21 березня, 2025

Рекомендації щодо використання кортикостероїдів при сепсисі, гострому респіраторному дистрес-синдромі та негоспітальній пневмонії: фокусне оновлення 2024 року

Автори:

D. Chaudhuri, A. M. Nei, B. Rochwerg та ін.

Порушена регуляція запальної відповіді є поширеним станом у тяжкохворих пацієнтів, які потребують госпіталізації. Кортикостероїди в цій ситуації вважаються корисними через їхні широкі протизапальні механізми. У 2008 році багатопрофільна цільова група міжнародних експертів зі членів Товариства реаніматології (Society of Critical Care Medicine, SCCM) та Європейського товариства інтенсивної терапії (European Society of Intensive Care Medicine, ESICM) запровадила термін «кортикостероїдна недостатність, пов’язана із критичними захворюваннями» (CIRCI). CIRCI – це стан системного запалення з пов’язаною дисрегуляцією осі «гіпоталамус – гіпофіз – надниркові залози», зміненим метаболізмом кортизолу та резистентністю тканин до глюкокортикоїдів. У 2017 році ця робоча група надала оновлені рекомендації щодо діагностики CIRCI та лікування 8 клінічних станів, пов’язаних із нею. Оскільки згодом були опубліковані нові дослідження, під час проведення яких вивчали використання кортикостероїдів у тяжкохворих, виникла потреба оновити рекомендації. До складу комісії, що складалася з 22 осіб, увійшли різні представники медицини, включно з дорослими та дитячими реаніматологами, пульмонологами, ендокринологами, медичними сестрами, фармацевтами та клініцистами-методистами. Після розробки 5 запитань щодо популяції, втручання, контролю та результатів (метод PICO) експерти виконали систематичні огляди, щоб визначити найкращі доступні докази щодо кожного запитання. У відповідь на 5 запитань PICO комісія випустила 4 рекомендації стосовно використання кортикостероїдів у пацієнтів із сепсисом, гострим респіраторним дистрес-синдромом (ГРДС) і негоспітальною пневмонією (НП).

Кортикостероїди в разі сепсису та септичного шоку

Обґрунтування

▶ Резюме доказів. Загалом у 46 рандомізованих контрольованих дослідженнях (РКД) порівнювали кортикостероїди із плацебо або стандартним лікуванням пацієнтів із сепсисом чи септичним шоком. Загалом 7 досліджень включали хворих із сепсисом, 5 випробувань – пацієнтів із НП та сепсисом, ще 4 дослідження – хворих із ГРДС і сепсисом, а решта – пацієнтів із септичним шоком. У 6 випробуваннях досліджували педіатричних пацієнтів, 1 включало дорослих і дітей, тоді як решта – лише дорослих. Дослідження відрізнялися за типом кортикостероїду, дозуванням і тривалістю терапії. Застосування кортикостероїдів може зменшити госпітальну / довгострокову смертність (від 60 днів до 1 року) (відносний ризик (ВР) 0,94; 95% довірчий інтервал (ДІ) 0,89-1,00; низька достовірність доказів), отже, ймовірно, зменшує смертність у відділенні інтенсивної терапії / короткострокову смертність (14-30 днів) (ВР 0,93; 95% ДІ 0,88-0,98; помірна достовірність доказів) у пацієнтів із сепсисом або септичним шоком. Аналіз підгруп залежно від типу кортикостероїдів, тривалості терапії або дози не виявив достовірних відмінностей. Кортикостероїди можуть скоротити тривалість перебування у відділенні інтенсивної терапії (різниця середніх (MD) на 0,60 дня менше; 95% ДІ від 1,48 дня менше до 0,27 дня більше, низька достовірність) і в лікарні (MD на 0,74 дня менше; 95% ДІ від 2,06 дня менше до 0,57 дня більше, низька достовірність). Застосування кортикостероїдів може посилити нервово-м’язову слабкість (низька достовірність), ймовірно, і гіпернатріємію (помірна достовірність) та гіперглікемію (помірна достовірність), а також може зменшити нейропсихіатричні ефекти (низька достовірність). Існує невизначений вплив на шлунково-кишкові кровотечі, суперінфекцію, інсульт та інфаркт міокарда. Застосування кортикостероїдів зумовлює вищі показники подолання шоку (ВР 1,24; 95% ДІ 1,11-1,38; висока достовірність) та зменшення дисфункції органів (MD на 1,41 бала нижча оцінка послідовної оцінки органної недостатності; 95% ДІ від 0,96 бала нижче до 1,87 бала нижче; висока достовірність) у 7-денний період.

◆ Доказове обґрунтування рекомендацій. Комісія дійшла згоди стосовно того, що кортикостероїди надають незначний або помірний бажаний ефект, особливо в пацієнтів із септичним шоком. Незважаючи на те що показник ефективності для коротко- та довгострокової смертності не був таким значним, як для НП або ГРДС, зменшення дисфункції органів і реверсія шоку мають важливі наслідки з погляду використання ресурсів лікарні. Крім того, з огляду на високу поширеність і смертність через септичний шок у всьому світі навіть менший відносний ефект може перетворитися на значні абсолютні ефекти. Очікується, що небажані ефекти через застосування кортикостероїдів будуть незначними. Побічні ефекти, як-от нервово-м’язова слабкість, гіпернатріємія та гіперглікемія, визначені різними дослідженнями, тому їхній справжній вплив на пацієнтів незрозумілий (особливо довгостроковий). Кортикостероїди недорогі; якщо їхнє використання зумовить зменшення потреби в підтримці органів і скорочення тривалості перебування в лікарні, це стане важливим фактором для зниження витрат на лікування за сепсису.

■ Особливі міркування. В настанові SCCM/ESICM (2017) рекомендовано використання кортикостероїдів у пацієнтів із септичним шоком, які не реагують на введення рідини та вазопресорну терапію в середніх і високих дозах. При розробці оновлених рекомендацій комісія вирішила, що докази свідчать про користь кортикостероїдів у хворих із септичним шоком, яким потрібні вазопресорні препарати, незалежно від дози. Аналіз підгруп, що враховує сучасні дослідження порівняно з історичними, в яких використовувалося понад 400 мг/день еквівалента гідрокортизону протягом <3 днів, не підтверджує використання цієї високої дози / короткотривалого режиму з огляду на ризик побічних ефектів, обґрунтовуючи в такий спосіб думку експертів проти використання таких схем.

Рекомендації щодо застосування кортикостероїдів за сепсису не можна поширити на дітей, оскільки проведено мало досліджень у педіатричній популяції. Незважаючи на те що комісія не надала конкретних рекомендацій щодо застосування кортикостероїдів у разі сепсису без шоку, якщо в пацієнтів є сепсис і тяжка НП чи сепсис із ГРДС, пропонується вводити кортикостероїди відповідно до рекомендації. На основі наявних даних комісія не рекомендує конкретний кортикостероїд або режим дозування. Найпоширенішими дозами, які використовували в дослідженнях у пацієнтів із септичним шоком, є внутрішньовенне введення гідрокортизону 200-300 мг/добу, розподілене на декілька прийомів або у вигляді безперервної інфузії протягом 5-7 днів, з поступовим зниженням дози або без нього. Деякі дослідження включали флудрокортизон 50 мкг ентерально щодня на додаток до гідрокортизону. Метааналіз РКД із застосуванням низьких доз гідрокортизону в дорослих пацієнтів із септичним шоком свідчить про перевагу щодо смертності при застосуванні схем, які поєднували флудрокортизон із гідрокортизоном, а не лише гідрокортизон. Аналіз не продемонстрував впливу на результат потужності мінералокортикоїдів, тому не розроблено конкретних рекомендацій щодо використання флудрокортизону.

Кортикостероїди за ГРДС

Обґрунтування

▶ Резюме доказів. У 18 РКД порівнювали кортикостероїди із плацебо чи стандартним лікуванням у госпіталізованих дорослих пацієнтів із ГРДС. 12 (67%) РКД включали пацієнтів за критеріями Американо-Європейської консенсусної конференції або Берлінської конференції щодо ГРДС, а 6 (33%) – хворих із COVID‑19. Дослідження відрізнялися за типом використовуваного кортикостероїду, часом початку введення, дозуванням і тривалістю терапії. Застосування кортикостероїдів, імовірно, знижує 28-денну смертність у тяжкохворих пацієнтів із ГРДС (ВР 0,82; 95% ДІ 0,72-0,95; помірна достовірність). Підгруповий аналіз на основі статусу COVID‑19, типу кортикостероїду, дозування та часу початку введення не продемонстрував жодних достовірних ефектів цих змінних. Пацієнти, які отримували триваліший курс кортикостероїдів (>7 днів), мали вищі показники виживання, ніж ті, хто мав нетривалий курс (≤7 днів) (p=0,04 для підгрупової взаємодії; помірна достовірність). Застосування кортикостероїдів може зумовити меншу кількість днів штучної вентиляції легень (ШВЛ) (низька достовірність) і скорочення терміну перебування в лікарні (низька достовірність). Кортикостероїди чинили невизначений вплив на тривалість перебування у відділенні інтенсивної терапії (дуже низька достовірність), нервово-м’язову слабкість (дуже низька достовірність) і шлунково-кишкову кровотечу (низька достовірність). Ймовірно, кортикостероїди можуть спричиняти гіперглікемію (ВР 1,11; 95% ДІ 1,01-1,23; помірна достовірність).

◆ Доказове обґрунтування рекомендацій. Комісія вирішила, що кортикостероїди надають помірні бажані ефекти при ГРДС, здебільшого завдяки помірним доказам того, що кортикостероїди знижують смертність, а також низьким доказам того, що вони зменшують тривалість перебування в лікарні та тривалість ШВЛ. Невизначеність зумовлювалася тим, що декілька невеликих позитивних досліджень мали великий внесок у загальний позитивний ефект кортикостероїдів, а також відсутністю даних про віддалені результати, крім того, тим, що в половини залучених пацієнтів спостерігався ГРДС унаслідок COVID‑19. Побічні ефекти короткочасного застосування кортикостероїдів залишаються здебільшого невідомими та потребують подальшого вивчення. Хоча кортикостероїди, ймовірно, посилюють гіперглікемію, це було неоднаково визначено в різних дослідженнях. Такий побічний ефект можна короткочасно контролювати за допомогою фармакотерапії, а довгострокові наслідки гіперглікемії залишаються невизначеними. Крім того, вплив кортикостероїдів на шлунково-кишкові кровотечі, нервово-м’язову слабкість, вторинні інфекції та нейропсихіатричні прояви залишається незрозумілим. Загалом комісія визнала, що баланс сприятливих і несприятливих ефектів свідчить на користь використання кортикостероїдів при ГРДС. Не було проведено досліджень, які б вивчали економічну ефективність кортикостероїдів за ГРДС. Комісія припускає, що можлива короткострокова економія витрат з огляду на зменшення тривалості ШВЛ, але можливі й потенційні довгострокові витрати з огляду на потенційне збільшення нервово-м’язової слабкості й інші небажані ефекти кортикостероїдів.

■ Особливі міркування. Як і у випадку із сепсисом, рекомендації щодо застосування кортикостероїдів за ГРДС не мають точного узагальнення для дітей, оскільки для цієї популяції не було доступних РКД. У SCCM/ESICM (2017) рекомендували призначати метилпреднізолон у дозі 1 мг/кг/добу протягом 14 днів після встановлення діагнозу середнього та тяжкого ГРДС (співвідношення PaO₂/FiO₂ <200). В нових рекомендаціях на основі об’єднаних оцінок, які також включали пацієнтів із ГРДС при COVID‑19, комісія вирішила видалити кваліфікатор на основі співвідношення PaO₂/FiO₂. Крім того, оновлений аналіз не продемонстрував диференційованого ефекту на основі часу, типу або дозування кортикостероїдів (включаючи прямі порівняння один до одного). Саме тому не було розроблено рекомендацій щодо конкретних молекул кортикостероїдів (метилпреднізолон або інші). Спосіб введення (переривчастий чи безперервний) включили до режиму дозування кортикостероїдів, але він не розглядався детальніше через малий розмір вибірки пацієнтів, які отримували безперервне втручання. Комісія визнала, що стратегії ступінчастого дозування є прийнятними, а конкретний вибір краще залишити на розсуд клініциста в очікуванні додаткових даних. Схеми дозування варіюються від 40 до 2 мг/кг/добу внутрішньовенно в еквіваленті метилпреднізолону із загальною тривалістю від 7 до 30 днів. Метилпреднізолон, дексаметазон і гідрокортизон із флудрокортизоном або без нього є найпоширенішими молекулами кортикостероїдів, які вивчалися в РКД.

Кортикостероїди за НП

Обґрунтування

▶ Резюме доказів. У 18 РКД вводили кортикостероїди дорослим госпіталізованим пацієнтам із підозрюваною або ймовірною бактеріальною НП. НП класифікували як тяжку, якщо ≥50% учасників дослідження мали тяжку пневмонію чи якщо більшість хворих були госпіталізовані до відділення інтенсивної терапії під час рандомізації або потребували безперервної внутрішньовенної вазопресорної терапії. Загалом у 10 дослідженнях НП класифікувалася як тяжка, а у 8 випробуваннях – як менш тяжка.

В пацієнтів із тяжкою НП кортикостероїди, ймовірно, знижують лікарняну смертність (ВР 0,62; 95% ДІ 0,45-0,85; помірна достовірність доказів), проте ефект не спостерігається за менш тяжкої НП (ВР 1,08; 95% ДІ 0,83-1,42; низька достовірність доказів). У всіх госпіталізованих хворих із НП (тяжкою і менш тяжкою) кортикостероїди, ймовірно, зменшують потребу в інвазивній ШВЛ (помірна достовірність) і скорочують тривалість реанімації (низька достовірність), а також перебування в лікарні (низька достовірність). У всіх пацієнтів, госпіталізованих із НП, кортикостероїди, ймовірно, підвищують ризик гіперглікемії (помірна достовірність), можуть збільшити ризик вторинних інфекцій (низька достовірність), але чинять невизначений вплив на шлунково-кишкову кровотечу (низька достовірність).

◆ Доказове обґрунтування рекомендацій. Панель експертів дійшла загальної згоди щодо достовірної користі від використання кортикостероїдів у пацієнтів із тяжкою НП і меншої користі за менш тяжкого перебігу НП. З огляду на це комісія вирішила надати окремі рекомендації для тяжкої та нетяжкої НП. Очікується, що небажані ефекти будуть незначними залежно від тяжкості захворювання. Хоча гіперглікемія посилювалася під час застосування кортикостероїдів, через різні методи визначення в дослідженнях вплив цього ефекту на пацієнта незрозумілий. Незважаючи на збільшення кількості вторинних інфекцій, комісію переконала відсутність негативного впливу на клінічні результати, як-от дні без ШВЛ або тривалість перебування в стаціонарі. Як і у випадку з попередніми рекомендаціями, залишається невизначеність через відсутність систематичної оцінки побічних ефектів і ризику посилення несприятливих ефектів, яких не було в РКД. Загалом комісія вважає, що баланс корисних і небажаних ефектів сприяє призначенню кортикостероїдів хворим із тяжчою НП, але він є невизначеним щодо пацієнтів із менш тяжким перебігом НП. Таке рішення також було частково обумовлено нещодавньою публікацією випробування CAPE COD – найбільшого РКД на цю тему, яке включало ≈35% пацієнтів у підгрупі тяжкої НП, а також продемонструвало значну користь щодо смертності при застосуванні кортикостероїдів.

■ Особливі міркування. Як і у випадку із сепсисом та ГРДС, комісія не змогла зробити жодних заяв щодо використання кортикостероїдів за НП у дітей через відсутність РКД на цю тему. Рекомендації щодо бактеріальної НП не потребують мікробіологічного підтвердження, а стосуються пацієнтів, у яких є серйозна клінічна підозра на бактеріальну пневмонію, котрі лікуються антибіотиками емпірично. Крім того, в усьому світі НП має різну мікробіологію, тому невідомо, чи можна узагальнити ефекти кортикостероїдів на інші етіології НП.

2017 року експерти SCCM/ESICM рекомендували кортикостероїди протягом 5-7 днів у добовій дозі <400 мг гідрокортизону чи еквівалента внутрішньовенно. Наявні дані не продемонстрували диференційованого ефекту на основі тривалості застосування кортикостероїду та показали можливі відмінності впливу різних молекул кортикостероїдів на смертність, однак цей аналіз включав як тяжку, так і нетяжку НП. В оновленій рекомендації визнано, що стратегії ступінчастого дозування є прийнятними для лікування тяжкої НП і залишаються на розсуд клініцистів в очікуванні на додаткові дані. Типові дози коливаються від 40 до 80 мг/добу внутрішньовенно в еквіваленті метилпреднізолону протягом 5-7 днів, причому 1 дослідження включало тривале зниження дози протягом 20 днів, а інше (за клінічними критеріями) – протягом 8 або 14 днів (фактична медіана тривалості терапії – 5 днів). Приклади схем дозування кортикостероїдів для лікування тяжкої НП, що використовувалися в РКД, наведено в таблиці 2.

Таблиця 2. Режими дозування кортикостероїдів
Захворювання, стан	Найвивченіші режими дозування
Септичний шок	Гідрокортизон 200 мг внутрішньовенно на день (безперервна інфузія чи кожні 6 год) з або без флудрокортизону 50 мкг ентерально щодня протягом 7 днів чи до виписки з відділення інтенсивної терапії^а
ГРДС	Ранній ГРДС (протягом 24 год). Дексаметазон 20 мг внутрішньовенно щодня протягом 5 днів, потім – 10 мг внутрішньовенно щодня протягом 5 днів до екстубації. Ранній ГРДС (протягом 72 год). Метилпреднізолон 1 мг/кг внутрішньовенно болюсно, потім • дні 1-14: безперервна інфузія 1 мг/кг/добу; • 15-21 дні: 0,5 мг/кг/добу; • 22-25 дні: 0,25 мг/кг/добу; • 26-28 дні: 0,125 мг/кг/добу; • якщо екстубували між 1-м і 15-м днями, перейдіть до 15-го дня схеми. ГРДС, що не усувається (7-21 день). Метилпреднізолон 2 мг/кг внутрішньовенно болюсно, потім • дні 1-14: 2 мг/кг/добу кожні 6 год; • дні 15-21: 1 мг/кг/добу; • 22-28 дні: 0,5 мг/кг/добу; • 29-30 дні: 0,25 мг/кг/добу; • 31-32 дні: 0,125 мг/кг/добу; • якщо екстубували до 14-го дня, перейдіть до 15-го дня схеми
Тяжка бактеріальна НП	Гідрокортизон 200 мг внутрішньовенно одноразово, потім – 10 мг/год внутрішньовенно інфузійно протягом 7 днів. Гідрокортизон 200 мг внутрішньовенно щодня (протягом 4 або 8 днів залежно від клінічного покращення), потім поступово зменшували дозу (до загальної тривалості 8 або 14 днів): • гідрокортизон припинено приймати після виписки з реанімації. Метилпреднізолон 0,5 мг/кг внутрішньовенно кожні 12 год протягом 7 днів (початок – упродовж 36 год після госпіталізації, С‑реактивний білок >150 мг/л). Метилпреднізолон 40 мг внутрішньовенно болюсно, потім • 1-7 дні: 40 мг/добу; • 8-14 дні: 20 мг/добу; • 15-17 дні: 12 мг/добу; • 18-20 дні: 4 мг/добу; • вводили шляхом безперервної інфузії у відділенні інтенсивної терапії, потім переходили на дворазове введення внутрішньовенно або ентерально після виписки з реанімації
Примітки: а – тривалість варіювалася; зазначені схеми використовувалися в найбільших і останніх рандомізованих дослідженнях. Повний список схем лікування кортикостероїдами, включеними до досліджень, доступний у цифровому додатку 9 за такою адресою: http://links.lww.com/CCM/H475

Джерело: Chaudhuri D., Nei A. M., Rochwerg B. et al. 2024 Focused Update: Guidelines on Use of Corticosteroids in Sepsis, Acute Respiratory Distress Syndrome, and Community-Acquired Pneumonia. Crit Care Med. 2024 May 1; 52 (5): e219-e233. doi: 10.1097/CCM.0000000000006172.

Переклав з англ. Ігор Петренко

Стаття надрукована за підтримки компанії «Пфайзер».

PP-MED-UKR-0139

Номер: Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 4 (590), 2025 р