла внаслідок підвищеної проникності судин і, відповідно, екстравазації рідини. АН здатен спричиняти клінічну симптоматику внаслідок тиску на навколишні структури, а також загрожувати життю за умови розвитку в дихальних шляхах (Hoyer C. et al., 2012).
Точний механізм підвищення проникності судин залежить від патологічного стану, що спричинив АН. Зокрема, при алергічних реакціях він є наслідком дегрануляції опасистих клітин, при лікуванні інгібіторами ангіотензинперетворювального ферменту (ІАПФ) – накопичення брадикініну, за умови спадкового АН (САН) – нестачі інгібіторів C1-естерази (С1-інгібіторів), що також підвищує рівень брадикініну. Певна частка АН є ідіопатичними (Hoyer C. et al., 2012).
САН: епідеміологія, етіопатогенез, клінічна картина
Поширеність САН становить 1:50 тис.; жінки та чоловіки страждають на це захворювання однаково часто (Hoyer C. et al., 2012). Лише в США САН щорічно виступає причиною 30 тис. госпіталізацій до відділень невідкладної допомоги (Moore G. et al., 1988).
САН поділяється на два типи: при 1 типі (85% випадків) причиною хвороби є порушення вироблення С1-інгібітора, а при 2 типі (15% випадків) – дисфункція цього білка. Успадкування обох цих типів є автосомно-домінантним, хоча 20-25% випадків є наслідками спонтанних мутацій. Описано також 3 тип, у разі котрого й рівень, і функція С1-інгібітора є нормальними, проте мутація гена ХІІ фактора згортання крові спричиняє надмірне вироблення кініну. Цей стан трапляється лише в жінок; вважається, що він зчеплений з Х‑хромосомою (Hoyer C. et al., 2012).
Симптоми САН зазвичай проявляються на першій або другій декаді життя. У 75% пацієнтів перший напад САН стається до 15 років. Хвороба триває протягом життя людини, проте з плином часу вираженість симптомів зменшується. Імовірність набряку гортані протягом життя становить близько 70%; частота смерті від цього виду набряку та пов’язаної з ним асфіксії – 15-33% (Hoyer C. et al., 2012). Якщо САН залишається недіагностованим, імовірність асфіксії зростає приблизно в 9 разів (Bork K. et al., 2012).
Нестача С1-інгібітора порушує функцію С1-естерази – першого фактора класичного шляху системи комплементу, а також кількох інших протеаз. Унаслідок цього виникає неконтрольована активація системи комплементу з вивільненням вазоактивних і хемотактичних пептидів, що призводить до підвищеної проникності судин, вазодилатації та скорочення непосмугованих м’язів судин. Ці патогенетичні ланки, своєю чергою, спричиняють гострий локалізований твердий обмежений набряк без свербежу та почервоніння. Такий набряк може виникнути в будь-якій ділянці тіла, в тому числі в стінці кишечнику чи дихальних шляхів, але найчастіше уражається обличчя (губи, повіки, язик), кінцівки та геніталії (рис. 1-3). Зазвичай набряк утримується 2-5 днів і спонтанно зникає; адреналін, стероїдні й антигістамінні препарати є неефективними (Hoyer C. et al., 2012; Bork K. et al., 2012).
Рис. 1. Пацієнтка із САН при надходженні до лікарні (А, Б) та через 8 днів після лікування (Hirose T. et al., 2017)
Рис. 2. САН у жінки 54 років: А – поза нападами; Б та В – через 2 та 6 год після початку одного нападу; Г – через приблизно 5 год після початку іншого нападу (Ebo D.G., Bridts C.H., 2012)
Рис. 3. Комп’ютерна томографія органів черевної порожнини під час нападу САН: набряк стінки кишечнику позначено стрілками, асцит – трикутниками (Hirose T. et al., 2017)
Рис. 4. Erythema marginatum при САН (Zuraw B.L., 2008)
Нападам САН часто передує продромальний період, симптомами котрого є втома, загальне нездужання, перепади настрою, біль у суглобах і м’язах, нудота, спрага чи erythema marginatum (рис. 4). Остання відсутня при САН із нормальним рівнем С1-інгібітора (Hoyer C. et al., 2012; Bork K. et al., 2006, 2012; Henao M. et al., 2016).
Причинами нападів можуть бути такі чинники, як стоматологічне та хірургічне лікування, травма, стрес або фізичне перенавантаження, інфекції, вживання алкоголю, введення анестетиків, менструація, вживання певних медикаментів (ІАПФ, естрогени). Більшість нападів є спонтанними (Hoyer C. et al., 2012; Bork K. et al., 2012).
Клінічна симптоматика АН залежить від ураженої ділянки. Досить частим явищем у разі САН є діагностичні помилки, оскільки симптоми набряку схожі на симптоми таких частіших клінічних станів, як алергія, апендицит, спазм жовчного міхура, дивертикуліт, синдром подразненого кишечнику (Hoyer C. et al., 2012).
АН слизової оболонки та стінок кишечнику призводить до компресії його просвіту, появи блювання й діареї. Екстравазація рідини в серозні оболонки може спричиняти рецидивний асцит, який минає спонтанно. У зв’язку з такими клінічними ознаками САН посідає вагоме місце в схемах диференційної діагностики рецидивного непояснюваного болю в животі (Gabos G. et al., 2017).
Діагностика САН
До встановлення діагнозу САН часто минає багато часу: за даними A. Zanichelli та співавт. (2018), тривалість діагностичної затримки становить 1,4-8,5 року від моменту появи симптомів. Слід зауважити, що в разі відсутності своєчасного правильного діагнозу таким пацієнтам можна завдати значної ятрогенної шкоди через зайві інтервенційні діагностично-лікувальні процедури (Persiani R. et al., 2006). A. Valerieva та співавт. (2018) описали клінічний випадок чоловіка, котрий страждав на болі в животі з 8 років, переніс кілька ендоскопій та ургентних хірургічних втручань із приводу цих болів. Діагноз САН у цього чоловіка було встановлено лише у віці 70 років, після того як у його онука почали з’являтися спонтанні набряки обличчя та слизової оболонки ротової порожнини, тож близьким родичам було рекомендовано пройти генетичне тестування.
Зазвичай у пацієнтів із САН має місце сімейний анамнез АН, хоча деякі носії мутації гена С1-інгібітора залишаються безсимптомними. САН слід запідозрити в разі рецидивних нападів АН. Підозру підтверджують сімейний анамнез, початок симптомів у дитячому/підлітковому віці, рецидивний біль у животі, поява набряків верхніх дихальних шляхів, відсутність відповіді на антигістамінні засоби, глюкокортикоїди й адреналін, наявність продромальних симптомів та/або відсутність кропив’янки. За наявності цих ознак слід провести визначення функції С1-інгібітора, а також білків С1Е та С4. Якщо будь-який із показників є аномально низьким, слід повторити аналіз. При САН 1 типу й концентрація, й уміст С1-інгібітора будуть низькими, натомість при САН 2 типу концентрація С1-інгібітора буде нормальною чи підвищеною, а функція – зниженою. Рівні C4 зазвичай є низькими в пацієнтів із САН обох типів. Секвенування гена SERPING1 може допомогти в деяких випадках, наприклад у разі пренатальної діагностики чи для виявлення мозаїцизму, проте біохімічне визначення рівня С1-інгібітора є ефективним і дешевшим за генетичний аналіз. Окрім того, при секвенуванні ДНК можуть бути виявлені не всі мутації (Рекомендації Світової організації алергії та Європейської асоціації алергії та клінічної імунології, 2017). Хворобу можна виявити в будь-який час, у тому числі поза нападом (Hoyer C. et al., 2012).
Повідомлено про підвищення вмісту D‑димерів під час нападів САН (Reshef А. et al., 2015), але цей показник є неспецифічним і тому не може широко використовуватися для діагностики. За умови недоступності визначення С1-інгібітора в стартовій діагностиці може допомогти визначення активованого часткового тромбопластинового часу, що при САН буде зменшеним (Bork K., Witzke G., 2016).
Диференційна діагностика САН
Важливо розрізняти САН і кропив’янку різного генезу. Крайова еритема (erythema marginatum), що іноді з’являється в продромальному періоді САН, за виглядом може нагадувати кропив’янку (рис. 4), проте в першому випадку відсутній свербіж, який дає змогу просто відрізнити ці стани. Ще одним важливим діагностичним критерієм є те, що при кропив’янці тривалість набряку становить <24 год, а при САН він може утримуватися 3-5 діб. На відміну від САН, кропив’янка відповідає на лікування антигістамінними засобами, глюкокортикоїдами й адреналіном (Valerieva A. et al., 2018).
Алергічний АН проявляється почервонінням шкіри та кропив’янкою (70% випадків), бронхоспазмом (40%), серцево-судинними розладами від гіпотензії до зупинки серця (75%). Для підтвердження діагнозу алергічного АН застосовується визначення триптази опасистих клітин у сироватці крові.
Якщо рівень підвищений, доцільним є проведення прик-тестів і визначення специфічних імуноглобулінів E. Діагноз ідіопатичного АН встановлюється шляхом виключення інших причин АН. Ангіонабряк унаслідок прийому ІАПФ виникає в 0,1-0,5% пацієнтів, які приймають ці препарати; діагностика передбачає ретельний збір медичного анамнезу. У таких хворих набряк зазвичай уражає губи та ротову порожнину, рівні С3 та С4 є нормальними, а випадки АН у родині відсутні (Hoyer C. et al., 2012).
Лікування САН
Оскільки САН є генетично детермінованим захворюванням, етіотропне лікування відсутнє. Терапевтичні стратегії при САН фокусуються на усуненні та профілактиці нападів, зменшенні захворюваності та смертності, покращенні якості життя. Існує два основні підходи до терапії: лікування гострих нападів на вимогу та профілактична терапія (Longhurst H., Bork K., 2019).
Лікування гострих нападів САН передбачає швидку інтубацію чи навіть невідкладну трахеостомію в разі ураження дихальних шляхів. Для профілактики застосовується концентрат С1-інгібітора (Hoyer C. et al., 2012). Такий концентрат виконує функції власного відсутнього чи дисфункціонального білка-інгібітора, регулюючи продукцію брадикініну. Концентрат С1-інгібітора може застосовуватися не лише для профілактики, а й для зняття гострих нападів САН (Craig T. J. et al., 2009; Zuraw B. I. et al., 2010; Riedl M. A. et al., 2014), у тому числі у вагітних (Betschel S. et al., 2019).
Превентивне лікування САН включає короткотермінову та довготермінову профілактику. Короткотермінова профілактика призначається пацієнтам із САН перед ситуаціями, здатними спричинити напад хвороби, зокрема хірургічними, стоматологічними й іншими інвазивними втручаннями (Maurer М. et al., 2018). У цих випадках концентрат С1-інгібітора є ефективним засобом і добре переноситься (Bork К. et al., 2011). Довготермінова профілактика спрямована на зниження частоти та тяжкості нападів САН. Потреба в довготерміновій профілактиці є індивідуальною й залежить від таких чинників, як частота та тяжкість нападів, локалізація набряку, наявність коморбідних станів, можливість їх контролювати за допомогою терапії на вимогу (Longhurst H., Zinser E., 2017). У пацієнтів, які підлягають довготерміновій профілактиці, варто проводити регулярний моніторинг ефективності та переносимості лікування (Maurer М. et al., 2018). При САН із нормальним умістом С1-інгібітора також призначається концентрат С1-інгібітора (Bork К. et al., 2017, 2018; Bafunno V. et al., 2018).
Оскільки для лікування САН надзвичайно важливим є якомога швидше введення препарату, Світова організація алергії рекомендує навчати пацієнтів і членів їхніх сімей самостійно вводити необхідні ліки (Maurer М. et al., 2018), бо лікування в медичному закладі супроводжується певною затримкою в часі, що може бути фатальною в разі набряку гортані (Longhurst H. et al., 2010). Самостійне введення концентрату С1-інгібітора покращує якість життя та підвищує незалежність пацієнта, зменшує страх перед нападами, дає змогу власноруч контролювати хворобу та відновити працездатність і особисте життя (Longhurst H. et al., 2010; Bygum A. et al., 2009).
Висновки
- САН – рідкісне генетичне захворювання, що характеризується суттєвим погіршенням якості життя, значною кількістю діагностичних помилок і потенційною затримкою встановлення правильного діагнозу, високим ризиком смерті від асфіксії.
- САН слід запідозрити в пацієнтів із рецидивним АН без кропив’янки чи в осіб із рецидивним болем у животі без виявленої іншої причини, особливо за наявності сімейного анамнезу.
- Для діагностики САН необхідно визначати рівень білка комплементу С4, а також рівень і функцію С1-інгібітора.
- Ключовими моментами диференційної діагностики є наявність сімейного анамнезу, значна тривалість набряку, відсутність свербежу, клінічної відповіді на антигістамінні препарати та глюкокортикоїди, низький рівень білка С4 та/або низький рівень С1-інгібітора.
- Універсальним засобом, який застосовують як для лікування гострих набряків САН, так і для коротко- та довготермінової профілактики, є плазмовий концентрат С1-інгібітора.
Довідка «ЗУ»
На фармацевтичному ринку України концентрат С1-інгібітора представлений препаратом Сінрайз («Такеда», Японія). Донедавна Сінрайз був єдиним у світі препаратом С1-інгібітора, ліцензованим для довготермінової профілактики. Сінрайз може застосовуватися й для короткотермінової профілактики, а також на вимогу для зняття нападів САН у гострому періоді. За рішенням закріпленого лікаря можна розглянути застосування в домашніх умовах концентрату С1-інгібітора для внутрішньовенного введення Сінрайз за умови забезпечення відповідної підготовки з проведення маніпуляції пацієнта або осіб, які доглядають за ним, і здійснення періодичного контролю застосування цього лікарського засобу (Longhurst H., Bork K., 2019).
Підготувала Лариса Стрільчук
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 21 (490), 2020 р.