Эффективность Афинитора (эверолимуса) при метастатическом раке почки

27.03.2015

В последние годы произошли значительные изменения в подходах к системному противоопухолевому лечению распространенных злокачественных новообразований: у практикующих онкологов и химиотерапевтов появился целый арсенал т. н. таргетных препаратов – агентов направленного воздействия на опухоль, позволяющих достигать устойчивой стабилизации течения заболевания и длительно лечить пациентов, для которых число терапевтических опций ранее было ограниченным.

Инструкция для медицинского применения

Применявшиеся ранее цитокины, попытки терапии с использованием химиопрепаратов или тамоксифена позволяли достигать кратковременного эффекта менее чем у 5-10% пациентов с метастатическим раком почки, но с появлением таргетных препаратов, таких как сунитиниб, сорафениб, бевацизумаб, рак почки перестал восприниматься врачами как неизлечимое заболевание, а у пациентов появились шансы получать эффективное лечение. Таргетная терапия при почечноклеточном раке (ПКР) направлена на основной патогенетический механизм прогрессирования – новообразование сосудов, или неоангиогенез, а мишенью воздействия являются рецепторы сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF – vascular endothelial growth factor) или циркулирующие в крови лиганды этих рецепторов.

Многолетние исследования ученых позволили узнать, какие пути передачи сигналов имеют значение при различных видах рака, а также привели к разработке новых лекарственных препаратов. В историческом аспекте представляет интерес вещество, обнаруженное в микроорганизмах, обитающих в почве острова Пасхи, – рапамицин. Само вещество впервые было выделено в 1965 г., а спустя несколько десятилетий в клетках большинства живущих на Земле организмов была выявлена и описана система внутриклеточной передачи сигналов, получившая название по действующему на нее агенту: мишень рапамицина, TOR (target of rapamycin). Рапамицин обладает антипролиферативным действием и используется в трансплантологии как иммунодепрессант для подавления реакции отторжения пересаженных органов (сердца и почки).

В конце 1990-х гг. обнаружена серинтреониновая протеинкиназа молекулярной массой 250 кДа, которая является мишенью действия рапамицина у млекопитающих (mammalian target of rapamycin – mTOR). В последующем было выявлено, что протеинкиназа представляет собой регуляторный белок, участвующий в регуляции клеточного цикла, пролиферации и ангиогенеза. В результате фосфорилирования эффекторных белка 4EBPI и киназы p70S6 (киназы рибосомального белка S6 – S6K) mTOR участвует в инициации трансляции мРНК на рибосомах. Таким образом, mTOR задействована в синтезе белков, необходимых для пролиферации клеток, регуляции клеточного цикла и клеточного метаболизма.

mTOR является основным регулятором роста злокачественных клеток, обеспечивая их питательными веществами, в частности аденозинтрифосфатом (АТФ), глюкозой, аминокислотами, холестерином и железом. Она взаимодействует с путями сигнальной передачи факторов роста через РІ3К/AKT/TSC-пyть (PI3K – фосфатидилинозитол-3-киназа, TSC – комплекс туберозного склероза) и участвует в ангиогенезе опосредованно через РІ3К. Кроме того, mTOR регулирует трансляцию двух белков: 4ЕВР1 (eucariotic translation initiation factor 4E-binding protein) и рибосомальной киназы S6K.

Активация киназы mTOR усиливает действие следующих нисходящих эффекторов, стимулирующих клеточный рост и ангиогенез, а также регулирующих клеточный метаболизм:

  • mTOR усиливает трансляцию белков, ответственных за рост и деление клеток, таких как циклин D1, который входит в состав комплекса циклинзависимых киназ, запускает и стимулирует процесс клеточного роста через контрольные точки G1- и S-фаз клеточного цикла – влияние на рост и пролиферацию;
  • mTOR усиливает трансляцию индуцируемых гипоксией факторов HIF-1/HIF-2; эти транскрипционные факторы управляют экспрессией генов, отвечающих за реакцию, на гипоксический стресс, в т. ч. таких факторов роста сосудов, как VEGF, тромбоцитарный фактор роста PDGF (platelet-derived growth factor) и трансформирующий фактор роста TGFa (transforming growth factor a), – влияние на ангиогенез;
  • mTOR усиливает экспрессию транспортеров питательных средств на поверхности клеток, повышает доступ к питательным веществам, поддерживает рост и выживание злокачественных клеток – влияние на клеточный метаболизм.

В настоящее время не вызывает сомнений, что нарушение работы путей сигнальной передачи играет важную роль в патогенезе многих злокачественных опухолей, в т. ч. рака почки. С учетом широкого спектра регуляции жизненно важных процессов, необходимых для пролиферации клеток и метастазирования, ингибиторы mTOR проходят клинические исследования эффективности и безопасности при многих опухолях.

! Наибольший интерес для онкологов представляют данные об использовании эверолимуса (Афинитора) при ПКР.

Эпидемиология ПКР

Заболеваемость ПКР постоянно увеличивается. Так, в США она выросла на 2%; в России в 2008 г. выявлены 17 563 больных раком почки, при этом от метастатического рака почки умерли 8370 человек. По темпам прироста онкологической заболеваемости в Российской Федерации ПКР занимает второе место, уступая лишь раку предстательной железы.

При первичной диагностике у 70% больных раком почки обнаруживают локализованную форму опухоли. После радикальной нефрэктомии у 30-50% пациентов диагностируют метастазы в отдаленных органах и тканях в различные сроки наблюдения. Медиана общей выживаемости больных метастатическим ПКР составляет 10-12 мес. В гистологической классификации ПКР выделяют три подтипа, среди которых светлоклеточный рак (встречается у 80-90% больных), папиллярный (10-15%) и хромофобный (4-5%).

До внедрения в практику таргетных препаратов ПКР рассматривали как заболевание, резистентное к лекарственному и лучевому видам лечения. Применение цитокинов (интерферона и интерлейкина-2) позволяет достичь ответа на лечение у 10-15% пациентов, в основном при метастазах в легких, размеры которых не превышают 2 см.

! За последние 10 лет были достигнуты значительные успехи в расшифровке молекулярно-генетических механизмов патогенеза ПКР, что позволило не только добиться непосредственного лечебного эффекта, но и увеличить продолжительность жизни у большинства больных. Эти достижения стали возможными с внедрением в химиотерапевтическую практику таргетных препаратов, относящихся к классу ингибиторов ангиогенеза: сунитиниба, сорафениба, темсиролимуса, эверолимуса, бевацизумаба и др.

Патогенез рака почки

В настоящее время не вызывает сомнений тот факт, что нарушение функции каскада сигнальных путей играет очень важную роль в патогенезе злокачественных опухолей, в т. ч. ПКР.

В патогенезе рака почки ведущую роль играет путь сигнальной передачи с участием фактора, индуцируемого гипоксией (HIF – hypoxia-inducible factor), и VEGF. Патогенез светлоклеточного ПКР в 75% случаев связан с утратой функции гена-супрессора VHL (von Hippel Lindau). Потеря функции этого гена ведет к накоплению белка HIF-1a, который контролирует экспрессию генов-регуляторов ангиогенеза и регулирует выработку VEGF. Киназа mTOR контролирует экспрессию HIF-1a: подавление активности сигнального пути mTOR препятствует накоплению HIF-1a в клетках с потерей функции гена VHL. Кроме того, наблюдается избыточная экспрессия инсулиноподобного фактора роста (IGF-1 –insulin-like growth factor). Было отмечено, что выживаемость больных IGF-l-позитивным светлоклеточным ПКР значительно ниже, чем у пациентов, опухоли которых не содержат рецепторы IGF-1. При ПКР наблюдается также гиперэкспрессия TGFa и b, которые участвуют в стимуляции роста патологических сосудов в опухоли.

Оказалось, что при ПКР имеет место угнетение функции белка PTEN (phosphatase and tensin homolog). Этот белок функционирует в клетке как фермент фосфатаза и подавляет активность киназы mTOR. Исследования экспрессии белка PTEN при ПКР показали, что в гистологических препаратах нормальной почечной ткани экспрессия PTEN высокая, а при ПКР она снижается до 10%. Опухолевые клетки с дефицитом PTEN имеют повышенную чувствительность к ингибированию сигнального пути mTOR.

Важным для патогенеза ПКР нарушением в системе передачи сигналов является также потеря комплекса TSCI/TSC2, который в норме подобно белку PTEN препятствует избыточной активации mTOR. Роль сигнального пути mTOR в патогенезе ПКР дополнительно подтверждается потерей комплекса TSC1/TSC2 при синдроме туберозного склероза. Наследственные или приобретенные мутации в генах туберозного склероза приводят к повышению риска развития ряда опухолей, в т. ч. ПКР. При ПКР киназа PI3K стимулирует АКТ, активация которой в свою очередь приводит к ингибированию комплекса TSC1/TSC2 и повышению активности mTOR. Таким образом, в норме PTEN и TSC1/TSC2 являются негативными регуляторами активации киназы mTOR, а любые затрагивающие их нарушения, часто встречающиеся при опухолях, приводят к повышенной и нерегулируемой активности фермента mTOR, а также к «запуску» патологической клеточной пролиферации и ангиогенеза.

Патогенез светлоклеточного рака почки связан с утратой гена-супрессора VHL, что приводит к накоплению HIF-1 и гиперэкспрессии белков, кодируемых активированными этим фактором генами, например VEGF. HIF-I индуцирует увеличение выработки факторов, регулирующих ангиогенез и способность опухоли к росту и метастазированию, таких как VEGF и др. Активация mTOR в свою очередь также приводит к повышенной экспрессии HIF-1. Представленные выше данные свидетельствуют о том, что сигнальный путь mTOR следует рассматривать как мишень для лечебного воздействия при ПКР.
До недавнего времени метастатический ПКР рассматривали как заболевание с неутешительным прогнозом. Лечение больных этой

группы ограничивалось применением цитокинов, а медиана продолжительности жизни не превышала 13 мес. В настоящее время для лечения метастатического рака почки у больных, ранее не получавших системного лекарственного лечения, с успехом применяют различные таргетные препараты – ингибиторы ангиогенеза: бевацизумаб, сунитиниб, сорафениб, а также ингибитор mTOR – темсиролимус. До недавнего времени оставался нерешенным вопрос о продолжении лечения пациентов при неэффективности терапии ингибиторами тирозинкиназы рецепторов VEGF.

! Эверолимус (Афинитор®) – первый пероральный препарат, относящийся к группе ингибиторов mTOR. Эверолимус представляет собой аналог рапамицина, выделенного из микроорганизмов Streptomyces hygroscopicus и обладающего иммуносупрессивной, противомикробной и противоопухолевой активностью. Эверолимус направленно воздействует на мишень рапамицина млекопитающих – серинтреониновую киназу mTOR.

Эверолимус в клинических исследованиях

На первом этапе эверолимус был зарегистрирован в трансплантологии для применения с целью подавления реакции отторжения органов после пересадки почки или сердца. В клинических исследованиях I и II фаз эверолимуса у больных различными злокачественными новообразованиями было показано, что оптимальным режимом лечения является ежедневный прием эверолимуса в дозе 10 мг однократно, прием препарата – непрерывный до прогрессирования или непереносимой токсичности.

Результаты клинического исследования II фазы по применению эверолимуса у 37 больных метастатическим ПКР, ранее получавших сунитиниб или сорафениб, были представлены J. Jac и соавт. в 2007 году. Непосредственный эффект в виде частичного регресса или стабилизации опухолевого процесса продолжительностью более 3 мес был отмечен у 70% больных. Медиана выживаемости составила в исследовании более 11,5 мес. В 2008 г. на ежегодной конференции Американского общества клинической онкологии (ASCO; American Society of Clinical Oncology) исследователи сообщили обновленные результаты, согласно которым частичный эффект зарегистрирован у 3 (16%) больных, стабилизация продолжительностью 3 и более месяцев – у 14 (74%). Медиана времени до прогрессирования у больных, получавших эверолимус, составила 5,5 мес, а общая выживаемость – 8 мес. Наиболее частыми нежелательными явлениями I-II степени тяжести были: гипертриглицеридемия (73%), гипергликемия (59%), гиперхолестеринемия (64%), стоматит (45%), сыпь (32%), тошнота (27%), диарея (18%). Наиболее грозным осложнением был пневмонит III-IV степени тяжести, зарегистрированный у 27% больных.

Исследовательская группа под руководством R. Motzer в 2008 г. сообщила результаты международного многоцентрового рандомизированного исследования III фазы RECORD-1 по изучению эффективности эверолимуса при лечении метастатического ПКР. В исследование были включены 410 пациентов с ПКР после прогрессирования на фоне или в течение 6 мес после завершения терапии сунитинибом, сорафенибом или обоими препаратами. Допускалось включение в исследование пациентов, получавших также терапию цитокинами (интерфероном a или интерлейкином-2), бевацизумабом. Больных случайным образом рандомизировали в группы лечения или плацебо в соотношении 2:1. В группе лечения (272 человека) пациенты получали эверолимус в дозе 10 мг ежедневно внутрь и наилучшее поддерживающее лечение, в группе сравнения (138 пациентов) – плацебо и наилучшее поддерживающее лечение. В обеих группах терапию продолжали до прогрессирования заболевания или развития непереносимых нежелательных явлений. Дизайн исследования предусматривал для пациентов, получавших плацебо, в случае прогрессирования переход в группу активного лечения эверолимусом. В случае развития у пациентов клинически значимых гематологических или других нежелательных явлений, которые могли быть связанными с приемом эверолимуса, лечение прерывали или снижали дозу эверолимуса до 5 мг в сутки.

После получения результатов второго промежуточного анализа руководящий комитет по независимому мониторингу данных принял решение досрочно прервать исследование, т. к. была достигнута заранее установленная пороговая величина эффективности и получены результаты, соответствующие положительному результату исследования. Медиана продолжительности лечения в группе эверолимуса составила 95 (12-315) дней, в группе плацебо – 57 (21-237) дней. К дате досрочного прекращения клинического исследования лечение продолжали 140 (51%) пациентов в группе эверолимуса и 30 (22%) – в группе плацебо.

К моменту досрочного прекращения исследования, согласно независимой централизованной оценке, установлено, что применение эверолимуса снижало риск прогрессирования метастатического ПКР на 70% (относительный риск – 0,3; 95% доверительный интервал – 0,22-0,4; р <0,0001).

Медиана времени до прогрессирования была более продолжительной в группе больных, получавших эверолимус, и составила 4 (3,7-5,5) мес по сравнению с 1,9 мес в группе больных, получавших плацебо (р<0,0001). Вероятность отсутствия прогрессирования ПКР через 6 мес для больных группы эверолимуса составила 26% (14-37%), в контрольной группе – лишь 2% (0-6%).

R. Motzer и соавт. в 2009 г. на заседании ASCO представили окончательные результаты двойного исследования 410 больных, включенных в клинический протокол. Медиана времени до прогрессирования составила 4,9 мес в группе эверолимуса по сравнению с 1,9 мес в контрольной группе (р<0,0001). Непосредственный объективный эффект (частичный регресс) зарегистрирован у 3 (1%), стабилизация – у 171 (63%) пациента. В группе плацебо частичных ответов на лечение не было, а стабилизация имела место у значительно меньшего числа пациентов – 44 (32%). Итоговый анализ показал, что частичный ответ наблюдался у 5 (2%) больных, стабилизация – у 185 (67%) получавших эверолимус, тогда как в контрольной группе стабилизация была зарегистрирована у 45 (32%) больных.

В исследовании не было установлено значимого различия между сравниваемыми группами по показателю общей выживаемости, который составил 14,7 и 14,3 мес в группах эверолимуса и плацебо соответственно (р=0,177). Отсутствие различий в общей выживаемости можно объяснить тем, что у больных группы плацебо увеличение выживаемости наблюдалось за счет перехода пациентов в группу активного лечения: при констатации прогрессирования заболевания 79 (81%) больным группы плацебо был назначен эверолимус.

В ходе исследования наиболее часто регистрировали побочные эффекты I-II степени выраженности. Чаще всего отмечалось paзвитие стоматита, сыпи, утомляемости, астении, диареи. Токсические осложнения III-IV cтeпeни выраженности регистрировались в целом редко. В ходе исследования частота их развития составила менее 10%. Однако следует подчеркнуть, что в группе эверолимуса чаще регистрировали выраженные степени стоматита, инфекций, неинфекционного пневмонита. Пневмонит III степени развился у 8 больных, из них 6 человек прекратили лечение эверолимусом. Явления пневмонита были полностью купированы у 4 больных, у 3 отмечено уменьшение степени выраженности до I-II степени. В группе больных, получавших эверолимус, также чаще регистрировали случаи развития лимфопении, гипергликемии, гипофосфатемии и гиперхолестеринемии III-IV степени выраженности. Из-за развития побочных эффектов в группе эверолимуса прекратили лечение 28 (10%) больных; наиболее частыми причинами прекращения терапии были пневмонит, одышка, дыхательная недостаточность, утомляемость. В группе плацебо было 5 (4%) таких больных. Перерывы в лечении в связи с развитием побочных эффектов делали 92 (34%) больных в группе эверолимуса и 20 (15%) – в группе плацебо. Снижение дозы препарата потребовалось 14 (5%) больным в группе эверолимуса и 1 (менее 1%) – в группе плацебо. Один пациент в группе эверолимуса умер в связи с развитием кандидозного сепсиса, осложненного острой дыхательной недостаточностью.

Результаты исследования позволяют сделать заключение, что развитие резистентности к ингибиторам тирозинкиназы рецепторов VEGF не является противопоказанием к назначению другого таргетного препарата; у таких пациентов можно рассчитывать на успех лечения при применении ингибитора mTOR-пути сигнальной передачи эверолимуса (Афинитора).

Механизм действия препаратов данной группы принципиально отличается от группы антиангиогенных препаратов прежде всего тем, что ингибиторы mTOR, в частности Афинитор®, оказывают антипролиферативное действие непосредственно на клетки опухоли и угнетают новообразование сосудов. Препарат зарегистрирован для лечения пациентов с распространенным и/или метастатическим ПКР при прогрессировании заболевания после проведения антиангиогенной терапии. В 2009 г. препарат Афинитор® одобрен для широкого клинического применения в США и странах Европы, в 2010 г. – в России. На сегодняшний день Афинитор® применяют более чем в 50 странах мира.

Комбинированная терапия с эверолимусом

В настоящее время изучаются эффективность эверолимуса в 1-й линии терапии у больных, ранее не получавших лечения как в монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами; последовательная терапия сунитинибом; альтернирующие режимы лечения; адъювантная терапия. Кроме того, запланированы исследования эверолимуса во 2-й линии терапии больных ПКР, получавших только одну линию терапии ингибиторами тирозинкиназы VEGF.

В 2008 г. R. Whorf и соавт. опубликовали данные исследования II фазы, в котором проводили изучение эффективности и безопасности комбинированной терапии бевацизумабом и эверолимусом у 59 больных метастатическим ПКР, из них 30 пациентов ранее не лечились (1-я группа), 29 больных ранее получали сунитиниб или сорафениб в качестве терапии 1-й линии (2-я группа). Пациентам назначали бевацизумаб в дозе 10 мг/кг внутривенно 1 раз в 2 нед и эверолимус в дозе 10 мг ежедневно непрерывно внутрь.

Комбинированная терапия была эффективной у большинства пациентов в обеих группах. Наиболее частыми побочными эффектами III-IV степени выраженности были протеинурия – у 10 (19%) пациентов, стоматит – у 8%, утомляемость – у 9%. В большинстве случаев побочные эффекты были І-ІІ степени выраженности: утомляемость – 68%, кожная сыпь – 55%, мукозит – 49%, гипергликемия – 45%, повышение артериального давления – 25%.

Таким образом, комбинация эверолимуса и бевацизумаба оказалась весьма активной как в группе больных, не получавших лечения, так и у ранее леченных ингибиторами тирозинкиназ. Токсичность изученной комбинации приемлема, и такая терапия хорошо переносится.
В настоящее время проводится и запланировано на будущее много клинических исследований, в т. ч. проспективных рандомизированных многоцентровых международных программ, направленных на изучение эффективности и безопасности комбинаций эверолимуса с другими таргетными препаратами, показавшими активность в отношении ПКР. Так, в исследовании RECORD-2 будет изучена эффективность эверолимуса в комбинации с бевацизумабом по сравнению с комбинацией бевацизумаб + интерферон a у 360 больных метастатическим ПКР, ранее не получавших специфического лечения. В исследовании RECORD-3 будет предпринята попытка определить оптимальную последовательность применения ингибитора mTOR эверолимуса и ингибитора тирозинкиназы VEGF сунитиниба; в одной группе больные будут последовательно получать сунитиниб и эверолимус, в другой – эверолимус и сунитиниб. Особую группу составляют два протокола, в которых эверолимус будут изучать в качестве препарата первой линии терапии у больных папиллярным ПКР (RAPTOR) и у больных несветлоклеточным гистологическим вариантом ПКР (папиллярным, хромофобным, недифференцированным ПКР).

***

Благодаря появлению в клинической практике препаратов, воздействующих на рецепторы VEGF, в последние годы удалось добиться действительно впечатляющих успехов в лечении ПКР – заболевания, считавшегося резистентным практически ко всем видам лекарственного воздействия. Более того, развитие устойчивости к антиангиогенной терапии является непреложным фактом, и до последнего времени у онкологов не было других вариантов лечения пациентов с уже развившейся резистентностью. Клинические исследования убедительно продемонстрировали эффективность Афинитора во второй линии лечения пациентов после проведенной ранее антиангиогенной терапии. Лечение Афинитором было не только эффективным, но и безопасным, хорошо переносилось подавляющим большинством пациентов.

Внедрение в клиническую практику ингибитора mTOR эверолимуса позволит практикующим онкологам оптимизировать подходы к системной терапии распространенного и/или метастатического ПКР и улучшить результаты лечения пациентов.

Список литературы находится в редакции.
Статья печатается в сокращении.

Фарматека, 2010, №17

Полная версия статьи в формате .pdf »

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ

21.04.2024 Пульмонологія та оториноларингологія Терапія та сімейна медицина Лікування туберкульозу в Програмі медичних гарантій

24 березня – ​Всесвітній день боротьби з туберкульозом. За даними Електронної системи охорони здоров'я (ЕСОЗ), у 2023 році в Україні 98 773 пацієнти мали встановлений діагноз туберкульозу (ТБ), 22 379 пацієнтам діагноз ТБ було встановлено вперше. ...

21.04.2024 Пульмонологія та оториноларингологія Терапія та сімейна медицина Медицина України та світу: основи, реалії та стратегічні перспективи

У Львові 13-15 грудня 2023 року відбувся міжнародний медичний форум (ММФ) «Медицина України та світу: основи, реалії та стратегічні перспективи», присвячений 150-річчю Наукового товариства ім. Шевченка (НТШ), 125-річчю Лікарської комісії НТШ (ЛК НТШ), а також 25-річчю кафедри та центру клінічної імунології та алергології Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького. На заключному засіданні після обговорення учасниками заходу були прийняті положення резолюції ММФ....

21.04.2024 Алергія та імунологія Пульмонологія та оториноларингологія Терапія та сімейна медицина Ехінацея Композитум С – ​багатокомпонентна дія на імунну систему

Організм людини – ​це складна жива система, функціонування якої визначається безліччю змінних і задіює величезну кількість механізмів. Зовнішні і внутрішні чинники здатні порушувати регуляцію її діяльності. Однак є механізми, які допомагають ефективно усувати «поломки» в організмі і нормалізувати його стан. Така здатність має назву біорегуляції. Основою біорегуляційної медицини є комплексні біорегуляційні препарати, серед яких одним із найвідоміших є Ехінацея Композитум С. ...

21.04.2024 Пульмонологія та оториноларингологія Терапія та сімейна медицина Чому пацієнти з хронічною кропив’янкою часто залишаються недолікованими і як виправити ситуацію?

Хронічна кропив’янка (ХК) – ​це захворювання шкіри, яке характеризується повторюваною появою пухирів або уртикарних висипань з ангіоневротичним набряком (АНН) або без нього протягом понад 6 тиж [1, 2]. Це складно прогнозоване виснажливе захворювання виявляє виражений негативний вплив на якість життя пацієнтів [1]. ХК може знижувати продуктивність праці [3], порушувати сон і повсякденну активність [4], а також значуще підвищувати рівень тривоги та психологічного дистресу [5-7]. Крім того, непередбачуваний характер АНН, пов’язаного з ХК, який характеризується раптовим набряком дерми, підшкірної клітковини або підслизової оболонки, може супроводжуватися страхом пережити епізод, що загрожує життю [8]. Викликає тривогу й те, що АНН спостерігають приблизно в 40% пацієнтів із кропив’янкою [9], а поєднання АНН і пухирів – ​у 67% пацієнтів [8]. Незважаючи на те що настанови Європейської академії алергології та клінічної імунології (The European Academy of Allergy and Clinical Immunology – ​EAACI), Глобальної європейської спілки алергії та астми (Global Allergy and Asthma European Network – ​GA2LEN), Європейського дерматологічного форуму (The European Dermatology Forum – ​EDF) і Всесвітньої алергологічної організації (WAO) – ​EAACI/GA2LEN/EDF/WAO щодо лікування кропив’янки рекомендують використовувати специфічний алгоритм ескалації лікування до досягнення повного контролю симптомів, в умовах реальної клінічної практики значна частка пацієнтів із ХК залишаються недолікованими. ...