27 березня, 2015
Назальные деконгестанты – за и против
Системные деконгестанты
Эфедрин (Ephedrinum) – алкалоид, содержащийся в различных видах эфедры семейства эфедровых (eрhedraceae), в том числе в эфедре хвощевой (ephedra еquisetina), растущей в горных районах Средней Азии и Западной Сибири, и эфедре односемянной (ephedra monosperma), растущей в Забайкалье.
Симпатомиметик эфедрин стимулирует альфа- и бета-адренорецепторы. Вызывает вазоконстрикторное, бронходилатирующее и психостимулирующее действие. Повышает общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС) и системное АД, увеличивает минутный объем крови (МОК), ЧСС и силу сердечных сокращений, улучшает AV-проводимость; повышает тонус скелетных мышц, концентрацию глюкозы в крови; тормозит перистальтику кишечника, расширяет зрачок (не влияя на аккомодацию и внутриглазное давление). Стимулирует ЦНС, по психостимулирующему действию близок к фенамину. Начало терапевтического эффекта после приема внутрь – через 15-60 мин, продолжительность действия – 3-5 ч.
Псевдоэфедрин (Pseudoephedrinum) – алкалоид, выделяемый из побегов эфедры хвощевой (Ephedra equisetina Bge.), в которых содержится совместно с эфедрином. По фармакологическим свойствам близок к эфедрину, но менее активен и токсичен. На данный момент псевдоэфедрин позиционируется как деконгестант для системного применения, в том числе в различных комбинациях. Оказывает альфа-адреностимулирующее, бета-адреностимулирующее, бронходилатирующее и вазоконстрикторное действие, стимулирует ЦНС, проявляет кардиостимулирующее действие, повышает артериальное давление. Возбуждает альфа-адренергические рецепторы сосудов слизистой оболочки дыхательных путей и вызывает их сужение. Уменьшает гиперемию тканей, отек и заложенность носа, улучшает проходимость носовых путей. Способствует дренированию выделений из носовых пазух и открытию отверстия закупоренной евстахиевой трубы. После приема внутрь начинает действовать через 15-30 мин, максимальный эффект достигается через 30-60 мин, продолжительность действия 3-4 ч.
Фенилэфрин (мезатон, 1-(мета-оксифенил)-2-метиламиноэтанола гидрохлорид) – синтетический адреномиметический препарат. Является стимулятором aльфа-адренорецепторов; мало влияет на бета-рецепторы сердца. Для сужения сосудов слизистых оболочек и уменьшения воспалительных явлений применяют путем смазывания или закапывания 0,25-0,5% растворы. Максимальные дозы для взрослых внутрь: разовая 0,03 г, суточная 0,15 г; под кожу и внутримышечно: разовая 0,01 г, суточная 0,05 г; в вену: разовая 0,005 г, суточная 0,025 г.
Фенилпропаноламин (phenyipropanolamine) – алкалоид, лекарственное вещество, по своему действию сходное с эфедрином. Применяется для уменьшения аллергических проявлений и заложенности носа; может назначаться внутрь, в инъекциях или в ингаляциях. Возможные побочные эффекты: головокружение, головная боль, расстройства процесса пищеварения, обильное потоотделение и жажда.
Сегодня на фармацевтическом рынке системные деконгестанты представлены только в сочетании с антигистаминными или жаропонижающими средствами. Препараты с фиксированной комбинацией антигистаминного (трипролидин, лоратадин, цетиризин и др.) и сосудосуживающего (псевдоэфедрин) средств, служат примером общего подхода к лечению простуды и аллергии, которые легче купируются с помощью отдельных средств против конкретных симптомов. На наш взгляд, этой комбинации не хватает клинических доказательств эффективности. Для лечения ринита, вызванного аллергией, лучше всего использовать антигистаминные средства или топические стероиды. Нет смысла в комбинации антигистаминного и сосудосуживающего средств в одном препарате. Нет удовлетворительных доказательств того, что пациенты с аллергией выигрывают от добавления деконгестанта (например, псевдоэфедрин) к антигистаминному средству. Само антигистаминное средство может вызывать различные негативные реакции, например трипролидин может вызвать сонливость, ухудшение координации движения, снижение внимания и головокружение. Системное действие деконгестантов также сильно выражено, поэтому наложение одних побочных действий на другие дает часто непредсказуемые реакции – одни пациенты засыпают «на ходу», у других отмечается возбуждение, тремор, бессонница. Очевидно, это связано с различным типом вегетативной нервной деятельности (ваготоники и симпатотоники).
В 1976 г. Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (FDA) приняло решение о безопасности и эффективности фенилпропаноламина, псевдоэфедрина и фенилэфрина для перорального применения, а также об их безрецептурном отпуске. В 2000 г. производители добровольно изъяли фенилпропаноламин из состава всех продуктов на рынке США ввиду случаев геморрагических инсультов при их применении. В качестве альтернативного псевдоэфедрину компонента используют фенилэфрин (не может быть преобразован в метамфетамин), отпускаемый без ограничений. Насчет безопасности и эффективности фенилэфрина данные очень разноречивые. Так, авторы открытого письма редактору, недавно опубликованного в Journal of Allergy and Clinical Immunology, приводят данные о неэффективности фенилэфрина в дозе 10 мг. Так, ученые рассмотрели различные исследования эффективности и безопасности фенилэфрина и пришли к выводу об отсутствии доказательств его превосходства по эффективности в этой дозе над плацебо.
Вопросы безопасности применения назальных деконгестантов
Обсудим проблемы, которые развиваются при применении местных сосудосуживающих средств. Разделим их на две группы – местные симптомы и общетоксическое действие топических деконгестантов.
Местные отрицательные проявления сосудосуживающих капель:
· преходящее ощущение жжения, сухости в полости носа и носоглотки;
· синдром «рикошета» (rebound-syndrome);
· нарушение вегетативной регуляции сосудов и желез полости носа с развитием назальной гиперреактивности, медикаментозного ринита;
· угнетение секреторной функции и микроциркуляции, развитие атрофического ринита.
Отрицательным фактором применения местных сосудосуживающих средств является «высушивание слизистой» оболочки носа. За счет анемизации сокращается выработка секрета бокаловидными клетками и слизистыми железами. Останавливается также и мерцательный эпителий, затрудняется самоочищение пазух носа. Это побочное действие часто является причиной развития бактериального процесса в околоносовых пазухах. Поэтому появились препараты, которые наряду с действующим веществом содержат увлажняющие компоненты.
Наиболее серьезной проблемой, конечно, является развитие медикаментозной зависимости. Механизм связан с возникновением рефрактерности сосудов слизистой оболочки носа к адреномиметикам, что приводит к развитию вторичной назальной вазодилатации. Клинически медикаментозный ринит характеризуется повторным появлением гиперемии и отека слизистой носа с нарушением носового дыхания и «заложенности», несмотря на проводимую терапию. В результате сосуды вторично расширяются и становятся нечувствительными к терапии деконгестантами. Чаще развитие данного осложнения встречается при использовании препаратов короткого действия.
В наших совместных с А.В. Гапанюком работах показано, что привыкание к симпатомиметикам, которыми являются деконгестанты, очень быстро происходит у ваготоников (лица, у которых превалирует парасимпатический тип вегетативной нервной деятельности), для которых характерно пониженное давление, брадикардия, сонливость в первой половине дня, активность в вечернее время, повышенная чувствительность к холоду, «мокрые» ладони и пр. Для подобных людей прием назальных деконгестантов помимо негативного воздействия на слизистую оболочку носа вызывает нормализацию АД, повышение жизненного тонуса, физическую активность, «блеск» в глазах, «интерес» к жизни и пр. Эти капли могут заменить несколько чашек кофе. Такие пациенты, пользуясь доступностью, безрецептурностью топических сосудосуживающих средств, используют их все более активно, часто в следствие этого срок улучшения носового дыхания сокращается, а симптомы местного раздражения, высушивания и общетоксического воздействия увеличиваются. Нередко без медицинской помощи, а это различные операции на носовых раковинах, направленные на отслаивание слизистой оболочки от кости и разрыв сосудисто-нервных связей, больные не могут самостоятельно прекратить прием этих капель. У них также отмечаются симптомы «ломки» при попытке их бросить. Такая привязанность мало чем отличается от алкоголизма и наркомании.
Следует отметить, что практически никогда медикаментозный ринит не разовьется у детей до 10 лет. Это связано с состоянием вегетативной нервной системы – дети в таком возрасте все симпатотоники (повышенная физическая активность, тахикардия, ранний подъем после сна и пр.), поэтому «подсесть» на капли маленьким детям очень сложно – симптом «рикошета» при отказе от капель проходит быстро, особенно при высокой физической активности, очень возможно общетоксическое и стимулирующее воздействие. Практически все вещества, попавшие на слизистую оболочку носа, сразу же всасываются и через несколько минут оказываются в русле крови, поэтому они способны оказывать и системное неблагоприятное действие, которое больше приписывают системным деконгестантам.
Анализ историй болезни детей, попавших в токсикологические отделения, показал, что причинами отравления были передозировка деконгестантов, их бесконтрольное применение и использование «взрослых» дозировок в педиатрической практике. Относительная площадь слизистой оболочки полости носа у детей значительно меньше, чем у взрослых. При попадании на слизистую оболочку полости носа грудного ребенка «стандартного» количества сосудосуживающего средства он получает дозу в 30 раз выше, чем взрослый, в пересчете на 1 кг массы тела. Причинами бесконтрольного использования сосудосуживающих капель являются: незнание родителей о побочном действии этих медикаментов, их широкая доступность вследствие безрецептурной продажи, отсутствие должного контроля за применением сосудосуживающих капель со стороны медицинских работников. При анализе клинических проявлений установлена двухфазность течения отравления деконгестантами. В первой фазе действия альфа-адреномиметиков отмечались общая слабость, тошнота, рвота, головокружение, головная боль, беспокойство и чувство страха. У детей определялась умеренная бледность кожных покровов (спазм периферических сосудов), тахикардия (усиление сократительной способности миокарда и повышение артериального давления). При нарастании концентрации деконгестантов в крови развивалась вторая фаза с типичными симптомами отравления: мышечная гипотония, усиление бледности кожных покровов, снижение температуры тела, брадикардия и др. Поэтому желательно ограничивать использование деконгестантов у детей первых лет жизни.
Повышенному поступлению местных деконгестантов в системный кровоток также способствует травматизация слизистой оболочки, нередко возникающая из-за дефектов проводимого туалета носовых ходов (повреждение при промывании и/или закапывании кончиком пипетки или груши).
Нарушения рекомендуемого режима дозирования (увеличение разовых доз или частоты использования) могут привести к передозировке с развитием таких серьезных патологических состояний, как гипотермия и угнетение ЦНС, вплоть до развития комы. Очень трудно дозировать носовые капли, они незаметно стекают в носоглотку и родители не всегда соблюдают указанную дозу. По данным Riordan et al. (2002), чаще всего у детей происходит отравление препаратами от кашля, назальными деконгестантами, оральными контрацептивами, антибиотиками. Дальше в этом списке фигурируют: бензодиазепины, витамины, салицилаты, антиастматические и антигистаминные препараты, антидепрессанты, препараты железа. По некоторым данным, отравления деконгестантами составили в среднем 23% от всех медикаментозных интоксикаций и их число ежегодно увеличивается. Если в 2000 г. лишь у 4,5% детей с отравлениями причиной было использование деконгестантов, то в 2004 г. – 26%.
Общая структура отравлений по данным отделения токсикологии НДСБ «Охмадет» (за 2000-2006 гг. (А.А. Лайко, А.Ю. Бредун, 2008): клофелин, диазолин, назальные деконгестанты, поливитамины, транквилизаторы, парацетамол, нимесулид.
В этих материалах детской клиники возраст пациентов, попавших в отделение, составил от 19 дней до 5 лет. Одной из причин этого можно считать незрелость механизма возврата адреномиметиков в пресинаптическое окончание и недостаточную активность инактивирующих ферментов. Это приводит к увеличению концентрации деконгестантов в крови и появлению симптомов отравления. Полное созревание механизмов синтеза, захвата, депонирования и инактивации катехоламинов происходит только к 6-8-му году жизни, поэтому у старших детей и взрослых почти не бывает передозировки деконгестантов. Подтверждается это и осенне-зимним всплеском отравлений деконгестантами, совпадающим с подъемом заболеваемости ОРВИ. По данным других авторов отравление назальными деконгестантами встречается во всех возрастных группах начиная с периода новорожденности и заканчивая геронтологическим возрастом.
Симптомы отравления назальными деконгестантами у детей чаще проявляются гипертензионным синдромом, рефлекторной брадикардией, аритмией, потливостью, тошнотой, сужением/расширением зрачков, гипотермией, нарушением периферического кровообращения, а в тяжелых случаях – судорогами и комой.
Для медицинского работника дошкольного образовательного учреждения важно знать о возможности резкого ухудшения самочувствия ребенка. В практике встречались случаи, когда госпитализация проводилась из детского сада. Необоснованно легкомысленное отношение к сосудосуживающим каплям (нафазолину) не позволяло заподозрить, что он является причиной ухудшения состояния ребенка. И только химико-токсикологическое исследование биосред выявляло причину – отравление нафазолином.
Аналогичные клинические проявления отмечаются и при случайном оральном приеме данных препаратов. Поэтому местные деконгестанты, как и все другие лекарственные средства, необходимо хранить в местах, недоступных для детей, а их использование должно строго регламентироваться. При этом врач, назначая ребенку эти препараты, должен обязательно предупредить родителей о недопустимости превышения разовых доз и более частого введения препарата.
Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (FDA) выпустило предупреждение о необходимости с осторожностью использовать противокашлевые и противопростудные препараты (ППП) у детей в возрасте до 2 лет. Причиной появления данного предупреждения явились три случая летального исхода у детей в возрасте от 1 до 6 месяцев, возникшие в результате приема противопростудных препаратов. В посмертных образцах крови всех детей был выявлен псевдоэфедрин в концентрациях 4700-7100 нг/мл, при том что прием препарата в терапевтических дозах у детей в возрасте 2-12 лет приводит к созданию его плазменных концентраций в пределах 180-500 нг/мл. Кроме того, за период с 2004 по 2005 год почти 1500 американским детям в возрасте до 2 лет потребовалась медицинская помощь в связи с развитием нежелательных реакций на фоне приема ППП. Многие препараты от насморка содержат противоотечные средства в виде таблеток или сиропа, поскольку считается, что именно в таком виде их более удобно принимать. Однако почти нет данных, свидетельствующих об их эффективности. Как отмечается в Британском национальном формуляре, пероральные противоотечные препараты, облегчающие носовое дыхание, «имеют сомнительную ценность». Кроме того, «противоотечные препараты для носа, принимаемые перорально, ... вызывают сужение других кровеносных сосудов организма и повышают артериальное давление... Лучше всего избегать их применения». Они также могут вызвать неблагоприятные изменения в поведении детей младшего возраста. Двое врачей в США, которые сообщили о двух случаях таких изменений в поведении в 1987 г., отмечали, что такой опыт заставил их «усомниться в стандартном использовании противоотечных препаратов при лечении инфекций верхних дыхательных путей у детей».
Следует указать на некоторые малоизвестные осложнения от приема назальных капель – это осложнения от различных добавок, входящих в капли для придания вкусовых, увлажняющих, дезинфицирующих и других свойств. Число их огромно, их действие на организм малоизучено. В качестве примера приводим следующее сообщение: фармацевтической компании Quigley Corp. предъявлено обвинение в продаже опасных для здоровья препаратов. Производимые ею средства для лечения насморка вызывали потерю обоняния. Причиной обвинений стал гомеопатический препарат Cold-Eeze. За последние два года в США было зарегистрировано девять случаев полной потери обоняния у людей, постоянно применявших его для лечения ринита. Проведенное американским Управлением по лекарствам и пищевым продуктам исследование показало, что причиной этого побочного эффекта был входящий в состав препарата глюконат цинка, который действительно токсичен для обонятельных рецепторов и нервов.
Особенности приема назальных деконгестантов у детей
У детей грудного возраста основной причиной нарушения носового дыхания является острый ринит, который протекает тяжело с преобладанием общих симптомов и частым развитием осложнений. Вследствие узости и малого вертикального размера носовой полости у новорожденных и детей раннего возраста даже небольшое набухание слизистой оболочки вызывает нарушение или прекращение носового дыхания. В связи с этим резко затрудняется и даже становится невозможным сосание, нарушается сон, ребенок становится беспокойным, теряет в весе, у него развивается диспепсия (рвота, жидкий стул), повышается температура. Ротовое дыхание приводит к аэрофагии с метеоризмом и еще большим затруднением дыхания, нарушением общего состояния ребенка. При значительном сужении просвета носовых ходов ребенок откидывает голову назад, чтобы было легче дышать – ложный эпистотонус с напряжением переднего (большого) родничка, возможны судороги.
Из-за отека слизистой оболочки носа нарушается адекватный дренаж параназальных синусов, а отек слизистой в области глоточного устья слуховой трубы может приводить к снижению аэрации среднего уха. Все это создает предпосылки для активации условно-патогенной бактериальной флоры и повышает риск развития осложнений (синусит, евстахиит, средний отит). Таким образом, у детей грудного возраста эффективная терапия ринита и своевременное купирование заложенности носа являются жизненно важными компонентами комплексной программы ведения таких пациентов.
Однако повышенная проницаемость слизистых оболочек у детей грудного возраста, а также склонность к развитию генерализованных реакций при использовании местных вазоактивных средств делает применение сосудосуживающих средств небезопасным с угрозой развития тяжелых побочных реакций или легкой передозировки препарата. В настоящее время ВОЗ начала кампанию «Лекарства для детей» (Make medicines child size), цель которой состоит в стимулировании разработок препаратов в детских дозировках и расширении их доступности в развивающихся странах. Дети – это не просто «маленькие взрослые», у них по-другому осуществляется метаболизм лекарств в организме, и, назначая ребенку часть от взрослой дозировки, врач каждый раз оказывается в сложной ситуации. Любое предписание можно считать применением не по назначению до тех пор, пока не проведены официальные клинические испытания препаратов с участием детей и они не зарегистрированы для применения у этой категории больных. Необходимо использовать препараты, разрешенные для применения в детском возрасте. Разведение родителями более концентрированных растворов, предназначенных для взрослых, строго запрещается, так как это несет опасность передозировки лекарственного средства с риском развития тяжелых осложнений.
В отечественных протоколах по лечению гриппа и других ОРВИ при заложенности носа у детей до 6 месяцев рекомендовано увлажнять слизистую оболочку носа физиологическим раствором натрия хлорида, а сосудосуживающие назальные капли можно назначать только детям старше 6 месяцев, но применять их не дольше 3 дней.
Кратковременные курсы лечения топическими деконгестантами не приводят к функциональным и морфологическим изменениям в слизистой оболочке носа. Длительное же (>10 дней) использование местных вазоконстрикторов может приводить к тахифилаксии, выраженному отеку слизистой оболочки носа. Деконгестанты следует использовать с осторожностью у детей младше года, потому что терапевтический интервал этих средств узок.
Побочные реакции при применении фенилэфрина сходны с таковыми эфедрина и адреналина, но редко возникают возбуждение, тревожность, раздражительность, повышение артериального давления. Оксиметазолин, ксилометазолин, тетризолин оказывают длительное сосудосуживающее действие. Среди побочных эффектов, кроме вышеперечисленных, у данных веществ дополнительно выделяют аритмии. Несмотря на наличие детских форм выпуска, оксиметазолин, ксилометазолин и тетризолин детям младше 6 лет и пациентам с сердечно-сосудистой патологией рекомендуют не назначать или назначать с крайней осторожностью. Таким образом, быстрое выведение фенилэфрина делает его применение более безопасным у маленьких детей, у которых длительный деконгестивный эффект нежелателен, велика опасность развития негативных явлений и легка передозировка действующего вещества. «Мягкий» эффект фенилэфрина делает его более предпочтительным для использования в детском возрасте. Однако даже при строгом соблюдении всех правил применения назальных деконгестантов для усиления терапевтического эффекта и профилактики развития тахифилаксии и медикаментозного ринита обязательно следует осуществлять туалет носа, который способствует очищению полости носа от густого гнойного или слизисто-гнойного содержимого, аллергенов, а также увлажняет слизистую оболочку, восстанавливает функцию реснитчатого эпителия.
Таким образом, учитывая высокий риск токсического действия, а также недостаток данных, касающихся дозировки препаратов у детей младше двух лет, специалисты рекомендуют родителям во всех случаях простуды у ребенка консультироваться с педиатром, а также точно соблюдать рекомендованные им дозы лекарств. Дополнительным «подкрепляющим» фактом служит то, что согласно результатам контролируемых исследований эффект препаратов от кашля и простуды у детей младше двух лет равен эффекту плацебо, то есть они абсолютно бесполезны, говорится в отчете FDA.
Директор Нью-йоркского детского госпиталя М.M. Marcus как-то в своем выступлении сказал: «Лучшее, что родители могут сделать для ребенка, это обеспечить его достаточным количеством питья, множеством поцелуев и временем, поскольку большинство инфекций имеют вирусную природу и проходят в течение нескольких дней. Лекарства потенциально более опасны, чем инфекции, которые вы пытаетесь лечить». Трудно здесь что-либо добавить.
Мы подобрали основные рекомендации, которые содержатся в аннотациях к различным деконгестантам для беременных и кормящих грудью.
Деконгестанты и беременность
Деконгестанты могут применяться в период беременности, только если ожидаемая польза оправдывает потенциальный риск для плода.
Нам кажется, что данная рекомендация трудновыполнима.
Эфедрин, оксиметазолин, фенилэфрин, фенилпропаноламин и псевдоэфедрин относятся к препаратам категории С (т.е. клинические исследования не проводились, а в экспериментах на животных было выявлено их побочное действие на плод).
Не известно также, как долго деконгестанты выделяются с грудным молоком при системном или местном применении; женщины, кормящие грудью, должны использовать деконгестанты с осторожностью.
Беременные и кормящие грудью женщины не должны использовать деконгестанты без предварительной консультации врача!
Экспертный совет российских специалистов в составе: А.С. Лопатин (Москва), И.С. Гущин (Москва), В.С. Козлов (Ярославль), С.В. Коренченко (Самара), Г.З. Пискунов (Москва), С.В. Рязанцев (Санкт-Петербург), Р.А. Ханферян (Краснодар) в консенсусе по лечению аллергических ринитов высказались категорически против назначения всех назальных деконгестантов беременным женщинам с любым сроком беременности.
Мой клинический опыт показывает, что если женщина до беременности систематически пользовалась назальными деконгестантами («медикаментозный ринит»), то в период беременности не стоит заниматься лечением этой проблемы, пусть продолжает использовать минимальные дозы капель, максимально их разводит, а после родов можно активно заняться устранением этой проблемы.
Выводы
Представленный обзор литературных данных, собственных клинических наблюдений и ранее проведенных исследований актуален в связи с широким, практически бесконтрольным распространением назальных деконгестантов. Такое, можно сказать, безразличное отношение медиков к этой проблеме привело к массовому развитию осложнений в виде медикаментозного ринита, поражений сердечно-сосудистой системы, токсических (в том числе и смертельных) осложнений. Представительная научная группа (Cochrane Acute Respiratory Infections Group) рекомендовала: «…правительствам, органам здравоохранения и профессиональным ассоциациям врачей, фармацевтов и медсестер следует подготовить точную информацию для работников здравоохранения и широких слоев населения, разъясняя им, что не существует такого понятия, как средство от простуды, и что наиболее эффективными способами лечения при таких симптомах являются отдых, обильное теплое питье и в редких случаях парацетамол для облегчения боли». Думаю, что представленная статья в какой-то мере выполняет эту рекомендацию.
Список литературы находится в редакции.